la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne

ZOOM SUR...
la recherche dans la
dystrophie
musculaire de
Duchenne
> myopathie de Duchenne
> Duchenne muscular dystrophy
> DMD
> myopathie de Duchenne de
Boulogne
SEPTEMBRE 2009
Ce document présente l'état des connaissances scientifiques et des
avancées de la recherche concernant la compréhension des
mécanismes et les pistes thérapeutiques dans la dystrophie musculaire
de Duchenne. Il ne peut en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'il peut vous faciliter le dialogue avec votre équipe
soignante.
Pour en savoir plus sur la dystrophie musculaire de Duchenne, vous
pouvez consulter le Zoom sur le diagnostic de la dystrophie musculaire
de Duchenne, qui présente les circonstances et les moyens mis en
œuvre par les médecins pour aboutir au diagnostic de la dystrophie
musculaire de Duchenne.
Le Zoom sur... la dystrophie musculaire de Duchenne décrit ce qui
peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie
quotidienne pour vivre avec une dystrophie musculaire de Duchenne.
Destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à
leurs familles, ils sont disponibles sur le site de l'AFM et auprès du
Service régional de votre région.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
SOMMAIRE
Rédaction
Dr. J. Andoni Urtizberea,
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris,
Centre de Référence
Neuromusculaire Garches-NeckerMondor-Hendaye,
64700 Hendaye
Myoinfo,
Département d'information sur les
maladies neuromusculaires de
l'AFM, 91000 Evry
Validation
Serge Braun
Directeur scientifique de l'AFM,
91000 Evry
Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ? ........ 3
La dystrophie musculaire de Duchenne est due à des
anomalies dans le gène DMD qui code la dystrophine........... 4
Mieux identifier les mécanismes en jeu dans la dystrophie
musculaire de Duchenne....................................................... 7
L'hypothèse
L'hypothèse
L'hypothèse
L'hypothèse
mécanique................................................................... 7
calcique....................................................................... 7
vasculaire.................................................................... 7
inflammatoire .............................................................. 8
Explorer des pistes thérapeutiques....................................... 9
Les pistes thérapeutiques dans la dystrophie musculaire de
Duchenne sont multiples et complémentaires. ................... 11
Réparer le gène altéré à l'aide des méganucléases ............................ 11
Remplacer le gène altéré par un gène thérapeutique : la thérapie
génique ...................................................................................... 11
Corriger l'ARN messager par le saut d’exon...................................... 13
Corriger l'ARN messager par la translecture de codon stop grâce à
l'ataluren (PTC124) ...................................................................... 19
Remplacer la protéine : la piste de l’utrophine .................................. 21
Réduire l’inflammation .................................................................. 21
Stabiliser la concentration de calcium et inhiber les protéases ............ 22
Diminuer le stress oxydatif ............................................................ 23
Remplacer les cellules musculaires déficientes par des cellules saines : la
thérapie cellulaire ........................................................................ 23
Augmenter la masse musculaire ..................................................... 25
Améliorer la force musculaire......................................................... 26
Prévenir l'atteinte de la fonction cardiaque....................................... 27
Comment est organisée la recherche dans la dystrophie
musculaire de Duchenne ? .................................................. 29
Comment participer à la recherche clinique ? ..................... 29
Un peu d’histoire ................................................................ 31
Pour en savoir plus ............................................................. 32
D'autres Zooms sur le diagnostic et la prise en charge de la dystrophie
musculaire de Duchenne ............................................................... 32
Repères Savoir et Comprendre....................................................... 32
Sites internet .............................................................................. 33
Numéros de téléphone utiles.......................................................... 33
Glossaire............................................................................. 34
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Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie rare,
qui touche l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles
squelettiques, muscle cardiaque et muscles lisses) : c'est une
myopathie.
Seuls les garçons ayant l'anomalie génétique sur un chromosome X
sont atteints. Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une
anomalie ne présentent aucune gêne, sauf exception ; l'anomalie
génétique peut se transmettre à leur descendance.
La dystrophie musculaire de Duchenne se manifeste rarement avant
l'âge de 3 ans. Il existe parfois un peu de retard dans l'acquisition
de la marche. Le garçon tombe souvent et a de plus en plus de
difficultés à se relever. Au fil des années, apparaît une faiblesse
musculaire progressive des membres et du tronc. La montée des
escaliers, puis la marche deviennent difficiles puis impossibles.
L'utilisation d'un fauteuil roulant électrique permet de conserver une
autonomie de déplacement. Le développement d'une scoliose est le
plus souvent stabilisé grâce à une intervention chirurgicale
(arthrodèse vertébrale). L'utilisation d'aides techniques et la
domotique contribue à pallier les difficultés des membres
supérieurs. L'atteinte des muscles respiratoires rend l'enfant
sensible aux infections broncho-pulmonaires et au risque de
décompensation ventilatoire. D'où l'importance d'une kinésithérapie
respiratoire précoce et, ultérieurement, de la mise en place d'une
ventilation assistée. Même si l'atteinte du muscle cardiaque ne se
manifeste que tardivement, elle doit être recherchée précocement
dès l'âge de 6-7 ans. Son apparition et sa gravité sont prévenues
par la mise en route d'un traitement médicamenteux.
Un suivi médical régulier permet d'empêcher et de retarder
certaines manifestations, pour la plupart conséquences de l'atteinte
musculaire. La prise en charge médicale vise essentiellement à
prévenir les complications, notamment orthopédiques, cardiaques
et respiratoires, et améliore la qualité de vie des personnes
atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.
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3
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique commune dans les
domaines de la recherche, de
l'information et de la prise en
Les muscles squelettiques sont
les muscles attachés au squelette.
En se contractant, ils font bouger les
différentes parties de notre corps.
Sous le contrôle de la volonté, ils
sont également appelés muscles
volontaires ou encore muscles striés
à cause de leur aspect striés au
microscope.
>> Le muscle squelettique,
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Juin 2003
>> Le système musculaire
squelettique, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Septembre 2003
>> Organisation de la motricité,
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2005
Les muscles lisses sont situés
dans les parois des vaisseaux
sanguins, du tube digestif, et de
certains organes, notamment
l'appareil urinaire. Ce sont des
muscles à contraction involontaire.
Leur organisation est différente de
celle des muscles squelettiques.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
La dystrophie musculaire de Duchenne est due à des
anomalies dans le gène DMD qui code la dystrophine
Les maladies (d'origine)
génétiques sont des maladies
dues à des anomalies de l'ADN,
c'est-à-dire de l'information qui
détermine le fonctionnement
biologique de notre organisme.
Cette information est présente dans
nos cellules sous forme de
chromosomes. Elle nous est
transmise par nos parents et nous
la transmettons à nos enfants. C'est
pourquoi les maladies génétiques
sont souvent familiales, c'est-à-dire
qu'il peut y avoir plusieurs membres
d'une même famille atteints par la
maladie génétique.
La matrice extracellulaire est un
réseau complexe de protéines dans
lequel baignent les cellules. Elle
assure la cohésion des cellules au
sein d’un tissu et joue un rôle
essentiel dans la constitution, le
maintien, l'adhérence, le mouvement
et la régulation des cellules. La
matrice extracellulaire du muscle est
spécialisée pour répondre aux
contraintes mécaniques inhérentes
à l'activité contractile des fibres
musculaires.
La dystrophie musculaire de Duchenne est due à une modification
de l'ADN : c'est une maladie génétique. L'apparition de cette
anomalie de l'ADN, qui touche le gène DMD, est due au hasard. La
connaissance des lois de la transmission génétique permet d'évaluer
le risque de survenue de cette maladie génétique dans une famille.
Le gène DMD est localisé sur le chromosome X. Il a été identifié en
1986. La protéine qu'il code, la dystrophine, a été découverte en
1987. Le gène de la dystrophine ou gène DMD est un très grand
gène. Il occupe à lui seul à peu près 1% de la longueur totale du
chromosome X. Sa très grande taille le rend plus vulnérable que
d’autres gènes humains à la survenue spontanée de petites ou
grandes modifications.
La dystrophine est une protéine spécifique des fibres musculaires.
Allongée en bâton, elle est localisée sous la membrane cellulaire de
la fibre musculaire. Elle est associée à des protéines qui forment
ensemble un complexe reliant l'extérieur (matrice extracellulaire) et
l'intérieur de la fibre musculaire, à travers la membrane cellulaire.
On nomme ce complexe de protéines associées à la dystrophine, le
complexe DAP pour "dystrophin associated proteins" ou DAG pour
"dystrophin associated glycoproteins". Ce dispositif constitue un lien
mécanique essentiel entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule
musculaire.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les anomalies
du gène DMD sont responsables d'une absence totale de
dystrophine. En l'absence de dystrophine, le complexe DAP est
instable et l'enveloppe des fibres musculaires, la membrane des
cellules, est plus fragile. Les cellules musculaires ont alors tendance
à s'abîmer quand elles se contractent.
La fragilité des cellules ou fibres musculaires aboutit à leur
destruction (on parle de dégénérescence) entraînant une nécrose
du tissu musculaire. Cette nécrose s'accompagne de mécanismes de
régénération qui visent à réparer le tissu musculaire atteint. Au fil
du temps, les cycles de nécrose-régénération se succèdent.
Initialement, les capacités de régénération compensent la
dégénérescence et il n'y a pas ou peu de manifestations de la
maladie. Secondairement, les mécanismes de régénération sont
dépassés et la dégénérescence l'emporte entraînant l'apparition
d'un manque de force musculaire. Petit à petit, les fibres
musculaires sont remplacées par du tissu conjonctif (fibrose) et du
tissu graisseux.
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Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
© AFM - M. Gilles
cellule (ou fibre)
musculaire
faisceau musculaire
© AFM - M. Gilles
muscle
dystrophine
dystrophine
La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la
fibre musculaire.
Elle est associée à un complexe de protéines (DAG : glycoprotéines associées à la dystrophine)
qui relie à travers la membrane cellulaire, l'intérieur de la fibre musculaire (cytosquelette) à
l'extérieur (matrice extracellulaire). L’absence de dystrophine déstabilise cette interaction et
par conséquent fragilise la membrane de la fibre musculaire. La membrane musculaire
fragilisée ne résisterait plus aux contraintes imposées lors de la contraction musculaire, et la
fibre musculaire serait détruite, libérant des enzymes musculaires (CPK) dans le sang.
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Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Quelle est la différence entre une myopathie et une
dystrophie musculaire ?
Le terme de "myopathie" désigne une maladie du muscle. Celle-ci
peut toucher la structure de la fibre musculaire (myopathie
congénitale) ou les processus chimiques qui permettent à la cellule
musculaire d'assurer sa fonction (myopathie métabolique).
Les dystrophies musculaires sont des formes particulières de
myopathies, dans lesquelles l'observation du muscle au microscope
montre des cellules musculaires en dégénérescence et des cellules
jeunes, témoins d'une régénération tendant à contrebalancer la
perte cellulaire due à la dégénérescence.
Ce processus de dégénérescence/régénération musculaire est
caractéristique des différentes dystrophies musculaires.
Certaines sont désignées par la localisation des muscles atteints
(dystrophies musculaires des ceintures), d'autres par le nom du ou
des médecin(s) qui les ont décrites (dystrophie musculaire de
Duchenne).
Les déformations orthopédiques
sont des modifications anormales,
généralement lentes et
progressives, de la forme du
squelette, des muscles et/ou des
tendons (rétraction musculotendineuse), des articulations et/ou
des ligaments (enraidissement,
perte d'alignement articulaire).
Le manque de force musculaire qui résulte du processus
dystrophique rend les mouvements moins amples et moins
nombreux. Des muscles s'affaiblissent plus, ou plus vite, que
d'autres, entrainant un déséquilibre de force. L'utilisation d'autres
muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires
modifie la gestuelle.
En l'absence de prise en charge, le manque de mouvements, les
postures de compensation et/ou le déséquilibre de force entre
différents muscles favorisent le raccourcissement de certains
muscles et de leurs tendons (rétractions musculo-tendineuses) ainsi
que l'enraidissement progressif de certaines articulations et de leurs
ligaments. Les médecins parlent de déformations orthopédiques. En
effet, avec ou sans maladie musculaire, un muscle immobilisé à
cause d’une maladie (comme une myopathie) ou d’un traumatisme
(nécessitant une contention par plâtre par exemple) a tendance à
perdre du volume et de la force (il s'atrophie), à devenir fibreux (il
perd son élasticité) et à se rétracter (il se raccourcit).
Pour en savoir plus sur le diagnostic et la prise en charge dans la
dystrophie musculaire de Duchenne :
>> Zoom sur le diagnostic de la dystrophie musculaire de Duchenne
>> Zoom sur la dystrophie musculaire de Duchenne
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AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Mieux identifier les mécanismes en jeu dans la
dystrophie musculaire de Duchenne
Pour mieux comprendre la maladie, les chercheurs tentent
d'identifier précisément les mécanismes par lesquels l'absence de
dystrophine provoque la dégénérescence des fibres musculaires.
Plusieurs hypothèses sur les mécanismes en cause (mécanismes
physiopathologiques) ont été émises. Il est probable que plusieurs
mécanismes différents rentrent en jeu et qu'ils interagissent entre
eux pour aboutir finalement à la dégénérescence des fibres
musculaires.
Pour pouvoir comprendre les mécanismes physiopathologiques les
chercheurs étudient des modèles animaux qui reproduisent la
myopathie de Duchenne. Les principaux modèles animaux de la
myopathie de Duchenne sont : la souris mdx, le chien GRMD, le
chien CXMD, le ver C. elegans dystrophique, le poisson-zèbre
dystrophique.
L'hypothèse mécanique
Un défaut de dystrophine entraîne une rupture du lien entre
l'intérieur et l'extérieur de la fibre musculaire, provoquant une
fragilisation de la membrane de la cellule musculaire. La membrane
musculaire, fragilisée, ne résisterait plus aux contraintes qui lui sont
imposées lors de la contraction. Son altération aboutirait à la
destruction de la fibre musculaire.
