La somatostatine dans le cancer du sein

Journal Identiﬁcation = ABC Article Identiﬁcation = 0588 Date: August 2, 2011 Time: 11:59 am

doi:10.1684/abc.2011.0588

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Pour citer cet article : Frati A, Antoine M, Rodenas A, Gligorov J, Rouzier R, Chéreau E. La somatostatine dans le cancer du sein. Ann Biol Clin 2011 ; 69(4) : 385-91

doi:10.1684/abc.2011.0588

Synthèse

Ann Biol Clin 2011 ; 69 (4) : 385-91

La somatostatine dans le cancer du sein

Somatostatin in breast cancer

Albane Frati1

Martine Antoine2

Anita Rodenas2

Joseph Gligorov3

Roman Rouzier1

Elisabeth Chéreau1

1Service de gynécologie obstétrique,

<[email protected]>

2Service d’anatomopathologie,

3Service d’oncologie médicale,

Hôpital Tenon, APHP, Paris

Article rec¸u le 16 novembre 2010,

accept´

e le 3 janvier 2011

Résumé. La somatostatine est une hormone produite, chez l’homme, principa-

lement au niveau de l’hypothalamus. Elle joue de nombreux rôles de régulation

hormonale par le biais de récepteurs spéciﬁques dans l’organisme. Elle possède

également deux actions intéressantes, à savoir une activité anti-sécrétoire, prin-

cipalement sur le système gastro-intestinal, et une action anti-prolifératrice sur

les cellules tumorales. De nombreux analogues synthétiques, plus stables que la

somatostatine naturelle, ont donc été développés et ceux-ci sont déjà utilisés en

pratique courante dans la chirurgie digestive notamment pour la prise en charge

de ﬁstule digestive post opératoire. Par ailleurs, le développement d’anticorps

polyclonaux spéciﬁques a permis d’identiﬁer cinq sous-types de récepteurs de

la somatostatine et d’étudier leur distribution dans différents types cellulaires.

La présence des différents sous-types de récepteurs de la somatostatine dans

les cellules tumorales du sein a ainsi été démontrée. Le but de cette revue est

de rapporter le rôle potentiel anti-tumoral des analogues de la somatostatine

dans la prise en charge des cancers du sein, son utilisation possible préventive

dans la survenue de lymphocèles post opératoires et son usage en imagerie pour

permettre une détection plus précoce des lésions du sein.

Mots clés : somatostatine, cancer du sein, lymphocèle, TEP-TDM

Abstract. In man, somatostatin is a hormone mostly produced by hypotha-

lamus. It plays different parts in hormonal regulation through many speciﬁc

receptors in human body. It has also two interesting actions such as an anti-

secretory activity, mostly on the gastrointestinal system and an antiproliferative

action on tumor cells. Many synthetic somatostatin analogues, more stable than

the natural one, have been developed and are already used in digestive surgery to

treat postoperative digestive ﬁstula. Also, the development of speciﬁc polyclo-

nal antibodies allowed the identiﬁcation of ﬁve speciﬁc somatostatin receptors

and their localization in different cell species. The presence of the ﬁve receptors

in breast cancer cells has than been demonstrated. The purpose of this literature

review is to clarify the potential antitumor effect of somatastatin analogues in

breast cancer; its use as a preventive agent on lymphorrhea after breast surgery

and its employment in imaging for early breast cancer detection.

Key words: somatostatin, breast cancer, lymphorrhea, TEP-TDM

Généralités

La somatostatine est une hormone produite par les cel-

lules de l’hypothalamus mais aussi par les cellules delta de

l’estomac, de l’intestin et du pancréas ; par les neurones

et également par certaines cellules tumorales. Sécrétée

initialement sous la forme d’une longue molécule pré-

curseur, elle subit une dégradation enzymatique tissus

spéciﬁque générant ainsi deux types de somatostatine : la

somatostatine 14 (composée de 14 acides aminés) et la

somatostatine 28 (28 acides aminés) (ﬁgure 1). Les deux

peptides sont produits dans des proportions différentes en

fonction des tissus et régulent par le biais de cinq types

de récepteurs la sécrétion hormonale à différents niveaux

de l’organisme. Elle inhibe ainsi la libération de l’hormone

Tirés à part : E. Chéreau

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Synthèse

Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe

Trp

Lys

ThrPhe

Cys Ser Thr

Somatostatine 14

Arg

Met Pro Asn Asn Ala Ser

Glu

SerPro AlaAla

Arg Lys Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe

Trp

Lys

ThrPhe

Thr

Ser

Cys

Somatostatine 28

Figure 1. Structures de la somatostatine 14 et de la somatostatine 28.

de croissance (GH), de la TSH et supprime la sécrétion

des hormones gastro-intestinales (gastrine, cholécystoki-

nine, sécrétine, motiline, vasoactive intestinal peptide...).

