La somatostatine dans le cancer du sein
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Synthèse Ann Biol Clin 2011 ; 69 (4) : 385-91 La somatostatine dans le cancer du sein Somatostatin in breast cancer Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Albane Frati1 Martine Antoine2 Anita Rodenas2 Joseph Gligorov3 Roman Rouzier1 Elisabeth Chéreau1 1 Service de gynécologie obstétrique, <[email protected]> 2 Service d’anatomopathologie, 3 Service d’oncologie médicale, Hôpital Tenon, APHP, Paris Résumé. La somatostatine est une hormone produite, chez l’homme, principalement au niveau de l’hypothalamus. Elle joue de nombreux rôles de régulation hormonale par le biais de récepteurs spécifiques dans l’organisme. Elle possède également deux actions intéressantes, à savoir une activité anti-sécrétoire, principalement sur le système gastro-intestinal, et une action anti-prolifératrice sur les cellules tumorales. De nombreux analogues synthétiques, plus stables que la somatostatine naturelle, ont donc été développés et ceux-ci sont déjà utilisés en pratique courante dans la chirurgie digestive notamment pour la prise en charge de fistule digestive post opératoire. Par ailleurs, le développement d’anticorps polyclonaux spécifiques a permis d’identifier cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine et d’étudier leur distribution dans différents types cellulaires. La présence des différents sous-types de récepteurs de la somatostatine dans les cellules tumorales du sein a ainsi été démontrée. Le but de cette revue est de rapporter le rôle potentiel anti-tumoral des analogues de la somatostatine dans la prise en charge des cancers du sein, son utilisation possible préventive dans la survenue de lymphocèles post opératoires et son usage en imagerie pour permettre une détection plus précoce des lésions du sein. Mots clés : somatostatine, cancer du sein, lymphocèle, TEP-TDM Abstract. In man, somatostatin is a hormone mostly produced by hypothalamus. It plays different parts in hormonal regulation through many specific receptors in human body. It has also two interesting actions such as an antisecretory activity, mostly on the gastrointestinal system and an antiproliferative action on tumor cells. Many synthetic somatostatin analogues, more stable than the natural one, have been developed and are already used in digestive surgery to treat postoperative digestive fistula. Also, the development of specific polyclonal antibodies allowed the identification of five specific somatostatin receptors and their localization in different cell species. The presence of the five receptors in breast cancer cells has than been demonstrated. The purpose of this literature review is to clarify the potential antitumor effect of somatastatin analogues in breast cancer; its use as a preventive agent on lymphorrhea after breast surgery and its employment in imaging for early breast cancer detection. Article reçu le 16 novembre 2010, accepté le 3 janvier 2011 Key words: somatostatin, breast cancer, lymphorrhea, TEP-TDM doi:10.1684/abc.2011.0588 Généralités La somatostatine est une hormone produite par les cellules de l’hypothalamus mais aussi par les cellules delta de l’estomac, de l’intestin et du pancréas ; par les neurones et également par certaines cellules tumorales. Sécrétée Tirés à part : E. Chéreau initialement sous la forme d’une longue molécule précurseur, elle subit une dégradation enzymatique tissus spécifique générant ainsi deux types de somatostatine : la somatostatine 14 (composée de 14 acides aminés) et la somatostatine 28 (28 acides aminés) (figure 1). Les deux peptides sont produits dans des proportions différentes en fonction des tissus et régulent par le biais de cinq types de récepteurs la sécrétion hormonale à différents niveaux de l’organisme. Elle inhibe ainsi la libération de l’hormone Pour citer cet article : Frati A, Antoine M, Rodenas A, Gligorov J, Rouzier R, Chéreau E. La somatostatine dans le cancer du sein. Ann Biol Clin 2011 ; 69(4) : 385-91 doi:10.1684/abc.2011.0588 385 Synthèse Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp S S Cys Lys Ser Thr Phe Thr Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Somatostatine 14 Pro Ala Met Ala Pro Asn Ser