L'hypothèse calcique
Le calcium joue un rôle important dans le fonctionnement du
muscle, en particulier lors de la contraction musculaire. Il est aussi
au cœur de très nombreux processus cellulaires et une modification
des quantités de calcium dans la cellule peut avoir des effets très
néfastes.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, la membrane de la
fibre musculaire est fragilisée et présente des microlésions par
lesquelles entre le calcium. L'augmentation de l'entrée de calcium
dans la fibre musculaire entraîne une augmentation de la
concentration intracellulaire de calcium, qui induit l'activation
d'enzymes qui dégradent des protéines, les protéases. Ces
protéases peuvent elles-mêmes conduire à la destruction de la
membrane de la fibre musculaire, la fragilisant encore plus et
augmentant encore l'entrée de calcium dans la cellule. Cette
cascade de réactions aboutirait à la mort (nécrose) de la cellule
musculaire.
L'hypothèse vasculaire
Parmi les différentes protéines associées au complexe des protéines
associées à la dystrophine (DAP), on trouve l'enzyme NOS ou "NO
synthase musculaire". Cette enzyme permet la synthèse du
monoxyde d'azote (NO) dans les cellules musculaires. Le monoxyde
d'azote entraîne une dilatation locale des vaisseaux sanguins. La
dilatation des vaisseaux sanguins augmente l'apport d'oxygène et
de nutriments nécessaires au muscle lors d'un effort.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), le complexe
DAP est déstabilisé et la NOS est délocalisée, flottant librement
dans la cellule. La production de NO en serait diminuée ce qui
entraînerait un manque d'oxygénation (ischémie) du muscle lors de
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7
Un modèle animal est un animal qui
reproduit les caractéristiques de la
maladie (à la fois sur le plan
génétique et sur le plan clinique)
permettant l'étude des mécanismes
de la maladie ou l'essai de
traitements.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
l'effort. Ceci pourrait contribuer à accentuer les lésions que subit la
fibre musculaire.
Le NO pourrait également avoir un rôle dans l'inflammation du tissu
musculaire observée dans la DMD.
L'hypothèse inflammatoire
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il existe une
inflammation du tissu musculaire, observée à l'examen au
microscope de la biopsie musculaire. Celle-ci pourrait participer à la
dégénérescence des fibres musculaires. Un argument en faveur de
cette hypothèse est l’effet bénéfique des corticoïdes (antiinflammatoires) dans la DMD.
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Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Explorer des pistes thérapeutiques
La meilleure connaissance de l’origine génétique et cellulaire de la
dystrophie musculaire de Duchenne permet d’explorer de
nombreuses pistes thérapeutiques.
Ces pistes thérapeutiques sont d'abord testées sur des modèles
cellulaires ou animaux (ver C. Elegans, souris mdx...). Pour savoir
si une thérapie est efficace, les chercheurs y observent plusieurs
paramètres :
- l'expression de la dystrophine : la dystrophine est-elle présente
(les chercheurs disent "exprimée") dans la cellule musculaire ? Estelle localisée au bon endroit ?
- l'aspect du tissu musculaire : l'aspect dystrophique a-t-il disparu
au profit d'un aspect plus sain ? Y a-t-il moins de nécrose ? Moins
de fibrose et d'inflammation ?…
- les conséquences fonctionnelles : la force et/ou la masse
musculaire de l'animal sont-elles améliorées? Y a-t-il une
amélioration des capacités motrices ? L'espérance de vie est-elle
augmentée ?
- la qualité du transfert de gène (spécifique à la thérapie génique) :
le gène thérapeutique a-t-il bien été transporté jusqu'au noyau des
cellules malades ? Donne-t-il lieu à un ARN messager ?
- la qualité de la prise de greffe des cellules (spécifique à la thérapie
cellulaire) : les cellules greffées se sont-elles bien implantées dans
le muscle ? Se sont-elles différenciées en cellules musculaires?
Une fois que les résultats sur les modèles sont suffisamment
probants en termes de sécurité et d'efficacité, il faut faire des
études cliniques, c'est-à-dire des études chez l'homme.
Un essai clinique consiste à étudier, selon un protocole précis, les
effets d'une molécule ou d'une procédure thérapeutique chez
l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains. Le but des
essais est d'établir la sécurité d'utilisation et l'efficacité d'une
substance.
Pourquoi y a t-il des essais de phases différentes ?
Les essais thérapeutiques doivent permettre de répondre
scientifiquement à plusieurs questions concernant le futur
traitement. Dans ce but, des essais successifs sont réalisés (essais
de phase I, II et III) sur un nombre croissant de personnes et
ciblant, dans l'ordre, les questions suivantes :
- Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment
se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles
doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?
Æ Essai de phase I :
Nombre de personnes concernées : entre 10 et 100 personnes.
Objectif : un petit nombre de volontaires sains ou malades
participent à ces essais. Ils ont pour objectif de s'assurer que le
médicament est bien toléré, de savoir comment l'organisme
l'assimile et d'identifier les éventuels effets secondaires.
Durée : quelques semaines à quelques mois.
- Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?
Æ Essais de phase II :
Nombre de personnes concernées : quelques dizaines de personnes.
Objectif : cette phase vise à vérifier l'efficacité du médicament
(recherche de la plus petite dose efficace).
Durée : quelques mois à quelques années.
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Un modèle cellulaire permet
d'étudier les mécanismes
biologiques d'une maladie à partir de
cellules cultivés en laboratoire qui
reproduisent les caractéristiques de
cette maladie. Ces cellules peuvent
provenir de personnes atteintes par
la maladie, ou avoir été crées en
laboratoire. Elles peuvent aussi
servir à tester les effets d'un
traitement potentiel.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
- Le traitement est-il efficace dans la maladie ciblée et dans
l'indication donnée en comparaison avec un traitement de référence
ou un placebo ?
Æ Essais de phase III :
Nombre de personnes concernées : 300 à 30 000 personnes.
Objectif : ces essais qui concernent un nombre important de
malades, permettent d'évaluer le rapport bénéfice/risque du
produit. Il s'agit d'essais comparatifs. Le nouveau traitement est
comparé soit à un placebo, soit à un médicament de référence.
Ce n'est qu'à l'issue de cette phase que le produit peut obtenir son
autorisation de mise sur le marché (AMM).
Durée : plusieurs années.
Il est possible pour un médicament déjà commercialisé dans une
indication donnée d'obtenir une extension d'Autorisation de Mise sur
le Marché (AMM) pour une autre pathologie uniquement sur la base
d'essais de phase II et III. Dans les maladies rares, les équipes
scientifiques et médicales académiques prennent souvent l'initiative
d'évaluer l'intérêt potentiel de médicaments existants.
Dans les maladies rares, le nombre de patients inclus dans les
différentes phases est réduit du fait de la rareté des maladies. C'est
pourquoi, les problématiques de phase I et II (tolérance et mode
d'administration/dose maximale tolérée) ou de phase II et III
(mode d'administration/dose maximale tolérée et efficacité) sont
regroupées dans un même essai. On parle alors d'essais de phase
I/II ou II/III.
>> Les essais thérapeutiques en questions
Repères Savoir & Comprendre, AFM, Mars 2006.
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Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Les pistes thérapeutiques dans la dystrophie
musculaire de Duchenne sont multiples et
complémentaires
Pour réussir à traiter la dystrophie musculaire de Duchenne, les
chercheurs
ont
développé
des
pistes
thérapeutiques
complémentaires ciblant la maladie à différents niveaux, de son
origine génétique à ses conséquences cliniques :
- pour corriger le gène : les méganucléases ;
- pour pallier l'altération du gène : la thérapie génique ;
- pour corriger l'ARN messager anormal : le saut d'exon ou le
PTC124 ;
- pour remplacer la protéine déficitaire : l'utrophine ;
- pour empêcher la mort cellulaire : les anti-inflammatoires, les
inhibiteurs de protéases ;
- pour apporter de nouvelles cellules musculaires : la thérapie
cellulaire ;
- pour compenser la perte de force et de masse musculaires : les
facteurs de croissance, les anabolisants, les anti-myostatine…
- pour améliorer et/ou protéger la fonction cardiaque (les
médicaments de l'insuffisance cardiaque, la thérapie génique).
Réparer le gène altéré à l'aide des méganucléases
Les méganucléases sont des ciseaux moléculaires qui coupent
l'ADN. Ces enzymes sont capables de couper une portion de gène
avec une très grande précision pour en retirer spécifiquement une
partie anormale. Une portion saine peut être substituée à la portion
anormale et le gène être ainsi physiquement réparé. Développée
par la société de biotechnologie Cellectis, cette "chirurgie du
génome" par méganucléases s'appuie sur les systèmes de
réparation de l'ADN naturels de la cellule. L'AFM et Cellectis ont
lancé le 24 juillet 2008, un programme sur 5 ans pour développer
des méganucléases spécifiques de 7 gènes, dont le gène de la
dystrophine. Ces molécules seront ensuite validées dans des
modèles cellulaires et animaux, préalables nécessaires à leur
utilisation dans des applications chez l'homme.
Remplacer le gène altéré par un gène thérapeutique : la
thérapie génique
La thérapie génique consiste à remplacer le gène défectueux ou
manquant par un gène thérapeutique. Dans la dystrophie
musculaire de Duchenne, il s'agit de remplacer le gène DMD altéré
par un gène de dystrophine sans anomalie.
Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de
techniques permettant le transfert du gène thérapeutique jusqu'au
noyau des cellules malades : les vecteurs viraux (virus dont les
éléments pathogènes sont remplacés par le gène thérapeutique),
les vecteurs synthétiques (plasmide, vecteurs lipidiques,…) et des
techniques "physiques" (électroporation, biolistique...). Chaque
méthode présente des avantages et des inconvénients.
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Un vecteur est un système
permettant le transfert de gènes
médicaments dans les cellules d'un
organisme. Pour avoir un effet, un
gène médicament doit accéder au
noyau de la cellule, où est situé
l'ADN. Il faut donc que le gène
médicament traverse plusieurs
barrières biologiques pour accéder
d’abord à la cellule (en traversant
les vaisseaux, les tissus conjonctifs),
puis à l'intérieur de la cellule (en
traversant la membrane plasmique
délimitant la cellule) et enfin au
noyau (en traversant la membrane
nucléaire). Pour ce faire, le gène
médicament est introduit dans un
vecteur qui lui facilite le
franchissement de toutes ces
barrières. Le vecteur peut-être soit
viral, soit non viral (plasmides,
vecteurs lipidiques …).
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
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Archives > Le point sur un
comparatif des vecteurs
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
© AFM - D. Hoarau
La thérapie génique consiste à administrer un gène thérapeutique dans des cellules où le gène est
défectueux ou manquant.
Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes
dans l’organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-médicament),
vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et techniques "physiques"
(électroporation, biolistique...). Les vecteurs viraux les plus utilisés in vivo, sont les AAV (associated adeno virus).
Ces cinq dernières années, les progrès en thérapie génique ont été
considérables sur les modèles animaux de dystrophie musculaire de
Duchenne.
Les vecteurs viraux
Les vecteurs viraux les plus utilisés in vivo sont les AAV (virus
associés aux adénovirus). Actuellement, ce sont les vecteurs viraux
les plus efficaces pour transférer un gène dans un organisme
vivant. Ils présentent cependant l'inconvénient de ne pouvoir
incorporer que des gènes de petite taille. Le gène de la dystrophine
humaine étant très grand, les chercheurs "fabriquent" des minigènes de dystrophine qui codent une micro- ou une minidystrophine, c'est-à-dire des dystrophines fonctionnelles et plus
courtes.
Les études menées chez la souris mdx (modèle animal de la
dystrophie musculaire de Duchenne) ont montré que les AAV
couplés à un gène de micro- ou de mini-dystrophine restaurent
l'expression de la micro-ou mini-dystrophine en quantité quasinormale et ce dans de nombreux muscles squelettiques et dans le
muscle cardiaque. La force des muscles traités est souvent
améliorée ainsi que l'espérance de vie des souris.
Chez les grands animaux (chien et singe), les premières études ont
donné des résultats encourageants.
12
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
En avril 2009, un essai américain chez l'homme (équipe de
J.Mendell, Columbus, Ohio, États-Unis) est en voie de s'achever. Il
a pour but d'évaluer la faisabilité et la tolérance de l’administration
en intramusculaire d’un AAV-mini-dystrophine chez 6 garçons
atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.
Le problème le plus important posé par les AAV est celui de la
réaction du système de défense de l'organisme (réaction
immunitaire) qu'ils peuvent provoquer. Pour contrer ce problème,
les chercheurs pensent utiliser des traitements qui modulent
l'activité du système immunitaire (immunosuppresseurs) pour
modérer, voire éteindre complètement, la réaction immunitaire de
rejet contre le gène thérapeutique et le vecteur viral.
Essai en cours
• Essai américain (J. Mendell, Columbus, Ohio, États-Unis) de phase I
évaluant la faisabilité et la tolérance de l’administration en intramusculaire
d’un AAV-mini-dystrophine chez 6 garçons atteints de DMD.
Les vecteurs synthétiques
Une autre solution consiste à transporter le gène de la dystrophine
par un autre moyen que les vecteurs viraux, par exemple avec des
vecteurs synthétiques comme les plasmides ou les vecteurs
lipidiques. Ces vecteurs peuvent contenir des gènes de grande taille
et sont moins susceptibles de provoquer une réaction immunitaire
importante : ils ne renferment pas de protéines immunogènes.
Utilisés chez la souris mdx, ils ont permis de restaurer l'expression
de la dystrophine dans de nombreuses fibres musculaires.
L'efficacité du transfert de gène semble, cependant, moindre
qu'avec les AAV, en injection intra-musculaire. De plus, ils ne
permettent pas une expression à long terme du gène
thérapeutique.