Elle permet également le prolongement de la vidange gas-

trique et de la contraction de la vésicule biliaire et le largage

des hormones pancréatiques [1]. Elle subit ensuite une

dégradation enzymatique rapide qui inactive ses effets. La

demi-vie des somatostatines naturelles est ainsi inférieure à

3 minutes. Par ailleurs, la somatostatine possède une action

inhibitrice de la prolifération cellulaire, aussi bien au niveau

des cellules normales que tumorales [2]. De nombreux ana-

logues synthétiques de la somatostatine ont été développés

(ﬁgure 2). Ils possèdent des activités biologiques similaires

avec une demi-vie plus longue et une afﬁnité différente avec

les récepteurs de la somatostatine. Certains sont utilisés en

pratique clinique comme l’octréotide (Sandostatine®), le

lanréotide (Somatuline®), le pasiréotide (SOM 230®)etle

vapréotide (RC-160, Octastatin®). Ces analogues ne pos-

sèdent pas les principaux sites de clivage de la somatostatine

naturelle et sont donc plus stables.

Les récepteurs de la somatostatine

Il existe cinq différents types de récepteurs de la soma-

tostatine (SSTR), nommés de SSTR1 à SSTR5. Ce sont

des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines

G dont les gènes spéciﬁques sont situés sur des chromo-

somes différents, laissant suggérer une fonction spéciﬁque

à chacun [3]. Le développement d’anticorps polyclonaux

spéciﬁques de chaque sous-type de SSTR a permis, par

des techniques d’immunohistochimie (IHC), de préciser la

localisation spéciﬁque de chaque SSTR et d’évaluer leur

proportion dans les tissus sains et pathologiques [4-6]. De

plus, il existe une corrélation entre les taux d’ARNm spé-

ciﬁques de chaque SSTR et la quantiﬁcation par IHC, ce

qui autorise son utilisation pour la recherche des SSTR en

pratique clinique [7]. Leur expression est donc variable en

fonction du type cellulaire, de la nature tumorale ou non

des cellules et des paramètres biologiques cellulaires. De

plus, ils possèdent des afﬁnités variables en fonction du

type de ligand que ce soit la somatostatine naturelle ou ses

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Somatostatine et cancer du sein

analogues synthétiques [8]. Dans les tissus sains, les SSTR

sont retrouvés essentiellement au niveau du cerveau, du

pancréas, de l’estomac et des reins. Leur distribution dans

les tissus tumoraux est variable en fonction du type tumo-

ral et des caractéristiques biologiques des tumeurs [1, 3]

(tableau 1). Dans les cancers du sein, il existe une expres-

sion des cinq sous-types de SSTR avec une prédominance

du sous-type SSTR 2 : 91 % (SSTR1), 98 % (SSTR2), 96 %

(SSTR3), 76 % (SSTR4), et 54 % (SSTR5) [9]. De plus, il

a été démontré que plus de 50 % des tumeurs du sein expri-

maient des SSTR et qu’ils étaient plus souvent présents en

cas de tumeurs avec des récepteurs hormonaux positifs et en

cas de tumeurs bien différenciées [10]. Par ailleurs, il a été

montré une forte corrélation entre l’expression des récep-

teurs hormonaux (œstrogène et progestérone) et le niveau

d’expression des SSTR 1,2 et 4 [9, 11] et entre le grade

tumoral et l’expression de SSTR 2 [12].

Effets biologiques

Deux principaux effets biologiques de la somatostatine sont

décrits dans la littérature, il s’agit d’un effet anti-tumoral

d’une part, et d’un effet anti-sécrétoire d’autre part.

Effet anti-tumoral

Les analogues de la somatostatine sont connus depuis plu-

sieurs années pour leur action anti-prolifératrice sur des

cellules normales, ainsi que sur des cellules tumorales in

vitro en régulant les différents signaux de transduction [2].