Asn Ala Ser Glu Arg Lys Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Arg Trp S Lys S Cys Ser Thr Phe Thr Somatostatine 28 Figure 1. Structures de la somatostatine 14 et de la somatostatine 28. de croissance (GH), de la TSH et supprime la sécrétion des hormones gastro-intestinales (gastrine, cholécystokinine, sécrétine, motiline, vasoactive intestinal peptide. . .). Elle permet également le prolongement de la vidange gastrique et de la contraction de la vésicule biliaire et le largage des hormones pancréatiques [1]. Elle subit ensuite une dégradation enzymatique rapide qui inactive ses effets. La demi-vie des somatostatines naturelles est ainsi inférieure à 3 minutes. Par ailleurs, la somatostatine possède une action inhibitrice de la prolifération cellulaire, aussi bien au niveau des cellules normales que tumorales [2]. De nombreux analogues synthétiques de la somatostatine ont été développés (figure 2). Ils possèdent des activités biologiques similaires avec une demi-vie plus longue et une affinité différente avec les récepteurs de la somatostatine. Certains sont utilisés en pratique clinique comme l’octréotide (Sandostatine® ), le lanréotide (Somatuline® ), le pasiréotide (SOM 230® ) et le vapréotide (RC-160, Octastatin® ). Ces analogues ne possèdent pas les principaux sites de clivage de la somatostatine naturelle et sont donc plus stables. 386 Les récepteurs de la somatostatine Il existe cinq différents types de récepteurs de la somatostatine (SSTR), nommés de SSTR1 à SSTR5. Ce sont des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G dont les gènes spécifiques sont situés sur des chromosomes différents, laissant suggérer une fonction spécifique à chacun [3]. Le développement d’anticorps polyclonaux spécifiques de chaque sous-type de SSTR a permis, par des techniques d’immunohistochimie (IHC), de préciser la localisation spécifique de chaque SSTR et d’évaluer leur proportion dans les tissus sains et pathologiques [4-6]. De plus, il existe une corrélation entre les taux d’ARNm spécifiques de chaque SSTR et la quantification par IHC, ce qui autorise son utilisation pour la recherche des SSTR en pratique clinique [7]. Leur expression est donc variable en fonction du type cellulaire, de la nature tumorale ou non des cellules et des paramètres biologiques cellulaires. De plus, ils possèdent des affinités variables en fonction du type de ligand que ce soit la somatostatine naturelle ou ses Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 4, juillet-août 2011 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Somatostatine et cancer du sein analogues synthétiques [8]. Dans les tissus sains, les SSTR sont retrouvés essentiellement au niveau du cerveau, du pancréas, de l’estomac et des reins. Leur distribution dans les tissus tumoraux est variable en fonction du type tumoral et des caractéristiques biologiques des tumeurs [1, 3] (tableau 1). Dans les cancers du sein, il existe une expression des cinq sous-types de SSTR avec une prédominance du sous-type SSTR 2 : 91 % (SSTR1), 98 % (SSTR2), 96 % (SSTR3), 76 % (SSTR4), et 54 % (SSTR5) [9]. De plus, il a été démontré que plus de 50 % des tumeurs du sein exprimaient des SSTR et qu’ils étaient plus souvent présents en cas de tumeurs avec des récepteurs hormonaux positifs et en cas de tumeurs bien différenciées [10]. Par ailleurs, il a été montré une forte corrélation entre l’expression des récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone) et le niveau d’expression des SSTR 1,2 et 4 [9, 11] et entre le grade tumoral et l’expression de SSTR 2 [12]. D-Phe H Cys Phe S D-Trp Octréotide S Lys Ac H Thr Cys Thr D-bnal Cys Tyr S D-Trp Lanréotide S Lys H2N Cys Val D-Phe Cys Tyr Effets biologiques Deux principaux effets biologiques de la somatostatine sont décrits dans la littérature, il s’agit d’un effet anti-tumoral d’une part, et d’un effet anti-sécrétoire d’autre part. H S D-Trp S Vapréotide Lys Effet anti-tumoral H2N Les analogues de la somatostatine sont connus depuis plusieurs années pour leur action anti-prolifératrice sur des cellules normales, ainsi que sur des cellules tumorales in vitro en régulant les différents signaux de transduction [2]. Leur rôle sur la régulation de la sécrétion hormonale est