Un essai franco-américain de phase I a été réalisé chez l'homme en
2003 avec un plasmide développé par la Société Transgène, le
plasmide Myodys. Trois jeunes hommes atteints de dystrophie
musculaire de Duchenne et six hommes atteints de dystrophie
musculaire de Becker ont été traités avec une injection
intramusculaire de Myodys. Les résultats ont montré que le
plasmide Myodys était bien toléré. Une expression de dystrophine a
pu être observée dans le muscle traité, chez la moitié des patients
environ.
En 2009, une collaboration franco-américaine prépare un essai de
phase I/II, dans lequel le plasmide Myodys sera administré par voie
intraveineuse.
Essai en préparation
• Essai franco-américain de phase I/II évaluant la faisabilité et la tolérance
de l’administration intraveineuse de Myodys chez des patients atteints de
DMD.
Corriger l'ARN messager par le saut d’exon
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est due à des
anomalies dans le gène de la dystrophine. Dans 65% des cas, il
s’agit de délétions d’un ou plusieurs exons qui provoquent un
décalage du cadre de lecture. La protéine n’est donc pas
synthétisée.
Le saut d’exon a pour objectif de rattraper un "bon" cadre de
lecture en éliminant un ou plusieurs exons de l’ARN muté.
AFM>Myoinfo
13
Chaque gène est structuré en une
alternance de séquences codantes :
les exons, et de séquences non
codantes, les introns. Seuls les
exons sont traduits en protéine par
la machinerie cellulaire.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Pour induire un saut d’exon, les chercheurs
interviennent au niveau de la réaction
d’épissage de l’ARN, processus par lequel
certaines parties non codantes du message
génétique - les introns - sont élaguées pour
donner naissance à un ARN messager mature,
qui constitue le patron de la fabrication de la
protéine.
Au cours de la synthèse des protéines,
l'épissage est une étape de maturation des ARN
messagers.
Pendant l'épissage, les fragments non codants des gènes
(introns, en bleu) des pré-ARN messagers sont
supprimés et les fragments codants des gènes (exons,
en jaune orangé) sont collés les uns à côté des autres
pour former l'ARN messager mature. C'est celui-ci qui
sera traduit en protéine.
S
AM
Pour faire un saut d'exon, les chercheurs
trompent le système d'épissage pour qu'il
supprime non seulement les introns mais
également le ou les exons choisis par les
chercheurs.
E S T M ON
B ON
AMI
B ON
AMI
gène
transcription
S AM
E S T M ON
ARN pré-messager
épissage
S A M E S T M ON B ON A M I
ARN messager
traduction
protéine
Du gène à la protéine
Un gène est similaire à une phrase dont les
mots sont constitués de trois lettres : les
codons. Un gène commence par une
"majuscule" (le codon initiateur) et se
terminent par un "point" (le codon stop).
La lecture de la phrase "génétique" mot à
mot (3 lettres par 3 lettres) aboutit à la
formation d'une protéine fonctionnelle.
14
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
B
S
AM
E S T M ON
ON
AMI
gène avec anomalie (délétion)
transcription
S AM
E S T M ON
ON
AMI
ARN pré-messager
épissage
S A M E S T MO N ON A M I
ARN messager
traduction
protéine
AFM>Myoinfo
15
Décalage du cadre de lecture
Si la phrase perd un nombre de lettres qui
n'est pas un multiple de trois, la lecture est
décalée d'un ou deux lettres modifiant le
sens de la phrase, voire la rendant
incompréhensible. La protéine synthétisée
n'est pas fonctionnelle et est dégradée
rapidement par la cellule, voire il n'y a pas
de protéine fabriquée.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
B
S
AM
E S T M ON
ON
AMI
gène avec anomalie (délétion)
transcription
S AM
E S T M ON
ON
ARN pré-messager
AMI
saut d'exon
épissage
S A M E S T MO N A M I
ARN messager
traduction
protéine
tronquée
Le saut d'exon
Le saut d'exon permet de rattraper un cadre de lecture fonctionnel en sautant un ou plusieurs exons afin de
retomber sur le bon multiple de 3.
Par exemple, l'information "Samestmonbonami." lue codons par codons donne la phrase "Sam est mon bon ami.".
S'il y a une délétion de la lettre "b", la phrase donne "Sam est mon ona mi." Cette phrase n'a plus aucun sens. Le
saut d'exon permet de sauter spécifiquement le "o" et le "n". Lue codon par codon, la phrase donne alors "Sam
mon ami". Cette phrase est incomplète mais garde un sens, comme la protéine, qui est raccourcie et conserve sa
fonction.
Dans le gène de la dystrophine, certains exons ne sont pas
indispensables pour que la dystrophine fonctionne. Ce sont ces
exons-là que les chercheurs font sauter pour rétablir un "bon" cadre
de lecture. Certes, la dystrophine produite est plus courte (quasidystrophine), mais elle est fonctionnelle.
Pour effectuer un saut d'exon, les chercheurs utilisent des petites
molécules qui trompent la machinerie d'épissage. Ce sont de petits
ARN artificiels anti-sens qu'on appelle oligonucléotides anti-sens.
16
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
ARN pré-messager
délété de l'exon 50
48
49
52
51
épissage : élimination des introns
ARN messager mûr
48
non fonctionnel
49
51
52
message illisible
X
Pas de dystrophine
La délétion de l'exon 50 du gène DMD provoque un décalage du cadre de lecture.
La dystrophie musculaire de Duchenne résulte dans 65% des cas du manque (délétion), dans le
gène DMD codant la dystrophine, d’un ou plusieurs exons provoquant un décalage du cadre de
lecture (ici, il s'agit de l'exon 50) : la dystrophine n’est pas synthétisée.
ARN pré-messager
délété de l'exon 50
48
49
épissage
ARN messager mûr
fonctionnel
48
51
52
saut de l'exon 51 provoqué par les
oligonucléotides anti-sens ciblés
49
52
cadre de lecture rétabli
Dystrophine raccourcie mais
fonctionnelle
: sites d'épissage
: oligonucléotides anti-sens ciblés
Le saut de l’exon 51 rattrape un cadre de lecture fonctionnel en éliminant un ou
plusieurs exons de l’ARN pré-messager anormal.
Certes, la dystrophine produite est plus courte (quasi-dystrophine), mais elle est fonctionnelle.
Pour induire un saut d’exon, les chercheurs interviennent au niveau de la réaction d’épissage
de l’ARN à l’aide de petits ARN artificiels anti-sens (oligonucléotides anti-sens) spécifiques des
exons qu’ils cherchent à exclure.
AFM>Myoinfo
17
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Des oligonucléotides libres ou vectorisés
Les oligonucléotides anti-sens peuvent être soit injectés seuls
(oligonucléotides anti-sens libres) dans l'organisme, soit transportés
par un vecteur viral AAV (oligonucléotides anti-sens vectorisés).
Dans cette seconde approche, un AAV transporte au sein de la
cellule un mini-gène (U1 ou U7) qui code l'oligonucléotide anti-sens.
Son intégration dans la cellule permet de faire produire
l'oligonucléotide anti-sens par l'organisme lui-même.
Deux types d'oligonucléotides anti-sens libres ont été testés avec
succès chez la souris mdx (souris modèle de la DMD): les
phosphorothioates et les morpholinos. Injectés directement dans le
muscle (voie intramusculaire) ou dans la circulation sanguine (voie
systémique intraveineuse ou intra-artérielle), ils permettent la
restauration d'une dystrophine plus courte mais fonctionnelle
(quasi-dystrophine) dans l'ensemble des muscles squelettiques et
entraînent une amélioration de la force musculaire.
Les morpholinos ont également été testés chez les chiens CXMDj
(modèles canins de la DMD) et ont permis d'améliorer les
performances motrices d'un animal.
Un essai de phase I/II vise à
démontrer la faisabilité, la tolérance
et si possible l'efficacité d'un
traitement en cours d'évaluation
chez l'homme.
Chez l'homme, un essai hollandais de phase I (équipe de J. Van
Deutekom, Leiden, Pays-Bas) a été réalisé pour évaluer la faisabilité
et la tolérance d’une injection intramusculaire d’oligonucléotides
anti-sens libres (phosphorothioates) visant au saut de l’exon 51
chez 4 personnes atteintes de DMD. Les résultats ont montré que la
quasi-dystrophine était exprimée dans le muscle injecté des 4
patients. Forts de ces résultats, les chercheurs ont démarré un
essai de phase I/II pour tester la sécurité du traitement avec un
mode d’administration non plus intramusculaire (localisée) mais par
voie sous-cutanée, permettant la distribution du traitement dans
l’ensemble du corps. L'inclusion des premiers patients a débuté en
juin 2008.
En parallèle, un essai britannique de phase I (Consortium MDEX
constitué par les équipes de F. Muntoni et de K. Davies à Londres,
Royaume-Uni) a été réalisé avec des oligonucléotides anti-sens
libres de type morpholinos (AVI-4658 de AVI-Biopharma). L’objectif
était d'évaluer la faisabilité et la tolérance d’une injection
intramusculaire de morpholinos chez 7 garçons atteints de DMD
âgés de 12 à 16 ans.
Les résultats de cet essai publiés fin août 2009, montrent que le
produit est bien toléré et que la dystrophine est de nouveau
produite localement dans le muscle injecté et ce de façon
proportionnelle à la dose d'AVI-4658 injectée.
Forts des résultats préliminaires de cet essai, les chercheurs ont
démarré dès le début de l'année 2009, un essai de phase II
évaluant la tolérance et l'efficacité d'une administration
intraveineuse répétée (une fois par semaine pendant 3 mois) d'AVI4658 chez 24 garçons atteints de DMD, âgés de 5 à 15 ans et
présentant une anomalie génétique pouvant être corrigée par le
saut de l'exon 51 du gène DMD.
Essais en cours
• Essai hollandais de phase I/II (équipe de J. Van Deutekom, Leiden, PaysBas) pour tester la sécurité du traitement par phosphorothioates (PRO051
de Prosensa) avec un mode d’administration non plus intramusculaire
(localisé) mais par voie sous-cutanée, permettant la distribution du
traitement dans l’ensemble du corps
18
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
• Essai britannique de phase II (Consortium MDEX) évaluant la faisabilité et
la tolérance d’une injection intraveineuse hebdomadaire, répétée pendant
12 semaines, de morpholinos (AVI-4658 de AVI Biopharma) à différentes
doses chez 24 garçons atteints de DMD.
Le Généthon (Évry, France) et une équipe italienne (équipe
d'Y.Torrente) ont testé le saut d'exon avec des oligonucléotides
anti-sens vectorisés chez la souris mdx. Le traitement a restauré
l'expression d'une quasi-dystrophine dans l'ensemble des muscles
squelettiques et a entraîné une amélioration fonctionnelle. Des
résultats prometteurs ont également été obtenus chez le chien
GRMD par l'équipe de Généthon. Les chercheurs ont réussi à
rétablir l'expression d'une quasi-dystrophine dans une patte d'un
chien malade. Actuellement, leur travail consiste à essayer de
traiter le corps entier de l'animal grâce à de nouveaux modes
d'administration via une méthode de circulation extra-corporelle.
Corriger l'ARN messager par la translecture de codon stop
grâce à l'ataluren (PTC124)
On estime que 10% des personnes atteintes de dystrophie
musculaire de Duchenne (DMD) présentent des anomalies
génétiques de type "mutation non-sens". Ce type d'anomalie
conduit à la formation d’un codon stop prématuré dans l’ARN
messager et aboutit à la synthèse d'une dystrophine beaucoup plus
courte que la normale, non fonctionnelle.
L'ataluren (antérieurement dénommé PTC124) est un nouveau
composé, développé par la société PTC Therapeutics, utilisé dans le
traitement des maladies génétiques dues à des anomalies génétique
de type non-sens. L'ataluren a la capacité de passer outre ces
codons stop prématurés (on parle de "translecture") et de restaurer
ainsi la production d’une protéine fonctionnelle.
Chez des animaux modèles de DMD, le PTC124 a permis de
restaurer la production de dystrophine.
Un essai de phase I chez des garçons atteints de DMD a montré que
le PTC124 était bien toléré et n’induisait pas la translecture de
codons stops normaux dans d’autres gènes (2005, États-Unis).
Un essai de phase II a été réalisé chez 38 patients atteints de DMD
aux États-Unis. Le traitement au PTC124 a été donné oralement
tous les jours pendant 1 mois. Trois doses ont été testées :
16mg/kg, 40mg/kg et 80mg/kg. Les résultats préliminaires
montrent que 47% des patients (18/38) ont un peu de dystrophine.
Deux semaines après le début du traitement, il y a une diminution
du taux de créatine phosphokinase dans le sang, proportionnelle à
la dose. D'un point de vue subjectif, les patients ou leur entourage
ont observé une augmentation de l’activité physique, de l’endurance
et une diminution de la fatigue. Ces signes semblent régresser 2 à 4
semaines après l’arrêt du traitement.
Au vu de ces résultats, PTC Therapeutics a lancé un nouvel essai de
phase IIb afin d’évaluer cette fois la tolérance et l’efficacité d’un
traitement par l'ataluren à plus grande échelle et à plus long terme,
en l’occurrence durant un an. Cet essai, mené dans une trentaine
de centres en Europe, dont trois Centres de référence en France
(Marseille, Nantes et Paris), aux États-Unis, au Canada et en
Australie, s’adresse à environ 165 personnes affectées d’une
myopathie de Duchenne ou de Becker. Les patients ont été répartis
par tirage au sort en trois groupes. L’un est traité avec une dose
quotidienne de 40mg d'ataluren/kg de poids corporel/jour, le
deuxième en prend 80mg/kg de poids corporel/jour, et le troisième
AFM>Myoinfo
19
La créatine phosphokinase (CPK
ou créatine kinase, CK) est une
enzyme musculaire qui joue un rôle
dans la production d'énergie
directement utilisable par les
cellules. Abondamment présente
dans les cellules musculaires, elle
est libérée dans la circulation
sanguine en cas d'atteinte
musculaire. Son dosage dans le
sang est utile au diagnostic de
certaines myopathies.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
reçoit un placebo. Tous les patients ont d'ores et déjà été inclus
dans l'essai.