Leur rôle sur la régulation de la sécrétion hormonale est bien

connu dans la prise en charge des tumeurs endocrines et les

résultats des analogues de la somatostatine sur les patients

traités pour acromégalie ont permis de mettre en évidence

une action anti-tumorale de ces molécules en diminuant

les concentrations circulantes de GH et d’IGF-1 [13]. Les

expériences menées par la suite in vivo et in vitro sur des

cellules tumorales de la prostate [14], ainsi que sur d’autres

types tumoraux et notamment dans le cancer du sein [15],

ont permis de mettre en évidence deux mécanismes anti-

prolifératifs (tableau 2):

– un effet antiprolifératif direct via les récepteurs de la

somatostatine (SST) : la liaison des analogues de la soma-

D-Phe

HCys Phe

D-Trp

Lys

Thr

Cys

ThrAc

Octréotide

HD-bnal Cys Tyr

D-Trp

Lys

Val

Cys

H2N

Lanréotide

D-Phe Cys Tyr

D-Trp

Lys

Val

CysTrp

H2N

Vapréotide

Figure 2. Structures des analogues synthétiques à la somato-

statine.

tostatine à leur récepteur entraîne une inhibition du cycle

cellulaire, une inhibition de la sensibilité aux facteurs de

croissance et a un effet pro-apoptotique ;

– un effet antiprolifératif indirect (indépendant des récep-

teurs) par une inhibition du relargage des facteurs de

croissance, une inhibition de l’angiogenèse et une modula-

tion du système immunitaire.

Effet anti-sécrétoire

Les analogues de la somatostatine sont également connus

pour leur action inhibitrice sur la sécrétion hormonale

endocrine et exocrine et sont largement utilisés dans ces

Tableau 1. Distribution des SSTR dans les tissus normaux et tumoraux.

Distribution dans les tissus sains Distribution dans les tissus tumoraux

SSTR 1 Cerveau, pancréas, estomac, foie, reins Prostate, ovaire, poumon, thymomes, sein

SSTR 2 Cerveau, pancréas, muscle, estomac, reins Rein, ovaire, poumon, thymomes, sein

SSTR 3 Cerveau, pancréas, estomac Pancréas, ovaire, sein

SSTR 4 Cerveau, pancréas, poumon, placenta Sein

SSTR 5 Pancréas, estomac Prostate, ovaire, rein, pancréas, côlon, sein

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Synthèse

Tableau 2. Effets anti-tumoraux des différents types de SSTR.

SSTR 1 Effet antiprolifératif par la voie MAPK

Inhibition de la croissance par modulation de la production de NO

SSTR 2 Induction apoptose par sur expression de TRAIL

Effet antiprolifératif par la voie MAPK

Sur expression des connexines responsables de la formation de gap junctions fonctionnelles

SSTR 3 Inhibition VEGF

Sur expression p53 induisant l’apoptose

Inhibition de la croissance par modulation de la production de NO

SSTR 4 Modiﬁcation du pH cellulaire via Na-H et inhibition de la prolifération

SSTR 5 Inhibition de la croissance par inhibition de ERK

indications [1]. En effet, la somatostatine distribuée dans le

système nerveux et gastropancréatique permet d’inhiber la

sécrétion endocrine et exocrine gastro-intestinale et pos-

sède également une action anti-inﬂammatoire [16]. Les

analogues de la somatostatine sont donc utilisés en pratique

courante dans la prise en charge post opératoire des ﬁstules

d’origines digestives ou pancréatiques. De plus, plusieurs

séries rapportent l’utilisation des analogues de la somatosta-

tine dans le traitement de l’ascite chyleuse ou dans la prise

en charge des plaies du canal thoracique [17]. Même si son

mécanisme d’action n’est pas bien étudié, il semble qu’ils

agissent en inhibant le ﬂux sanguin splanchnique et en limi-

tant l’absorption des triglycérides. De plus, des SSTR ont

été mis en évidence dans les tissus lymphatiques, y compris

en dehors du tractus intestinal. Il est donc probable que

l’action inhibitrice de la somatostatine sur le ﬂux lympha-

tique gastro-intestinal puisse s’étendre en dehors du tractus

intestinal et notamment sur le système lymphatique.

La somatostatine

dans le cancer du sein

Comme nous l’avons vu précédemment, les cinq sous-types

de SSTR sont retrouvés dans les cellules tumorales du sein.

Il apparaît donc intéressant de se pencher sur l’effet poten-

tiel de la somatostatine sur ces tumeurs.

Activité anti-sécrétoire :

prévention des lymphocèles

La lymphocèle est une complication post opératoire fré-

quente dont la morbidité n’est pas négligeable conduisant

à un retard de prise en charge, notamment dans la mise

en place des traitements adjuvants. Hormis les ponctions

itératives, il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement

efﬁcace des lymphocèles post opératoires. De nombreux

articles dans la littérature détaillent les effets bénéﬁques de

l’octréotide sur les ﬁstules digestives et pancréatiques et

sur la régression des ascites chyleuses et des chylothorax.