bien connu dans la prise en charge des tumeurs endocrines et les résultats des analogues de la somatostatine sur les patients traités pour acromégalie ont permis de mettre en évidence une action anti-tumorale de ces molécules en diminuant les concentrations circulantes de GH et d’IGF-1 [13]. Les expériences menées par la suite in vivo et in vitro sur des cellules tumorales de la prostate [14], ainsi que sur d’autres types tumoraux et notamment dans le cancer du sein [15], ont permis de mettre en évidence deux mécanismes antiprolifératifs (tableau 2) : – un effet antiprolifératif direct via les récepteurs de la somatostatine (SST) : la liaison des analogues de la soma- Trp Cys Val Figure 2. Structures des analogues synthétiques à la somatostatine. tostatine à leur récepteur entraîne une inhibition du cycle cellulaire, une inhibition de la sensibilité aux facteurs de croissance et a un effet pro-apoptotique ; – un effet antiprolifératif indirect (indépendant des récepteurs) par une inhibition du relargage des facteurs de croissance, une inhibition de l’angiogenèse et une modulation du système immunitaire. Effet anti-sécrétoire Les analogues de la somatostatine sont également connus pour leur action inhibitrice sur la sécrétion hormonale endocrine et exocrine et sont largement utilisés dans ces Tableau 1. Distribution des SSTR dans les tissus normaux et tumoraux. SSTR 1 SSTR 2 SSTR 3 SSTR 4 SSTR 5 Distribution dans les tissus sains Cerveau, pancréas, estomac, foie, reins Cerveau, pancréas, muscle, estomac, reins Cerveau, pancréas, estomac Cerveau, pancréas, poumon, placenta Pancréas, estomac Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 4, juillet-août 2011 Distribution dans les tissus tumoraux Prostate, ovaire, poumon, thymomes, sein Rein, ovaire, poumon, thymomes, sein Pancréas, ovaire, sein Sein Prostate, ovaire, rein, pancréas, côlon, sein 387 Synthèse Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Tableau 2. Effets anti-tumoraux des différents types de SSTR. SSTR 1 Effet antiprolifératif par la voie MAPK Inhibition de la croissance par modulation de la production de NO SSTR 2 Induction apoptose par sur expression de TRAIL Effet antiprolifératif par la voie MAPK Sur expression des connexines responsables de la formation de gap junctions fonctionnelles SSTR 3 Inhibition VEGF Sur expression p53 induisant l’apoptose Inhibition de la croissance par modulation de la production de NO SSTR 4 Modification du pH cellulaire via Na-H et inhibition de la prolifération SSTR 5 Inhibition de la croissance par inhibition de ERK indications [1]. En effet, la somatostatine distribuée dans le système nerveux et gastropancréatique permet d’inhiber la sécrétion endocrine et exocrine gastro-intestinale et possède également une action anti-inflammatoire [16]. Les analogues de la somatostatine sont donc utilisés en pratique courante dans la prise en charge post opératoire des fistules d’origines digestives ou pancréatiques. De plus, plusieurs séries rapportent l’utilisation des analogues de la somatostatine dans le traitement de l’ascite chyleuse ou dans la prise en charge des plaies du canal thoracique [17]. Même si son mécanisme d’action n’est pas bien étudié, il semble qu’ils agissent en inhibant le flux sanguin splanchnique et en limitant l’absorption des triglycérides. De plus, des SSTR ont été mis en évidence dans les tissus lymphatiques, y compris en dehors du tractus intestinal. Il est donc probable que l’action inhibitrice de la somatostatine sur le flux lymphatique gastro-intestinal puisse s’étendre en dehors du tractus intestinal et notamment sur le système lymphatique. La somatostatine dans le cancer du sein Comme nous l’avons vu précédemment, les cinq sous-types de SSTR sont retrouvés dans les cellules tumorales du sein. Il apparaît donc intéressant de se pencher sur l’effet potentiel de la somatostatine sur ces tumeurs. Quelques rares articles ont cherché à mettre en évidence l’effet d’analogues de la somatostatine sur les lymphocèles post opératoires. Dans une étude randomisée prospective incluant 261 patientes ayant bénéficié d’un curage axillaire pour un cancer du sein, Carcoforo et al. ont mis en évidence une différence significative entre deux groupes recevant ou