L’objectif affiché de PTC Therapeutics est d’évaluer si l'ataluren
permet d’améliorer la marche ainsi que la fonction et la force
musculaires, et si sa prise sur une longue période ne présente pas
de risques. Si les résultats sont concluants, PTC Therapeutics
demandera une Autorisation de Mise sur le Marché de l'ataluren.
Essai en cours
© F. Borderie
• Essai (Société PTC Therapeutics) international (une trentaine de centres
en Europe -dont trois centres de référence en France : Marseille, Nantes et
Paris - aux États-Unis, au Canada et en Australie) de phase IIb évaluant à
plus grande échelle et à plus long terme la tolérance et l’efficacité de
l'ataluren (anciennement PTC124) chez environ 165 personnes affectées
d’une myopathie de Duchenne ou de Becker.
Un codon stop est un codon, c'està-dire un morceau d’ADN formé de
trois bases (trois "lettres") qui
désigne la fin du message génétique
et qui détermine, par conséquent, la
fin de la synthèse de la protéine.
Un antibiotique, la gentamicine, est connu lui aussi pour permettre
de passer outre certains codons stop prématurés. C'est aussi une
substance connue pour sa toxicité rénale et auditive. Quelques
études réalisées avec de petits nombres de personnes atteintes de
DMD et différentes posologies de gentamicine sur de courtes durées
ont donné des résultats contradictoires. Le développement du PTC
124 d'utilisation plus souple (pas d'injection intraveineuse) a
détourné la communauté scientifique de la gentamicine.
20
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Pour autant, l'équipe de J.Mendell (Columbus, Ohio, États-Unis)
réalise, depuis mars 2007, un essai de phase 1 pour évaluer la
tolérance de l'administration de gentamicine intra-veineuse, 2 fois
par semaine pendant 6 mois, chez des garçons âgés de 5 à 20 ans
et atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec un codon
stop prématuré. L'objectif secondaire est d'observer l'efficacité du
traitement sur la force musculaire et sur la quantité de dystrophine
fonctionnelle à la biopsie musculaire. Les premiers résultats sont
annoncés pour fin 2009
Essai en cours
• Essai américain (J. Mendell, Columbus, Ohio, États-Unis) de phase I :
évaluation de la tolérance d'une administration de gentamicine (deux fois
par semaine pendant 6 mois) chez 12 garçons ou jeunes hommes atteints
de DMD.
Remplacer la protéine : la piste de l’utrophine
L’utrophine est une protéine proche de la dystrophine puisqu'elle
présente 80% d’homologie avec elle. Durant le développement
embryonnaire, l’utrophine est exprimée sous la membrane des
cellules musculaires, comme la dystrophine l'est après la naissance.
Par contre, durant la vie post-natale, l'expression de l'utrophine
diminue et celle-ci n’est plus présente qu’au niveau des jonctions
neuromusculaires.
Compte-tenu de son homologie avec la dystrophine, les chercheurs
ont émis l’hypothèse que l’utrophine pourrait compenser l’absence
de dystrophine dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
De nombreuses études ont été menées pour augmenter l'expression
(surexpression) de l’utrophine chez la souris mdx. Les chercheurs
ont utilisé différentes approches : souris mdx transgéniques
surexprimant génétiquement le gène de l’utrophine, approche
pharmacologique, thérapie génique.
Les résultats ont montré que l’utrophine lorsqu'elle est fortement
surexprimée dès le stade embryonnaire peut remplacer
efficacement et fonctionnellement la dystrophine. Par contre, les
surexpressions stimulées après la naissance - chez des souris mdx
adultes - ont donné des résultats moins intéressants.
Kay Davies (Londres, Royaume-Uni), une chercheuse britannique
pionnière dans le domaine de l’utrophine, a fondé une entreprise de
biotechnologie du nom de VASTox, pour rechercher des composés
pharmacologiques susceptibles de stimuler l’expression du gène de
l’utrophine. L'entreprise effectue pour cela un criblage de molécules
pharmacologiques sur des modèles cellulaires de DMD.
En 2006, VASTox a annoncé avoir identifié de telles molécules. Les
tests de ces molécules sur des modèles animaux de la DMD sont en
cours.
Réduire l’inflammation
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il existe une
inflammation des muscles qui contribue à la nécrose des fibres
musculaires. Pour contrecarrer ce phénomène, les chercheurs
testent l’utilisation de différents immunosuppresseurs et antiinflammatoires dans des modèles animaux de DMD, en particulier la
souris mdx.
Les études montrent généralement une diminution de la nécrose et
une régénération des fibres musculaires. Les résultats restent
mitigés sur la force musculaire.
Chez l'homme, parmi les différents types d’immunosuppresseurs
testés, les corticoïdes sont les plus efficaces. L'analyse de toutes les
études ayant testé l'efficacité des corticoïdes dans la dystrophie
AFM>Myoinfo
21
La jonction neuromusculaire est la
zone de communication entre le nerf
par qui le signal de contraction
(influx nerveux) arrive et le muscle
qui se contracte sous l'impulsion de
l'influx nerveux.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Une revue Cochrane a pour but
d'identifier quelles pratiques de
soins sont efficaces, celles qui ne
marchent pas et celles qui
éventuellement sont néfastes. Elle
repose sur une compilation et une
analyse exhaustive de la littérature
médicale et scientifique sur un sujet
donné. Le processus suit une
méthodologie rigoureuse :
recensement des études publiées,
sélection de celles qui sont
méthodologiquement recevables,
analyse de leurs données
combinées (méta-analyse). Le
résultat de cette méta-analyse fait
généralement autorité.
musculaire de Duchenne par une revue Cochrane (2005 et 2008) a
conclu "qu’un traitement à base de corticostéroïdes dans la
myopathie de Duchenne améliore la force et la fonction musculaires
à court et à moyen-terme".
D'autre part, il semble que l'efficacité des corticoïdes est d'autant
plus importante que le traitement est donné tôt dans la maladie.
Chez les adultes, il est nécessaire de faire des études
supplémentaires pour confirmer les effets positifs en particulier sur
la fonction respiratoire.
Si les corticoïdes ont été utilisés depuis plus de 15 ans dans le
monde, en particulier en Amérique du Nord, les médecins français
étaient, jusqu’à une date récente, très réticents à prescrire ce type
de substance pharmacologique essentiellement par crainte des
effets secondaires. La prednisolone dans la dystrophie musculaire
de Duchenne est prescrite en France selon un protocole ayant l’aval
du Consortium français des neuropédiatres impliqués dans les
maladies neuromusculaires (tous les jours pendant les 6 premiers
mois, puis un jour sur deux au delà).
Afin de suivre les effets de la mise en place en France de ce
traitement (impacts sur les plans fonctionnel, respiratoire,
cardiaque
et
orthopédique,
émergence
d'éventuels
effets
indésirables...), un observatoire, financé par l'AFM, a été mis en
place en 2007. Ses objectifs sont d'étudier l'efficacité et la tolérance
de la prednisone à long terme chez les garçons atteints de DMD
dont le traitement a débuté entre l'âge de 5 et 15 ans. Il consiste à
collecter, pour les analyser, les données médicales concernant les
garçons traités depuis au moins un an par prednisone à la dose de
0,75 mg/kg de poids corporel/jour les 6 premiers mois puis par la
suite 0,75 mg/kg de poids corporel un jour sur deux et suivis selon
un protocole précis.
Avec des objectifs similaires, un observatoire du traitement par
corticoïdes des adultes atteints de DMD et dont le traitement a
débuté après l'âge de 15 ans va être mis en place en France
courant 2009. Les modalités de traitement préconisées, en
l'absence d'effets indésirables, sont 0,75 mg de prednisone/kg de
poids corporel/jour, sans dépasser la dose de 40 mg/jour la
première année puis 0,75 mg/kg de poids corporel/2 jours par la
suite. En cas d'effets indésirables, le passage en traitement alterné
un jour sur deux se fera au bout de 6 mois de traitement.
Stabiliser la concentration de calcium et inhiber les
protéases
Plusieurs équipes et laboratoires privés ont développé des
inhibiteurs de protéases, en particulier des calpaïnes. Les protéases
jouent un rôle important dans la physiopathologie de la DMD. Elles
peuvent provoquer la destruction de composants de la membrane
de la fibre musculaire, la fragilisant encore plus et augmentant
encore l'entrée de calcium dans la cellule.
Chez la souris mdx, les inhibiteurs de protéases améliorent l'aspect
du muscle observé au microscope, ainsi que les performances
motrices des animaux.
L'accumulation de calcium dans les fibres musculaires jouant un
rôle pathologique dans la DMD, plusieurs équipes de médecins ont
testé l'effet de médicaments empêchant l'entrée du calcium dans
les cellules (inhibiteurs calciques) chez des personnes atteintes de
DMD. L'analyse de toutes les études ayant testé l'efficacité des
22
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
inhibiteurs calciques dans la dystrophie musculaire de Duchenne par
une revue Cochrane (2008) a conclu qu'il n'y avait pas d'effet
bénéfique de ces médicaments sur la fonction musculaire dans la
DMD.
Diminuer le stress oxydatif
Le stress oxydatif pouvant également jouer un rôle dans la
dégénérescence des cellules musculaires, la société suisse
Santhera, a développé un médicament appelé SNT-MC17 ou
idébénone dans le but de traiter la dystrophie musculaire de
Duchenne. Cette molécule est très proche du coenzyme Q10, connu
pour ses vertus anti-oxydantes.
Un essai de phase II, mené en Suisse par la Société Santhera, chez
21 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
avec une insuffisance cardiaque montre que l'idébénone est bien
toléré et suggère que ce composé aurait un effet sur les fonctions
cardiaques et respiratoires. Santhera a démarré un essai de phase
III de l'idébénone sur un plus grand nombre de patients pour
démontrer l'efficacité de cette substance sur les fonctions cardiaque
et respiratoire.
Le stress oxydatif correspond à
une situation où la cellule ne
contrôle plus la présence excessive
de molécules toxiques, issues
principalement de la respiration
cellulaire, les radicaux libres. Ils
peuvent endommager les cellules et
l’ADN.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
l'univers AFM téléthon en un clic >
Recherche > Le Point sur... >
Archives > Le point sur le stress
Remplacer les cellules musculaires déficientes par des
cellules saines : la thérapie cellulaire
Contrairement aux méthodes pharmacologiques basées sur l'emploi
de molécules chimiques, la thérapie cellulaire est fondée sur
l'utilisation de cellules vivantes. L'objectif est de remplacer des
cellules déficientes ou disparues par des cellules saines. Cette
technique consiste à prélever des cellules soit chez le patient à
traiter (autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe). Ces cellules
sont ensuite purifiées, éventuellement modifiées, puis multipliées
en laboratoire. Ces cellules sont alors injectées dans l'organe à
traiter de la personne malade.
Différents types de cellules sont actuellement utilisés par les
chercheurs dans le but de remplacer les cellules musculaires qui ont
dégénéré dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) :
myoblastes, cellules souches sanguines spécifiques (AC113+),
mésangioblastes, cellules souches dérivées du muscle (MDSC),
cellules stromales de la moelle osseuse, cellules souches adipeuses
(hMADS)... Il s'agit généralement de cellules souches adultes.
Cependant, les cellules souches adultes ont des capacités d'autorenouvellement et de différenciation inférieures aux cellules souches
embryonnaires. L'utilisation de cellules souches embryonnaires est
séduisante mais est encore au stade de la recherche fondamentale
(sur des modèles cellulaires et animaux) pour des raisons de
bioéthique et de techniques.
Les myoblastes sont les cellules précurseurs du muscle. En cas de
lésion musculaire, elles se différencient en fibres musculaires pour
réparer le muscle lésé.
Les myoblastes peuvent être obtenus de deux façons :
- soit ils sont prélevés dans le muscle d’un donneur sain puis
transplantés chez le patient (allogreffe) qui devra alors être traité
par immunosuppresseurs ;
- soit les myoblastes sont prélevés chez le patient, corrigés
génétiquement in vitro puis retransplantés chez le patient
(autogreffe).
AFM>Myoinfo
23
Les cellules souches possèdent à
la fois la capacité de se multiplier à
l’identique pour produire de
nouvelles cellules souches (autorenouvellement) et celle de donner
naissance, dans des conditions
déterminées, à des cellules
différenciées (cellules sanguines,
cellules du foie ou cellules
musculaires...).
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
La transplantation de myoblastes dans des modèles animaux de
DMD ayant donné des résultats prometteurs, des essais cliniques
chez l’homme ont été lancés.
L’équipe de J. P. Tremblay (Québec, Canada) a mené un essai
clinique testant l’effet d’une transplantation intramusculaire de
cellules myogéniques chez 9 patients atteints de DMD. La greffe de
cellules musculaires saines (provenant de l’un des parents) a induit
la synthèse de la dystrophine manquante dans 4 à 26% des fibres
musculaires du centimètre cube de muscle traité.
Au vu de ces résultats encourageants, un nouvel essai clinique a été
lancé par la même équipe. Cette fois-ci, un plus grand nombre de
myoblastes devait être transplanté dans un muscle complet de
l’avant-bras des patients. La force du muscle devait être mesurée
avant la greffe ainsi que trois et six mois plus tard. Après le
traitement d'un premier patient et bien qu'aucun effet néfaste n'ait
été observé, le Ministère fédéral de la Santé canadien a décidé
d'arrêter cet essai.