Quelques rares articles ont cherché à mettre en évidence

l’effet d’analogues de la somatostatine sur les lymphocèles

post opératoires. Dans une étude randomisée prospective

incluant 261 patientes ayant bénéﬁcié d’un curage axillaire

pour un cancer du sein, Carcoforo et al. ont mis en évidence

une différence signiﬁcative entre deux groupes recevant

ou non en post opératoire immédiat 0,1 mg d’octréotide

en sous-cutané trois fois par jour pendant 5 jours. Les

patientes ont été suivies pendant 7 ans. Dans le groupe traité

(n = 125), il a été noté une diminution du débit moyen des

drains (65,4 vs 94,6 mL, p = 0,0001) et une ablation plus

précoce des drains en post opératoire (7,1 vs 16,7 jours,

p = 0,0001). Il n’a pas été retrouvé de différence signiﬁ-

cative en termes de complications post opératoires [18].

De même, Mahmoud et al. ont réalisé un essai randomisé

incluant 50 patientes ayant bénéﬁcié d’une mastectomie

associée à un curage axillaire pour un cancer du sein tout

stade confondu. Trente patientes ont bénéﬁcié d’une injec-

tion quotidienne de 0,1 mg de somatostatine sous-cutanée

pendant les 7 jours post opératoires et vingt patientes n’ont

rec¸u aucun traitement. Ils ont montré les mêmes effets béné-

ﬁques de l’octréotide sur le débit moyen journalier des

drains (104 vs 145 mL, p = 0,0001), sur la durée totale

de drainage (12,7 vs 25 jours, p = 0,0001), ainsi que sur

la nécessité de ponction des lymphocèles post opératoires

(90 vs 40 %, p = 0,0001) [19].

Activité anti-tumorale

L’utilisation des analogues de la somatostatine dans la prise

en charge des cancers du sein reste très controversée et les

résultats disponibles à ce jour dans la littérature sont discor-

dants (tableau 3).In vitro, plusieurs études ont démontré

l’action anti-prolifératrice des analogues de la somatosta-

tine sur des lignées cellulaires de cancers du sein [20-22].

En situation métastatique dans le cancer du sein, une étude

randomisée comparant l’administration de tamoxifène

associé à l’octréotide versus tamoxifène associé à un

placebo en première ligne de traitement de patientes méta-

statiques ou en rechute non accessible à un traitement local

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Somatostatine et cancer du sein

Tableau 3. Utilisation des analogues de la somatostatine dans le cancer du sein.

Année Nombre

patientes

Situation

clinique

Traitement Réponse au traitement

Bontenbal et al.

[24]

1998 20 Métastatique Tam vs

Tam-Nor-Oct (1)

Tam

4/11 (36%)

Tam-Nor-Oct

5/9 (55 %)

Dolan et al. [25] 2001 210 Métastatique Positive n = 87 (41,4 %)

Venin et al. [28] 1989 14 - Oct -

Morere et al. [29] 1989 30 - Som-Tam +

Manni et al. [30] 1989 9 - Oct-Bromo -

Stolﬁ et al. [31] 1990 10 - Oct -

Cannata et al. [32] 1992 30 - Som-Tam -

Pollak et al. [33] 1992 11 - Oct +

Pollak et al. [33] 1992 7 - Oct-CV -

Somlo et al. [34] 1993 20 - Oct -

Bonneterre et al.

[35]

1993 13 - Som-Bromo -

Anderson et al. [36] 1993 6 - Oct-Bromo -

Canobbio et al. [37] 1995 32 - Som-Tam +

Di Leo et al. [38] 1995 10 - Som -

Ingle et al. [39] 1996 9 - Oct -

Bontenbal et al.

[24]

1998 9 - Oct-Tam-CV +

Bajetta et al. [23] 2002 199 Métastatique Tam-Plac vs

Tam-OP/LAR (2)

Tam-Plac

20/99 (20,2 %)

Tam-

OP/LAR21/100

(21 %)

Pollak et al. [26] 2010 667 Adjuvant Tam vs Tam-Oct (3) Survie sans récidive

Tam

78/333

Tam-Oct

70/334

(1) : Tamoxifène 40 mg par jour versus tamoxifène 40 mg + norprolac 75 ␮g + octréotide 200 mg par jours pendant 6 semaines minimum. Oct : octréotide, Som : somatuline, Tam : tamoxifène, CV : CV

205-502, Bromo : bromocriptine. (2) : Tamoxifène 20 mg/j + placebo versus tamoxifène 20 mg/j + + octréotide longue durée (OP/LAR) 160 mg IM toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis tous les mois

pendant 2 ans. (3) : Tamoxifène 20 mg/j pendant ans avec ou sans octréotide 90 mg IM 1 injection par mois pendant 2 ans.