non en post opératoire immédiat 0,1 mg d’octréotide en sous-cutané trois fois par jour pendant 5 jours. Les patientes ont été suivies pendant 7 ans. Dans le groupe traité (n = 125), il a été noté une diminution du débit moyen des drains (65,4 vs 94,6 mL, p = 0,0001) et une ablation plus précoce des drains en post opératoire (7,1 vs 16,7 jours, p = 0,0001). Il n’a pas été retrouvé de différence significative en termes de complications post opératoires [18]. De même, Mahmoud et al. ont réalisé un essai randomisé incluant 50 patientes ayant bénéficié d’une mastectomie associée à un curage axillaire pour un cancer du sein tout stade confondu. Trente patientes ont bénéficié d’une injection quotidienne de 0,1 mg de somatostatine sous-cutanée pendant les 7 jours post opératoires et vingt patientes n’ont reçu aucun traitement. Ils ont montré les mêmes effets bénéfiques de l’octréotide sur le débit moyen journalier des drains (104 vs 145 mL, p = 0,0001), sur la durée totale de drainage (12,7 vs 25 jours, p = 0,0001), ainsi que sur la nécessité de ponction des lymphocèles post opératoires (90 vs 40 %, p = 0,0001) [19]. Activité anti-tumorale Activité anti-sécrétoire : prévention des lymphocèles La lymphocèle est une complication post opératoire fréquente dont la morbidité n’est pas négligeable conduisant à un retard de prise en charge, notamment dans la mise en place des traitements adjuvants. Hormis les ponctions itératives, il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement efficace des lymphocèles post opératoires. De nombreux articles dans la littérature détaillent les effets bénéfiques de l’octréotide sur les fistules digestives et pancréatiques et sur la régression des ascites chyleuses et des chylothorax. 388 L’utilisation des analogues de la somatostatine dans la prise en charge des cancers du sein reste très controversée et les résultats disponibles à ce jour dans la littérature sont discordants (tableau 3). In vitro, plusieurs études ont démontré l’action anti-prolifératrice des analogues de la somatostatine sur des lignées cellulaires de cancers du sein [20-22]. En situation métastatique dans le cancer du sein, une étude randomisée comparant l’administration de tamoxifène associé à l’octréotide versus tamoxifène associé à un placebo en première ligne de traitement de patientes métastatiques ou en rechute non accessible à un traitement local Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 4, juillet-août 2011 Ann Biol Clin, vol. 69, n◦ 4, juillet-août 2011 667 Adjuvant Métastatique - Métastatique - Métastatique Situation clinique Tam vs Tam-Oct (3) Tam-Plac vs Tam-OP/LAR (2) Oct-Bromo Som-Tam Som Oct Oct-Tam-CV Oct Som-Tam Oct-Bromo Oct Som-Tam Oct Oct-CV Oct Som-Bromo Tam vs Tam-Nor-Oct (1) Traitement Tam 78/333 Survie sans récidive Tam-Plac 20/99 (20,2 %) + + Tam 4/11 (36%) Positive n = 87 (41,4 %) + + - Réponse au traitement Tam-Oct 70/334 TamOP/LAR21/100 (21 %) Tam-Nor-Oct 5/9 (55 %) pendant 2 ans. (3) : Tamoxifène 20 mg/j pendant ans avec ou sans octréotide 90 mg IM 1 injection par mois pendant 2 ans. 205-502, Bromo : bromocriptine. (2) : Tamoxifène 20 mg/j + placebo versus tamoxifène 20 mg/j + + octréotide longue durée (OP/LAR) 160 mg IM toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis tous les mois (1) : Tamoxifène 40 mg par jour versus tamoxifène 40 mg + norprolac 75 g + octréotide 200 mg par jours pendant 6 semaines minimum. Oct : octréotide, Som : somatuline, Tam : tamoxifène, CV : CV 2010 Pollak et al. [26] 6 32 10 9 9 1993 1995 1995 1996 1998 199 210 14 30 9 10 30 11 7 20 13 2001 1989 1989 1989 1990 1992 1992 1992 1993 1993 2002 20 Nombre de patientes 1998 Bajetta et al. [23] Bontenbal et al. [24] Dolan et al. [25] Venin et al. [28] Morere et al. [29] Manni et al. [30] Stolfi et al. [31] Cannata et al. [32] Pollak et al. [33] Pollak et al. [33] Somlo et al. [34] Bonneterre et al. [35] Anderson et al. [36] Canobbio et al. [37] Di Leo et al. [38] Ingle et al. [39] Bontenbal et al. [24] Année Tableau 3. Utilisation des analogues de la somatostatine dans le cancer du sein. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Somatostatine et cancer du sein 389 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Synthèse n’a pas mis en évidence de différence entre les deux groupes en termes de survie sans progression [23]. Une autre étude incluant 22 patientes avec un cancer du sein métastatique a mis en évidence une amélioration de la survie sans progression par l’adjonction d’analogues de la somatostatine et d’une molécule anti-prolactine au tamoxifène (84 semaines vs 33 semaines) [24]. Une revue de la littérature reprenant 210 patientes inclues dans 40 études (publiées ou non), traitées pour un cancer du sein métastatique avec des analogues de la somatostatine, a mis en évidence une amélioration de la survie sans progression surtout en première ligne métastatique (69,5 % versus 28,5 %, p = 0,006) et chez les patientes ayant moins de deux métastases [25]. En situation adjuvante, une communication présentée à l’Asco en 2010 sur 667 patientes utilisant l’association tamoxifène - octérotide vs tamoxifène seul n’a pas mis en évidence de différence entre les deux groupes en termes de survie globale ou de survie sans récidive [26]. Ces données peuvent s’expliquer par l’absence de sélection des patientes éligibles à un traitement par ces molécules. En effet, l’expression des récepteurs de la somatostatine étant variable d’une patiente à l’autre, il est probable qu’une administration selon l’expression ou non des SSTR serait plus pertinente. D’autre part, il a été montré que l’expression des SSTR diminue lorsque les tumeurs sont plus avancées et moins bien différenciées, donc plus volontiers dans les tumeurs métastatiques correspondant à la majorité des essais publiés [27]. Le TEP/TDM au Dotatoc-(68 Ga) : localisation et suivi des tumeurs Le 68 Ga est un émetteur de positons obtenu à partir d’un générateur 68 Ge/68 Ga qui peut servir à marquer des peptides d’intérêt clinique. Le Dotatoc-(68 Ga) est un traceur de forte affinité pour les récepteurs de type 2 de la somatostatine utilisé pour l’imagerie des tumeurs qui les expriment. Le TEP/TDM au Dotatoc-(68 Ga) associe la spécificité de la détection scintigraphique des SSTR à la précision anatomique et spatiale du TEP/TDM [40]. Son utilisation pour les tumeurs neuroendocrines semble être supérieure en termes de détection des lésions et permet ainsi de localiser des tumeurs neuroendocrines du sein non palpables [41]. Il semble également intéressant pour la détection d’autre tumeur exprimant des SSTR, notamment les cancers du sein. En effet, la relecture de cliché de 33 patientes ayant bénéficié d’un Dotatoc-TEP/TDM pour des tumeurs neuroendocrines a permis de détecter chez deux de ces patientes une tumeur primitive du sein entraînant une modification de la prise en charge [42]. Couplé à l’IRM, il semble également augmenter, chez la souris, la détection de tumeur du sein à un stade précoce [43]. 390 Conclusion La somatostatine semble donc trouver une place potentielle dans l’arsenal diagnostique et thérapeutique des cancers du sein. Son utilisation en imagerie pourrait aider au diagnostic plus précoce de lésions infracliniques et permettre une évaluation de notre efficacité thérapeutique. Les résultats de son utilisation comme traitement anti-tumoral ou en prévention des lymphocèles post opératoires semblent encourageants bien que discordants. L’utilisation en pratique courante des analogues de la somatostatine n’est pas, à l’heure actuelle, recommandée mais il semble que l’avenir réside en une sélection des patientes ayant un bénéfice clinique à l’utilisation de ces analogues pour une thérapie ciblée. Conflits d’intérêts : aucun. Références 1. Patel YC. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol 1999 ; 20 : 157-98. 2. Bousquet C, Puente E, Buscail L, Vaysse N, Susini C. Antiproliferative effect of somatostatin and analogs. Chemotherapy 2001 ; 47 : 30-9. 3. Corleto VD, Nasoni S, Panzuto F, Cassetta S, DelleFave G. Somatostatin receptor subtypes : basic pharmacology and tissue distribution. Dig Liver Dis 2004 ; 36 : 8-16. 4. Helboe L, Møller M, Nørregaard L, Schiødt M, Stidsen CE. Development of selective antibodies against the human somatostatin receptor subtypes sst1-sst5. Brain Res Mol Brain Res 1997 ; 49 : 82-8. 5. Cassini Raggi C, Calabrò A, Renzi D, Briganti V, Cianchi F, Messerini L, et al. 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