DONNEUR
prélèvement de cellules
souches (adultes ou
embryonnaires)
prélèvement de cellules
souches adultes
PATIENT
A
TRAITER
culture des cellules en laboratoire
Purification, prolifération, modification,…
allogreffe
autogreffe
transplantation des cellules
PATIENT
A
TRAITER
La thérapie cellulaire est fondée sur l'utilisation de cellules souches
vivantes.
Cette technique consiste à prélever ces cellules soit chez le patient à traiter
(autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe), à les purifier, les multiplier et
éventuellement les modifier. Ces cellules seront ensuite réimplantées chez le
malade pour remplacer des cellules déficientes ou disparues, du fait de la
maladie.
Des cellules souches sanguines (cellules hématopoïétiques)
spécifiques (AC113+) peuvent dans des conditions précises, se
transformer en cellules musculaires.
Injectées chez la souris mdx, modèles de la DMD, ces cellules
forment des fibres musculaires, colonisent le muscle endommagé et
24
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
participent à sa régénération, entraînant une amélioration de la
structure et de la force du muscle squelettique traité.
Chez 8 garçons atteints de DMD âgés de 4 à 10 ans, un essai de
phase I/II réalisé par une équipe italienne (Y. Torrente, Italie) a
montré qu'une autogreffe de cellules souches CD133+ dans un petit
muscle de la main était bien tolérée.
La perspective pour les chercheurs est de modifier génétiquement
ces cellules afin qu'elles expriment la dystrophine, avant de les
injecter aux patients. Cela a été fait en 2007, avec succès, chez les
souris mdx en utilisant la technique du saut d'exon.
Les mésangioblastes sont des cellules souches des parois des
vaisseaux sanguins.
En 2003, un premier essai de thérapie cellulaire utilisant ces cellules
souches a été mené avec succès chez la souris dystrophique. Les
mésangioblastes isolés chez des souris donneuses, ont permis
d’améliorer la force musculaire des souris dystrophiques.
En 2006, un groupe de chercheurs franco-italien a injecté par voie
intra-artérielle des mésangioblastes chez des chiens GRMD,
modèles de DMD. Chez 4 des 6 chiens traités, les mésangioblastes
se sont transformés en cellules musculaires, entraînant une
amélioration de l'aspect microscopique des muscles. Chez 2 d’entre
eux, les chercheurs ont observé une amélioration significative de la
motricité.
Les cellules souches dérivées du muscle ou MDSC (muscle
derived stem cells) constituent une population, récemment mise en
évidence (2005), de cellules souches du muscle squelettique,
distinctes des myoblastes.
Injectées chez la souris mdx, les cellules MDSC colonisent le muscle
squelettique et forment des fibres musculaires exprimant la
dystrophine.
Les cellules stromales de la moelle osseuse fournissent un
support structural et fonctionnel aux cellules souches du sang
(cellules hématopoïétiques).
Dans des conditions particulières de culture, ces cellules stromales
de la moelle osseuse sont capables de se différencier en cellules du
muscle squelettique. Transplantées chez des souris mdx dont les
muscles ont été endommagés par une toxine, ces cellules
s’incorporent spécifiquement dans les muscles endommagés et
expriment la dystrophine humaine.
Les cellules souches adipeuses hMADS (Human Multipotent
Adipose Derived Stem Cell) sont capables de donner naissance in
vitro à des cellules musculaires, osseuses, adipeuses ou
cartilagineuses, en fonction des conditions dans lesquelles elles sont
mises en culture
En 2005, une équipe française a réussi à obtenir, à partir de tissu
adipeux de jeunes donneurs, des cellules souches multipotentes
hMADS. Transplantées en faible quantité chez la souris mdx, ces
cellules ont entraîné une expression importante et à long terme de
la dystrophine humaine.
Augmenter la masse musculaire
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la
dégénérescence des fibres musculaires entraînent une perte de
masse musculaire. En augmentant la masse musculaire, les
AFM>Myoinfo
25
Un essai de phase I/II vise à
démontrer la faisabilité, la tolérance
et si possible l'efficacité d'un
traitement en cours d'évaluation
chez l'homme.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
chercheurs espèrent améliorer la force musculaire des personnes
atteintes de DMD.
Différents types de composés sont utilisés par les chercheurs pour
augmenter la masse musculaire : les facteurs de croissance comme
IGF-I (Insulin Growth Factor I), les inhibiteurs de la myostatine et
les agonistes bêta-2.
La surexpression du facteur de croissance IGF-I (Insulin-like growth
factor-1) dans les muscles de souris mdx réduit l'atteinte des fibres
musculaires : l'aspect dystrophique du muscle observé au
microscope est diminué. Mais l’utilisation d’IGF-I n'est pas
envisageable pour l'instant chez l'homme en raison d'importants
effets secondaires.
La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire,
existant à l'état naturel dans l'organisme (endogène). En bloquant
l'action de la myostatine, les chercheurs espèrent favoriser la
croissance musculaire. Sa suppression chez la souris mdx atténue la
dystrophie musculaire.
Un essai clinique utilisant un anticorps contre la myostatine MYO029 (Laboratoire pharmaceutique Wyeth, USA) a été réalisé chez
des personnes atteintes de dystrophie musculaires de Becker, de
myopathie facio-scapulo-humérale, ou de myopathie des ceintures.
Les résultats, publiés en 2008, montrent que le traitement est sûr
et a été bien toléré. Même si l'objectif de l'essai n'était pas de
montrer une efficacité, aucune amélioration de la force et de la
fonction musculaires n'a été observée. Le Laboratoire Wyeth a
annoncé qu'il ne poursuivrait pas ses recherches cliniques sur
l'anticorps MYO-029. Cependant, lui et d'autres laboratoires
développent un produit plus efficace, dirigé contre le récepteur
musculaire de la myostatine. On compte une bonne dizaine de
molécules candidates et portant sur diverses cibles.
Un effet anabolisant provoque un
accroissement du système
musculaire : les muscles
grossissent.
Compte tenu de leur capacité à provoquer le relâchement du
muscle lisse, les agonistes bêta-2 (substances pharmacologiques
stimulant les récepteurs bêta-2 de l’adrénaline) sont utilisés comme
médicament contre l'asthme (effet bronchodilatateur) ou en cas de
risque d'accouchement prématuré (effet myorelaxant utérin).
Depuis plusieurs années, on a découvert qu’ils avaient également
un effet anabolisant sur le muscle squelettique.
Administrés chez la souris mdx, ils entraînent une augmentation de
la masse musculaire et une amélioration de la force. Le formotérol
et le salmeterol sont les agonistes bêta-2 les plus efficaces
actuellement chez la souris mdx.
Améliorer la force musculaire
Lors d'un essai clinique contre
placebo, on utilise un placebo,
produit qui ressemble au
médicament testé, mais qui ne
contient pas de principe actif, afin de
mesurer l'action réelle du
médicament, en comparant les
effets du médicament testé et du
placebo.
Dans un essai en double aveugle,
ni les patients ni les médecins ne
savent quelle alternative de
traitement les patients prennent (le
placebo ou le médicament testé).
La glutamine est un acide aminé très abondant dans l'organisme.
Utilisée en réanimation pour limiter la perte protéique générale liée
au stress, les médecins se sont demandés si la glutamine pourrait
aussi contribuer à limiter la dégradation protéique globale dans la
dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et retarder ainsi la fonte
musculaire.
Deux études de courte durée avaient montré que la prise de
glutamine chez l'enfant atteint de DMD pendant 10 jours inhibait la
dégradation des protéines. De plus, la glutamine avait amélioré les
performances musculaires de la souris mdx.
Un essai de la glutamine en double aveugle contre placebo a
démarré en 2006 pour évaluer si la prise quotidienne de glutamine
pendant 4 mois influençait la vitesse de marche chez 30 garçons
atteints de DMD (R.Hankard, Poitiers, France). Les premiers
26
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
résultats montrent qu'il n'y a pas eu de diminution de la vitesse de
marche entre le début et la fin de l'étude, que ce soit avec la
glutamine ou avec le placebo. Ces résultats n'ayant pas encore été
publiés, l'évolution des autres paramètres (composition corporelle,
dépense
énergétique,
analyses
biochimiques
reflétant
la
dégradation des protéines...) au cours de l'étude n'est pas encore
connue. Si ces résultats n'excluent pas que la glutamine puisse
avoir un effet plus tardivement dans l'évolution de la maladie ou
dans des situations de stress comme la chirurgie, ils ne permettent
pas de préconiser l'utilisation de glutamine chez les enfants atteints
de DMD pour retarder l'âge d'arrêt de la marche autonome.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)
ont fait la preuve de leur action bénéfique sur la fonction cardiaque
dans la DMD. Chez la souris mdx, l'inhibition de l'angiotensine au
niveau musculaire a permis de maintenir les capacités de
régénération du muscle squelettique.
Un essai en double aveugle contre placebo de l'utilisation des IEC
chez des enfants de 3 à 7 ans atteints de DMD a démarré en mars
2009 pour évaluer leurs effets sur la fonction musculaire. L'étude
devrait durer 2 ans. Les critères d'évaluation de cet essai sont les
capacités de marche, la force musculaire de certains muscles, la
fonction respiratoire, ainsi que la prévention de l'apparition ou de la
progression de l'atteinte cardiaque. Des IRM cardiaques et
musculaires (notamment pour quantifier la fibrose) seront réalisées
dans certains centres.
Essai en cours
• Essai français (I.Desguerre, Centre de Référence Neuromusculaire
Garches-Necker-Mondor-Hendaye, Paris, France) évaluant l'effet d'un
traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur la force
musculaire de garçons atteints de DMD, âgé de 3 à 7 ans
L'étude, d'une durée prévisionnelle de 2 ans, a débuté en mars 2009 :
l'évaluation concerne les capacités de marche, le testing musculaire de
certains muscles et la fonction respiratoire.
N'hésitez pas à en parler avec l'équipe de votre Consultation spécialisée
"Maladies neuromusculaires".
Prévenir l'atteinte de la fonction cardiaque
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC), traitement classique de l'insuffisance
cardiaque, a montré son intérêt pour retarder les effets de l'atteinte
cardiaque chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de
Duchenne (DMD) à partir de l'âge de 10 ans. Les bêta-bloquants
sont des médicaments dont l’efficacité est prouvée dans le
traitement de l'insuffisance cardiaque avérée.
Un essai clinique chez les enfants atteints de DMD est en
préparation. Cet essai a pour d'évaluer l'efficacité des bêtabloquants en association avec les inhibiteurs de l'enzyme de
conversion de l'angiotensine (IEC) sur l’apparition et la progression
de l'atteinte cardiaque dans la DMD. Les garçons, âgés de 10 à 15
ans et ayant une fraction d’éjection cardiaque supérieure ou égale à
50% (la norme étant de 60%), seront suivis pendant 5 ans. Trois
mesures de la fraction d'éjection systolique seront réalisées : une
au début de l'étude, une au bout de 3 ans et une au bout des 5 ans.
Essai en préparation
• Essai français (HM.Bécane, Institut de Myologie, Paris, France) évaluant
l'effet d'un traitement par bêta-bloquant sur l'atteinte cardiaque chez des
garçons atteints de DMD, âgés de 10 à 15 ans, traités par inhibiteurs de
l'enzyme de conversion (IEC)
AFM>Myoinfo
27
Le testing musculaire manuel est
une méthode d'évaluation manuelle
de la force de chaque groupe
musculaire : la contraction
musculaire de tel ou tel groupe
musculaire dont on mesure la force
se fait contre la résistance exercée
par la main de l'examinateur. La
mesure est exprimée sur une
échelle graduée de 0 (pas de force)
à 5 (force musculaire normale).
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Cet essai coordonné par l'Unité de Recherche Clinique de l'hôpital Cochin
est multicentrique. La durée du traitement et du suivi est de 5 ans avec un
bilan cardiologique approfondi (mesure isotopique de la fraction d'éjection)
au début, au milieu (3e année) et à la fin de la période de l'essai. Les
premières inclusions pourraient être effectuées fin 2009.
N'hésitez pas à en parler avec l'équipe de votre Consultation spécialisée
"Maladies neuromusculaires".
En décembre 2008, a démarré, en Italie (Rome), une étude en
ouvert comparant l'effet sur la prévention de l'atteinte cardiaque
d'un traitement par un bêta-bloquant, d'une part, et par un
inhibiteur de l'enzyme de conversion, d'autre part, chez des
personnes atteintes de dystrophies musculaires de Duchenne ou de
Becker, âgés de 2 à 45 ans. Les premiers résultats ne sont pas
prévus avant 2012.
28
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Comment est organisée la recherche dans la
dystrophie musculaire de Duchenne ?
La tendance actuelle est au regroupement des équipes de
chercheurs et à l’intégration, avec les cliniciens, au sein de centres
d’excellence : l’Institut de Myologie à la Salpêtrière à Paris, les
Centres de Newcastle ou du Hammersmith de Londres, les 6 centres
intégrés aux États-Unis en sont des bons exemples. Une partie non
négligeable de la recherche est aussi conduite par l’industrie
pharmaceutique, plus d’ailleurs dans les petites entreprises de
biotechnologie que dans les grosses firmes pharmaceutiques.
Même si les intérêts peuvent parfois diverger entre ces différents
partenaires (chercheurs académiques, cliniciens, associations de
malades, pouvoirs publics, et industrie pharmaceutique), les
relations qui les lient sont généralement collaboratives avec
échanges des informations, essentiellement au travers des
publications dans la presse scientifique et des colloques. On citera
notamment le congrès annuel de la World Muscle Society, les
congrès organisés par le Duchenne Parent Project, tant aux ÉtatsUnis qu’en Angleterre, les colloques de l'European Neuromuscular
Center (ENMC) et maintenant du Treat-NMD, et bien sur les
colloques médico-scientifiques organisés régulièrement par l’AFM
dont le congrès "Myologie" tous les 3 ou 4 ans, les Journées de
Recherche Clinique tous les 2 ans...
Comment participer à la recherche clinique ?
Il y a plusieurs manières d'aider les chercheurs et de contribuer à la
recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne : en donnant
du sang, du muscle, en participant à des essais...
Le don d’ADN (par une prise de sang), de peau, de muscle
En plus de son indéniable valeur diagnostique, la biopsie musculaire
(prélèvement d’un petit morceau de muscle) garde encore un
intérêt pour la recherche. Elle pourrait en outre avoir un intérêt à
titre individuel pour certains essais thérapeutiques (comme le saut
d’exon).
La biopsie musculaire permet entre autres choses d’extraire et de
faire pousser les cellules musculaires jeunes (les myoblastes) pour
mieux étudier leur comportement et tester l’expression de différents
gènes. Une alternative consiste à faire pousser des cellules à partir
d’un prélèvement de peau et à les transformer ensuite en cellules
musculaires.
Faire un don de tissu en pratique
A l'occasion d'une intervention chirurgicale dont vous avez besoin ou lors
d'une biopsie, vous pouvez, si vous le souhaitez profiter de cette occasion
pour faire don de tissu à Myobank AFM / Institut de Myologie. Pour ce faire,
parlez-en à votre chirurgien, et celui-ci, ou vous-même, informe Myobank
par téléphone au
01 42 17 74 63 / 01 42 17 75 06 ou par e-mail à
l'adresse [email protected]. Myobank se met alors en
contact avec le médecin pour organiser, dans des conditions réglementaires
et sanitaires strictes, le recueil du matériel biologique (tissus, cellules,
ADN), son stockage et son acheminement vers les équipes de recherche qui
en font la demande.
AFM>Myoinfo
29
La World Muscle Society (WMS)
est une organisation qui réunit des
scientifiques et médecins de
différentes disciplines et travaillant
dans le champ des maladies
neuromusculaires. Elle organise
chaque année un congrès
international consacré aux
avancées réalisées dans le
domaine de la recherche
fondamentale et clinique sur les
maladies neuromusculaires.
WEB www.worldmusclesociety.org
L'European Neuromuscular
Centre (ENMC) est une
organisation visant à soutenir la
recherche dans le domaine des
maladies neuromusculaires. Il
organise régulièrement des
rencontres internationales
rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une thématique
donnée.
WEB www.enmc.org/
Treat-NMD est un réseau européen
d'excellence dans le domaine dans
maladies neuromusculaires, dont le
but est de créer l'infrastructure qui
garantit que les recherches les plus
prometteuses atteignent les
patients le plus rapidement
possible. Depuis sa création en
janvier 2007, Treat-NMD s'est
concentré sur le développement
d'outils (registres de patients...)
dont l'industrie, les cliniciens et les
scientifiques ont besoin pour
amener de nouvelles approches
thérapeutiques à la clinique, et sur
l'établissement des meilleures
pratiques de soins des personnes
atteintes de maladie
neuromusculaire dans le monde.
WEB www.treat-nmd.eu/
Myobank-AFM / Institut de
Myologie est une banque de tissus
pour la recherche qui a été créée
par l'AFM pour recueillir et conserver
des prélèvements de tissus (muscle,
peau...) et les acheminer vers des
équipes de recherche qui travaillent
dans le domaine des maladies
rares.
>> ADN, cellules, tissus... des
banques pour la recherche
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Février 2009.
WEB www.institut-myologie.org/ >
Recherche > Banque de Tissus
MYOBANK-AFM de l’Institut de
Myologie
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
En se faisant régulièrement suivre par le réseau des
consultations spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
Les registres de patients sont des
recueils centralisés de données
médicales concernant des
personnes atteintes par une même
maladie. Ces données sont fournies,
avec l'autorisation de celles-ci dans
le respect du secret professionnel,
par les médecins qui les suivent.
Les registres permettent de mieux
connaitre l’évolution et la répartition
de la maladie et d'en améliorer la
prise en charge.
Vous pourrez alors être facilement identifié si vous souhaitez être
candidat à un futur essai clinique ou lors de la constitution de
registres de patients atteints de la dystrophie musculaire de
Duchenne.
Ce réseau travaille, souvent sous l’impulsion et avec le soutien de
l’AFM, à élaborer des recommandations à la fois pour
l’établissement du diagnostic mais aussi pour les bonnes pratiques
de suivi, ceci pour assurer le plus de cohérence possible entre les
différentes centres.
Où trouver une consultation spécialisée dans les maladies
neuromusculaires en pratique
Les coordonnées de la consultation neuromusculaire de votre région sont
disponibles sur le site de l’Association Française contre les Myopathies
(AFM) :
WEB www.afm-telethon.fr > Tout l'univers AFM-Téléthon en un clic > L'AFM > Dans
votre région
ou sur celui d’Orphanet : WEB www.orphanet.fr .
Vous pouvez les obtenir aussi en téléphonant à l'Accueil Familles AFM au
numéro Azur
0 810 811 088 (prix d'un appel local) ou auprès du Service
Régional de l'AFM de votre région.
Certaines
consultations
spécialisées
dans
les
maladies
neuromusculaires "adultes" ont mis en place une interface avec
leurs homologues de pédiatrie afin d’optimiser le passage, souvent
délicat à gérer, de la consultation "enfant" à la consultation
"adultes".
Comment savoir s'il y a des essais cliniques en cours ou en
préparation auxquels je pourrais participer ? A qui dois-je
m'adresser pour participer à un essai ?
Le site internet de l'AFM publie la liste des essais financés par l'AFM
en préparation et en cours.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout l'univers AFM-Téléthon en un clic > La Recherche
> Essais thérapeutiques > Essais soutenus par l'AFM
En France les consultations spécialisées dans les maladies
neuromusculaires, organisées en réseau, sont les premières
impliquées dans le recrutement de malades atteints de maladies
neuromusculaires pour des essais cliniques. Le mieux est donc
d’être régulièrement suivi par une de ces consultations. Leurs
coordonnées sont disponibles sur le site internet de l'AFM
WEB www.afm-telethon.fr > Tout l'univers AFM-Téléthon en un clic > L'AFM > Dans
votre région.
Le site Orphanet, serveur d'information sur les maladies rares et les
médicaments orphelins, répertorie des projets de recherche et des
essais cliniques ayant lieu en Europe dans le domaine des maladies
rares. La difficulté de ce recensement est qu'il n'est pas obligatoire
et que l'information disponible est celle fournie par les chercheurs.
WEB www.orphanet.fr > Recherche essais cliniques
Participer à une étude clinique ou à un essai thérapeutique en pratique
Pour participer à une étude, il faut :
- avoir un diagnostic clinique et moléculaire précis
- être suivi régulièrement au point de vue médical,
- satisfaire aux critères d'inclusion de l'essai.
Parlez-en à votre médecin.
30
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Un peu d’histoire
La deuxième moitié du XIXe siècle a été une période riche en
description de maladies neuromusculaires. Non pas que celles-ci
n'existaient pas avant, mais parce que l'intérêt pour une médecine
clinique plus scientifique s'était développé. Pour apprendre à
connaître et à soigner une maladie, les médecins commencent par
observer et décrire soigneusement ses manifestations et lui donnent
un nom. C'est ainsi qu'en 1868, le Docteur Duchenne, publie les
premières descriptions de cette myopathie qui porte son nom. Ce
médecin généraliste ayant exercé d’abord à Boulogne-sur-Mer puis
à Paris, plus précisément à La Salpêtrière, a pu prouver que
certaines paralysies motrices étaient liées à une atteinte primitive
de la fibre musculaire et non à celle du cerveau ou de ses annexes
comme c’était communément admis jusque là.
Dans les années 1950, le caractère héréditaire des maladies
neuromusculaires est mieux identifié et contribue à caractériser
chacune d'entre elles, grâce en particulier à leur mode de
transmission. La myopathie de Duchenne, par sa transmission
récessive liée à l’X, se différencie des autres myopathies avec
processus
dystrophique
(myopathie
facio-scapulo-humérale,
myopathie des ceintures).
Ce n’est finalement qu’en 1986 que, grâce à une approche
moléculaire,
une
explication
partielle
à
cette
maladie
neuromusculaire a pu être apportée. Par la méthode dite de
génétique inverse, le gène de la myopathie de Duchenne a été isolé
par le groupe du Professeur Kunkel à Boston aux États-Unis. La
protéine codée par ce gène, la dystrophine, a ainsi été identifiée en
1987 et fait depuis lors l’objet d’intenses nombreuses recherches
tant au niveau de ses fonctions potentielles que des moyens
envisageables pour la remplacer ou la réparer.
Les avancées issues de la connaissance des gènes ont permis dès
2000 de réaliser une première étude pour évaluer la tolérance d'un
transfert de gène de dystrophine chez 9 jeunes hommes concernés
par une dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker. Petit à
petit des essais de molécules, de transfert de gène thérapeutique,
et même de thérapie cellulaire, se développent et nous rapprochent
de la mise au point de traitements aptes à guérir la dystrophie
musculaire de Duchenne.
AFM>Myoinfo
31
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Pour en savoir plus
D'autres Zooms sur le diagnostic et la prise en charge de la
dystrophie musculaire de Duchenne
Le Zoom sur la dystrophie musculaire de Duchenne présente les
différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical,
psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une
dystrophie musculaire de Duchenne.
Le Zoom sur le diagnostic de la dystrophie musculaire de Duchenne
présente les circonstances et les moyens mis en œuvre par les
médecins pour aboutir au diagnostic de la dystrophie musculaire de
Duchenne. Il aborde aussi les aspects psycho-émotionnels de cette
période de fragilité que peut provoquer l'annonce d'un diagnostic de
dystrophie musculaire de Duchenne.
Ces deux documents sont consultables et téléchargeables sur le site
de l'AFM :
WEB www.afm-telethon.fr > Tout l'univers AFM-Téléthon en un clic > Recherche >
Maladies neuromusculaires > les maladies > Dystrophie musculaire de Duchenne
Repères Savoir et Comprendre
Ces documents, destinés aux personnes atteintes de maladies
neuromusculaires et à leurs familles, traitent de sujets scientifiques,
médicaux, psychologiques ou sociaux.
Ils sont disponibles auprès du Service régional de votre région
(coordonnées WEB www. www.afm-telethon.fr > Tout l'univers AFM-Téléthon
en un clic > L'AFM > Dans votre région) ou en téléchargement sur le site de
l'AFM ( WEB www.afm-telethon.fr > Des clés pour comprendre).
>> ADN, cellules, tissus... des banques
pour la recherche
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Février 2009.
>> Conseil génétique et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Septembre 2008
>> Demande de prestation de
compensation : où et comment être
acteur ?
Repères Savoir & Comprendre, AFM, Mai
2007
>> Diagnostic des maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Janvier 2005
>> Douleur et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Septembre 2004
>> Évaluation de la fonction
respiratoire dans les maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Décembre 2006
>> Financement des aides humaines
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2006.
>> Fonction respiratoire et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Décembre 2006
>> L'annonce du diagnostic... et après
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Novembre 2005.
>> Le muscle squelettique
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
2003
>> Le système musculaire squelettique
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
2003
>> Les aides humaines à domicile
Repères Savoir & Comprendre,
novembre 2008
>> Les essais thérapeutiques en
questions
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2006
>> Lève-personne et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2008
>> Manutention des personnes
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2007
>> Maladies neuromusculaires et prise
en charge orthopédique
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Octobre 2004
>> Ordinateur et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Octobre 2007
>> Organisation de la motricité
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2005
32
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
>> Organisation des soins et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Juillet 2008
>> Prévention et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Décembre 2006
>> Prise en charge respiratoire et
maladies neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Novembre 2006
>> Salle de bain et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, Janvier
2009.
>> Scolarité et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM, Mai
2006
>> Stress et maladies
neuromusculaires
Repères Myoline, AFM, 1997
>> Trachéotomie et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Octobre 2007
>> Ventilation non invasive et maladies
neuromusculaires
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Avril 2008
Sites internet
Site de l'AFM (Association Française contre les Myopathies).
WEB www.afm-telethon.fr
Site français consacré aux maladies rares et aux médicaments
orphelins.
WEB www.orphanet.fr
Site de l'association Dystrophie musculaire Canada
WEB www.muscle.ca
Site de la Muscular Dystrophy Association (MDA).
WEB www.mda.org/
(en anglais)
WEB www.mdaenespanol.org
(en espagnol).
Numéros de téléphone utiles
• Accueil Familles AFM : service de l'Association Française contre les
Myopathies qui a pour mission d'accueillir et d'orienter toute
personne atteinte d'une maladie neuromusculaire vers les réseaux
et les compétences internes ou externes à l'AFM en fonction de
leurs besoins.
0 810 811 088 (prix d'un appel local)
• Santé Info Droits : pour toute question juridique ou sociale
0 810 004 333 (prix d'un appel local)
• Droits des malades Info pour toute question sur le droit des
malades
0 810 51 51 51 (prix d'un appel local)
• Maladies Rares Info Service
0810 63 19 20
AFM>Myoinfo
33
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Glossaire
Le virus AAV (adeno-associated
virus) peut infecter l'être humain,
mais il ne provoque pas de maladie
et n'entraine qu'une réponse
immunitaire de défense modérée de
la part de l'organisme infecté. Une
fois à l'intérieur des cellules, le virus
AAV, comme tous les virus,
incorpore ses gènes dans
l'ensemble des gènes de la cellule
infectée. Il est utilisé en génie
génétique comme vecteur pour la
thérapie génique.
Les agonistes bêta-2 sont des
substances pharmacologiques
capables de faire grossir les
muscles.
Les besoins en aides humaines
recouvrent l'aide aux actes
essentiels de l'existence
(alimentation, toilette, habillement,
coucher), la surveillance régulière et
l'aide aux autres actes de la vie
quotidienne (aide aux déplacements
et la participation à la vie sociale
pour la scolarité, les loisirs, les
démarches, visites, sorties…). aide
aux soins d'hygiène, aux repas, aux
actes quotidiens comme se coucher,
se lever, aux travaux ménagers, à la
cuisine et aux courses.
>> Financement des aides
humaines, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Les aides techniques comprennent
tous les équipements utilisés par
une personne en situation de
handicap, destinés à prévenir ou
compenser une déficience :
appareillages orthopédiques,
dispositifs facilitant le déplacement,
la communication, l'habillage ou
l'hygiène... Grâce à ces aides
techniques, la personne handicapée
peut conserver une meilleure
autonomie dans sa vie personnelle,
ses loisirs et ses activités
professionnelles.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
l'univers AFM téléthon en un clic > Vie
quotidienne > Aides techniques
>> Maladies neuromusculaires et
prise en charge orthopédique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Octobre
2004
fixer spécifiquement à une molécule.
Dans l'organisme, leur synthèse est
déclenchée par la présence d'une
substance ou d'une molécule
considérée comme étrangère
(antigène), qu'ils reconnaissent et à
laquelle ils se combinent
spécifiquement pour en neutraliser
l'effet toxique.. En laboratoire, du fait
de leur spécificité moléculaire, les
anticorps sont utilisés pour détecter
la présence ou l'absence de
certaines protéines sur des
échantillons de tissu.
Un oligonucléotide anti-sens est un
fragment d'ARN, généralement
synthétisés en laboratoire qui peut
se lier spécifiquement à un ARN
messager naturel (la séquence
nucléotidique de l'ARN anti-sens est
complémentaire de celle de l'ARN
messager). Cela permet de stopper
l'expression d'un seul gène
uniquement (la protéine codée par
ce gène n'est plus produite)
L'ARN messager est une réplique
d'une région d’ADN correspondant à
un gène, qui sert de modèle à la
synthèse d'une protéine. Il est
constitué d'un enchainement de
nucléotides qui détermine la
séquence en acides aminés de la
protéine, c'est-à-dire la composition
et la structure de cette protéine.
L'arthrodèse est une technique
chirurgicale qui vise à immobiliser et
stabiliser définitivement une
articulation dans une position
donnée.
>> Maladies neuromusculaires et
prise en charge orthopédique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Octobre
2004
La biopsie musculaire est un
examen médical qui consiste à
prélever, sous anesthésie locale, un
petit fragment de tissu musculaire.
Les fragments de tissu musculaire
prélevés sont observés au
microscope. Les différentes
méthodes utilisées pour préparer le
tissu permettent de déceler des
anomalies de la morphologie et/ou la
structure des fibres musculaires
et/ou de mettre en évidence le déficit
d'une protéine spécifique.
Un effet anabolisant provoque un
accroissement du système
musculaire en faisant grossir les
muscles.
>> Diagnostic des maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Janvier 2005.
Les anticorps sont des protéines
capables de reconnaitre et de se
Un bronchodilatateur est un
médicament qui dilate les bronches
34
provoquant le relâchement des
muscles lisses de la paroi des
bronches.
Un gène est similaire à une phrase
dont les mots sont constitués de
trois lettres : les codons. Un gène
commence par une "majuscule" (le
codon initiateur) et se termine par un
"point" (le codon stop). Cela
détermine le cadre de lecture du
gène codon par codon (3 "lettres"
par 3 "lettres"). Cette lecture du
message génétique "mot à mot"
aboutit à la formation d'une protéine
fonctionnelle.
Le calcium est un élément minéral
essentiel pour l'organisme. Il joue un
rôle prépondérant dans la formation
des os mais aussi dans de
nombreux processus tels que le
rythme cardiaque, la contraction
musculaire, la tension artérielle, les
fonctions hormonales, l'influx
nerveux, la coagulation…
Les cellules souches possèdent à
la fois la capacité de se multiplier à
l’identique pour produire de
nouvelles cellules souches (autorenouvellement) et celle de donner
naissance, dans des conditions
déterminées, à des cellules
différenciées (cellules sanguines,
cellules du foie ou cellules
musculaires...).
Les Centres de référence des
maladies neuromusculaires sont
des consultations spécialisées dans
les maladies neuromusculaires
labellisées par le ministère de la
santé (il en existe 12 en France).
Elles regroupent pour la plupart
plusieurs consultations. Outre le
suivi médical des personnes
atteintes de maladies
neuromusculaires, les consultations
centres de références peuvent être
sollicitées pour leur expertise dans le
domaine du diagnostic ou de la prise
en charge, par rapport à des
situations médicales complexes.
Elles contribuent à la réalisation
d'essais cliniques et à l'amélioration
des pratiques professionnelles.
>> Organisation des soins et
maladies neuromusculaires, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Juillet
2008
WEB www.sante-jeunessesports.gouv.fr/ > Santé > Les dossiers
de la santé de A à Z > Maladies rares
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Les chromosomes sont de fins
bâtonnets visibles au microscope
dans le noyau des cellules qui sont
en train de se diviser. C'est dans les
chromosomes que se situe le
support de l'information génétique :
l'ADN. Les cellules de l'être humain,
comportent 23 paires de
chromosomes (soit 46
chromosomes). Vingt-deux paires
sont constituées de 2 chromosomes
identiques, appelés autosomes. La
vingt-troisième paire est constituée
des chromosomes sexuels, XX chez
la femme et XY chez l'homme.
Un codon stop est un codon, c'està-dire un morceau d’ADN formé de
trois bases (trois "lettres") qui
désigne la fin du message génétique
et qui détermine, par conséquent, la
fin de la synthèse de la protéine.
Lors d'un essai clinique contre
placebo, on utilise un placebo,
produit qui ressemble au
médicament testé, mais qui ne
contient pas de principe actif afin de
mesurer l'action réelle du
médicament, en comparant les effets
du médicament testé et du placebo.
Les corticoïdes sont des hormones
sécrétées par les glandes surrénales
indispensables à la survie de
l'organisme.
Les corticoïdes de synthèse sont
utilisés comme médicament,
principalement pour diminuer les
réactions inflammatoires, allergiques
et immunitaires (anti-inflammatoires,
antiallergiques et
immunosuppresseurs). Comme ils
agissent sur d'autres fonctions de
l'organisme, ils ont aussi des effets
indésirables (ostéoporose, fonte et
perte de force musculaires, prise de
poids...). La prise de corticoïdes
nécessite toujours un suivi médical
rigoureux afin d'en pallier les effets
secondaires.
La créatine phosphokinase (CPK
ou créatine kinase, CK) est une
enzyme musculaire qui joue un rôle
dans la production d'énergie
directement utilisable par les
cellules. Abondamment présente
dans les cellules musculaires, elle
est libérée dans la circulation
sanguine en cas d'atteinte
musculaire. Son dosage dans le
sang est utile au diagnostic de
certaines myopathies.
Le décalage du cadre de lecture
est une anomalie génétique.
Un gène est similaire à une phrase
dont les mots sont constitués de
trois lettres : les codons. Un gène
AFM>Myoinfo
commence par une "majuscule" (le
codon initiateur) et se termine par un
"point" (le codon stop). La lecture de
la phrase "génétique" mot à mot (3
lettres par 3 lettres) aboutit à la
formation d'une protéine
fonctionnelle.
Si la phrase perd un nombre de
lettres qui n'est pas un multiple de
trois, la lecture est décalée d'un ou
deux lettres modifiant le sens de la
phrase, voire la rendant
incompréhensible. La protéine
synthétisée n'est pas fonctionnelle et
est dégradée rapidement par la
cellule, voire il n'y a pas de protéine
fabriquée.
Par exemple, l'information
"Samestmonami." lue codons par
codons donne la phrase "Sam est
mon ami.". S'il y a une délétion de la
lettre "e", la phrase donne "Sam stm
ona mi." Cette phrase n'a plus aucun
sens. C'est exactement la même
chose qui se passe pour les gènes.
Les déformations orthopédiques
sont des modifications anormales,
généralement lentes et progressives,
de la forme du squelette, des
muscles et/ou des tendons
(rétraction musculo-tendineuse), des
articulations et/ou des ligaments
(enraidissement, perte d'alignement
articulaire).
La dégénérescence est un
processus d'altération d'un tissu ou
d'un organe : à l'intérieur du tissu,
des cellules se modifient et perdent
leurs caractères spécifiques (mais
elles ne meurent pas toutes).
La domotique désigne l'ensemble
des techniques et technologies
électroniques, informatiques et de
télécommunication utilisées pour
améliorer une habitation. Cela
recouvre les systèmes de
commande à distance et de
programmation, par exemple pour le
chauffage, l'ouverture des portes et
volets, l'équipement électroménager
et audiovisuel, les alarmes...
Dans un essai en double aveugle,
ni les patients ni les médecins ne
savent quelle alternative de
traitement les patients prennent.
Une dystrophie musculaire est
caractérisée par une fonte et un
affaiblissement progressifs de
certains groupes de muscles.
L'examen au microscope d'un
échantillon de ces muscles montre
une dégénérescence des cellules
musculaires s'accompagnant de la
présence de cellules jeunes en
régénération tendant à
35
contrebalancer la perte cellulaire due
à la dégénérescence.
La dystrophie musculaire de
Becker est, comme la dystrophie
musculaire de Duchenne, une
dystrophie musculaire due à une
anomalie du gène DMD. La
dystrophie musculaire de Becker est
dix fois moins fréquente que la
dystrophie musculaire de Duchenne.
Endogène signifie produit par
l'organisme lui-même. Par exemple,
une hormone fabriquée par une
glande de l'organisme est dite
endogène, cette même hormone
sera dite exogène si elle est
administrée à la personne dans le
cadre d'un traitement médical.
Une enzyme est une protéine qui
permet, facilite ou accélère
spécifiquement telle ou telle réaction
chimique dans notre organisme
(digestion cellulaire, synthèse de
protéines, réplication d'ADN...).
L'épissage est une étape de la
fabrication des protéines. Dans la
première étape, la transcription, le
message du gène est "transcrit" en
ARN messager (un peu comme une
photocopie de la région d'ADN qui
porte le gène). Dans la seconde
étape, l'épissage, l'ARN messager
est "épissé" : certaines parties sont
coupées et les morceaux restants
sont réunis en un seul brin d'ARN
messager mature qui ne contient
que les informations nécessaires
pour guider la synthèse de la
protéine.
L'espérance de vie est une donnée
statistique : elle n'indique pas l'âge
ultime que l'on peut atteindre. C'est
la durée de vie moyenne des
personnes nées dans la même
période de temps, avec la même
maladie, en supposant que tout au
long de leur existence les indicateurs
de santé restent identiques à ceux
observés au moment où l'espérance
de vie est calculée.
L'European Neuromuscular
Centre (ENMC) est une organisation
visant à soutenir la recherche dans
le domaine des maladies
neuromusculaires. Il organise
régulièrement des rencontres
internationales rassemblant
scientifiques et cliniciens sur une
thématique donnée.
WEB www.enmc.org/
Chaque gène est structuré en une
alternance de séquences codantes :
les exons, et de séquences non
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
codantes : les introns. On appelle
"codant" les portions du gène qui
sont utilisées par la machinerie
cellulaire comme guide de montage
pour la fabrication de la protéine et
donc seuls les exons sont traduits en
protéine.
L'expression des gènes correspond
à la quantité de protéine fabriquée à
partir de ce gène. Un gène fortement
exprimé conduit à la production de
grosse quantité de protéine, un gène
faiblement exprimé à la production
de petite quantité de protéine.
Les fibres musculaires, ou cellules
musculaires, sont des cellules
allongées, contractiles formant le
muscle squelettique.
>> Le muscle squelettique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Juin 2003.
La fibrillation ventriculaire est un
trouble du rythme cardiaque qui
correspond à des contractions très
rapides et désordonnées des
ventricules cardiaques (cavités
inférieures du cœur), qui ne
permettent pas d'assurer l'apport
suffisant de sang aux organes
vitaux.
Un gène est un "segment" d'ADN
situé à un endroit bien précis (locus)
sur un chromosome. Chaque gène
contient des informations constituant
le "plan de fabrication" d’une
protéine.
L'homologie entre 2 protéines est la
similarité structurale et fonctionnelle
qu'elles partagent. Ces protéines
sont codées par deux gènes
distincts qui ont un gène ancestral
commun.
Un produit immunogène provoque
une réaction de défense, appelée
réaction immunitaire, de la part de
l'organisme.
Les techniques in vitro (en latin :
"dans le verre") sont, par opposition
aux techniques in vivo (en latin :
"dans le vivant") effectuées dans un
récipient de laboratoire (autrefois en
verre).
L'inflammation est une réaction
provoquée par une agression :
infection, brûlure, allergie… dont le
but est de se débarrasser de
"l'agresseur" et de réparer les tissus
"agressés".
Les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l'angiotensine ou
inhibiteurs de l'enzyme de
conversion sont des médicaments
d'utilisation récente, qui entrainent
une dilatation des vaisseaux
sanguins. Ils sont utilisés notamment
dans le traitement de l’hypertension
artérielle et de l’insuffisance
cardiaque.
On parle d'insuffisance cardiaque
quand le cœur ne peut pas assurer
un débit sanguin suffisant au bon
fonctionnement des tissus de
l'organisme. Sa gravité et son
évolution dépendent de l’origine de
la défaillance.
L'IRM ou imagerie par résonance
magnétique est une technique
d'imagerie médicale qui permet
d’obtenir des images en coupe ou en
volume d'un organe ou d'une région
du corps humain. Pendant l'examen,
la personne est allongée, immobile,
sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitué d’un
aimant très puissant. Cet examen
n'est pas douloureux. L'impression
d'être enfermé, isolé, le bruit de la
machine, la durée de l'examen
peuvent cependant être un peu
impressionnants.
>> Diagnostic des maladies
neuromusculaires, Repère Savoir &
Comprendre, AFM, Janvier 2005.
La jonction neuromusculaire est la
zone de communication entre le nerf
qui commande et le muscle qui agit.
La kinésithérapie (kinêsis :
mouvement en grec) dans les
maladies neuromusculaires vise à
minimiser les conséquences de
l’immobilisation sur les muscles, les
tendons et les articulations. Les
mobilisations passives, les
étirements et les postures luttent
contre l’enraidissement, les
rétractions musculaires, les
déformations articulaires.
Les principales techniques de
kinésithérapie utilisées dans les
soins des maladies
neuromusculaires sont les
massages, la physiothérapie, les
mobilisations, les étirements, les
postures, le travail actif aidé ou
mobilisation active, la kinésithérapie
respiratoire (toux assistée,
désencombrement bronchique …).
>> Maladies neuromusculaires et
prise en charge orthopédique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Octobre
2004.
La kinésithérapie respiratoire
entretient la mobilité du thorax, la
souplesse des poumons, la liberté
des voies aériennes et optimise la
fonction des muscles respiratoires.
>> Prise en charge respiratoire et
maladies neuromusculaires, Repères
36
Savoir & Comprendre, AFM, Novembre
2006.
Les maladies (d'origine)
génétiques sont des maladies dues
à des anomalies de l'ADN, c'est-àdire de l'information qui détermine le
fonctionnement biologique de notre
organisme. Cette information est
présente dans nos cellules sous
forme de chromosomes. Elle nous
est transmise par nos parents et
nous la transmettons à nos enfants.
C'est pourquoi les maladies
génétiques sont souvent familiales,
c'est-à-dire qu'il peut y avoir
plusieurs membres d'une même
famille atteints par la maladie
génétique.
Une maladie est dite rare quand elle
touche moins d'une personne sur 2
000. Les maladies rares font l'objet
d'une politique de santé publique
commune dans les domaines de la
recherche, de l'information et de la
prise en charge.
WEB www.eurordis.org/ >page
d'accueil en français > Maladies rares
& médicaments orphelins
WEB www.sante-jeunessesports.gouv.fr/ > Santé > Les dossiers
de la santé de A à Z > Maladies rares
La matrice extracellulaire est un
réseau complexe de protéines dans
lequel baignent les cellules. Elle
assure la cohésion des cellules au
sein d’un tissu et joue un rôle
essentiel dans la constitution, le
maintien, l'adhérence, le mouvement
et la régulation des cellules. La
matrice extracellulaire du muscle est
spécialisée pour répondre aux
contraintes mécaniques inhérentes à
l'activité contractile des fibres
musculaires.
Les mécanismes
physiopathologiques sont les
évènements qui conduisent au
développement d'une maladie.
Les méganucléases sont des
enzymes capables de reconnaitre et
de couper l'ADN en des endroits
particuliers (chacune repère une
séquence d'ADN spécifique). Elles
sont utilisées en thérapie génique
pour découper une séquence d'ADN
contenant une anomalie génétique.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
l'univers AFM téléthon en un clic >
Recherche > Le Point sur... > Archives
> Le point sur les "systèmes de
recombinaison par les
méganucléases".
Les membres inférieurs dans le
corps humain sont constitués par les
hanches, les cuisses, les genoux,
les jambes, les chevilles et les pieds.
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
Les membres supérieurs dans le
corps humain sont constitués par les
épaules, les bras, les coudes, les
avant-bras, les poignets et les
mains.
Un modèle animal est un animal qui
reproduit les caractéristiques de la
maladie (à la fois sur le plan
génétique et sur le plan clinique)
permettant l'étude des mécanismes
de la maladie ou l'essai de
traitements.
Un modèle cellulaire permet
d'étudier les mécanismes
biologiques d'une maladie à partir de
cellules cultivées en laboratoire qui
reproduisent les caractéristiques de
cette maladie. Ces cellules peuvent
provenir de personnes atteintes par
la maladie, ou avoir été crées en
laboratoire. Elles peuvent aussi
servir à tester les effets d'un
traitement potentiel.
Le monoxyde d’azote (NO) ou
oxyde nitrique est une substance qui
entraîne une dilatation locale des
vaisseaux (vasodilatateur local). Il
exerce également divers effets encore à préciser - dans la
mémorisation et la régulation du
sommeil, la maturation et la mort
cellulaire (apoptose), dans
l'inflammation…
Les muscles lisses sont situés
dans les parois des vaisseaux
sanguins, du tube digestif, et de
certains organes, notamment
l'appareil urinaire. Ce sont des
muscles à contraction involontaire.
Leur organisation est différente de
celle des muscles squelettiques.
Les muscles squelettiques sont les
muscles attachés au squelette. En
se contractant, ils font bouger les
différentes parties de notre corps.
Sous le contrôle de la volonté, ils
sont également appelés muscles
volontaires ou encore muscles striés
à cause de leur aspect striés au
microscope.
>> Le muscle squelettique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Juin 2003
>> Le système musculaire
squelettique, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Septembre 2003
>> Organisation de la motricité,
Repères Savoir & Comprendre, AFM,
Mars 2005
Une mutation est une modification
du matériel génétique (ADN). Elle
peut être spontanée ou induite par
des agents extérieurs (agents dits
"mutagènes" comme les radiations,
certains produits toxiques...).
AFM>Myoinfo
Une mutation non-sens est une
anomalie génétique qui conduit à la
formation d'un message d'arrêt de la
synthèse de la protéine (codon stop)
prématuré : la protéine formée est
donc plus courte.
cellule dans le milieu environnant,
provoquant une inflammation et des
lésions des tissus alentours.
Myobank-AFM / Institut de
Myologie est une banque de tissus
pour la recherche qui a été créée par
l'AFM pour recueillir et conserver
des prélèvements de tissus (muscle,
peau...) et les acheminer vers des
équipes de recherche qui travaillent
dans le domaine des maladies rares.
Au cours d'un essai clinique de
phase I un médicament dont l'intérêt
thérapeutique a été montré sur des
modèles animaux et/ou cellulaires
(essais précliniques) est administré
pour la première fois à un petit
groupe de volontaires sains, plus
rarement à des malades, afin
d'évaluer leur tolérance à la
substance en fonction de la dose
(Comment le futur traitement est-il
absorbé et éliminé ? Comment se
fait sa répartition dans les organes ?
Est-il toxique et à quelles doses ?
Existe-t-il des effets secondaires ?).
WEB www.institut-myologie.org/ >
Recherche > Banque de Tissus
MYOBANK-AFM de l’Institut de
Myologie
Les myoblastes sont les cellules
précurseurs des cellules
musculaires.
La myopathie facio-scapulohumérale (FSH) est une maladie
musculaire rare, d'origine génétique.
Elle se manifeste par une diminution
de volume et une faiblesse des
muscles du visage et des membres
supérieurs à l’âge adulte ou dès
l'adolescence. La prise en charge
vise essentiellement à prévenir les
complications et à améliorer le
confort de vie.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
l'univers AFM téléthon en un clic >
Recherche > Maladies
neuromusculaires > les maladies >
Myopathie facio-scapulo-humérale
Les myopathies des ceintures se
manifestent par une perte
progressive de la force des muscles
du bassin (ceinture pelvienne) et des
muscles des épaules (ceinture
scapulaire). Les gênes engendrées
par la maladie et leurs évolutions
peuvent être très variables allant de
formes caractérisées par une
fatigabilité importante à des formes
entraînant la perte de la marche.
WEB www.afm-telethon.fr > Tout
l'univers AFM téléthon en un clic >
Recherche > Maladies
neuromusculaires > les maladies >
Myopathies des ceintures.
La myostatine est une protéine
produite par les cellules musculaires
squelettiques qui limite la croissance
des muscles.
La nécrose cellulaire est une mort
accidentelle des cellules, due à des
facteurs extérieurs (manque
d'oxygène, intoxication, maladie...).
Si la cellule est trop endommagée,
elle se nécrose : elle se gorge d'eau
au point d'éclater. Cela conduit au
déversement du contenu de la
37
Un oligonucléotide est un petit
fragment d'ADN ou d'ARN.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Un essai de phase I/II vise à
démontrer la faisabilité, la tolérance
et si possible l'efficacité d'un
traitement en cours d'évaluation
chez l'homme.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il a
été montré au préalable qu'il été bien
toléré (au cours d'un essai de phase
I) est administré à un groupe de
malades dans le but de déterminer
l'efficacité thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du traitement
(Quel est le mode d’administration et
la dose maximale tolérée ?).
La phase II peut être divisée en deux
étapes : la phase IIa étudie le
dosage et la phase IIb l'efficacité du
traitement.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Un essai de phase II/III permet de
tester l'efficacité d'un traitement
potentiel et son dosage en une seule
étape : les phases II (dose et mode
d'administration) et III (efficacité) de
l'essai clinique sont regroupées en
une seule. Au terme de l'essai, si les
résultats sont positifs, une
autorisation de mise sur le marché
(AMM) peut être donnée.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Au cours d'un essai clinique de
phase III, un médicament, pour
lequel on a déterminé lors d'essais
antérieurs l'innocuité et le dosage
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
optimum (essais de phase I et II), est
administré à un grand groupe de
malades, sur une longue durée,
dans le but d'évaluer son efficacité
thérapeutique en la comparant à
celle d'un traitement de référence ou
un placebo. Il permet aussi de
mettre en évidence les interactions
indésirables et les effets secondaires
du traitement à moyen terme. Au
terme de cet essai, le médicament
peut obtenir une autorisation de
mise sur le marché.
>> Les essais thérapeutiques en
questions, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Mars 2006.
Les plasmides sont des molécules
d'ADN d’origine bactérienne,
généralement circulaires, capables
de se multiplier de manière
autonome dans un organisme. En
thérapie génique, on les utilise
comme vecteur pour introduire le
gène-médicament dans les cellules
de l'organe à soigner. Contrairement
aux vecteurs viraux, ils ne risquent
pas d'entrainer de réponse de
défense de l'organisme (réaction
immunitaire).
Le poisson-zèbre est un modèle
animal très utilisé en biologie du
développement. Son rythme de vie
est adapté au travail de recherche
en laboratoire et ses embryons sont
totalement transparents, ce qui
permet d’observer directement le
développement des organes sans
recourir à des techniques longues ou
sophistiquées.
La prise en charge orthopédique
traite des affections de l'appareil
locomoteur et de la colonne
vertébrale. Indissociable de la prise
en charge globale (respiratoire,
cardiaque, nutritionnelle,
psychologique...), elle vise à
empêcher ou retarder l'apparition et
le développement des
conséquences du manque de
mouvement sur les os, les
articulations et les différents groupes
musculaires.
La prise en charge orthopédique
utilise différentes techniques
complémentaires : la kinésithérapie
pour masser et mobiliser,
l'appareillage pour maintenir et
soutenir le corps en bonne position,
la chirurgie en complément de la
kinésithérapie et de l'appareillage
pour corriger et arrêter l'évolution de
déformations orthopédiques.
>> Maladies neuromusculaires et
prise en charge orthopédique, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Octobre
2004
Dans les maladies musculaires, un
processus dystrophique est une
altération du tissu musculaire qui
associe la perte progressive de
cellules musculaires
(dégénérescence) compensée en
partie par la régénération de
nouvelles cellules et le
développement d'un tissu de soutien
(fibrose).
Les protéases sont des enzymes,
qui en coupant les protéines en
petits morceaux (peptides), sont
responsables de leur dégradation.
Le protéasome est un complexe
enzymatique responsable de la
dégradation des protéines mal
repliées, dénaturées ou obsolètes
pour la cellule. Les protéines à
dégrader sont marquées par une
protéine appelée ubiquitine. Il faut
une chaîne d'au moins quatre
ubiquitines pour que le protéasome
reconnaisse la protéine à dégrader.
Chaque protéine a un (ou plusieurs)
rôle(s) précis dans l'organisme.
Leurs fonctions sont très variées :
elles participent aux réactions
chimiques essentielles à la vie,
permettent la communication de
"messages" à travers l'organisme,
constituent l'architecture des tissus
et organes, participent à la défense
contre les maladies... Elles sont
constituées d'un assemblage
d'acides aminés.
Une maladie héréditaire est dite
récessive lorsque la personne
malade a ses deux copies du gène celle reçue de son père et celle
reçue de sa mère - porteuses de
l'anomalie génique. Dans ce type de
maladies génétique, les
conséquences de l'anomalie
génétique ne se manifestent que
lorsque les deux copies du gène
sont altérées.
>> Conseil génétique et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Septembre 2008.
Les registres de patients sont des
recueils centralisés de données
médicales concernant des
personnes atteintes par une même
maladie. Ces données sont fournies,
avec l'autorisation de celles-ci dans
le respect du secret professionnel,
par les médecins qui les suivent. Les
registres permettent de mieux
connaitre l’évolution et la répartition
de la maladie et d'en améliorer la
prise en charge.
Une rétraction musculaire ou
musculo-tendineuse est le
38
raccourcissement d'un muscle. En
devenant plus court, le muscle
rétracté limite le jeu des articulations
adjacentes.
Une revue Cochrane a pour but
d'identifier quelles pratiques de soins
sont efficaces, celles qui ne
marchent pas et celles qui
éventuellement sont néfastes. Elle
repose sur une compilation et une
analyse exhaustive de la littérature
médicale et scientifique sur un sujet
donné. Le processus suit une
méthodologie rigoureuse :
recensement des études publiées,
sélection de celles qui sont
méthodologiquement recevables,
analyse de leurs données
combinées (méta-analyse). Le
résultat de cette méta-analyse fait
généralement autorité.
Le saut d'exon est une technique
de "chirurgie du gène" qui a pour
objectif de rétablir un "bon" cadre de
lecture en éliminant un ou plusieurs
exons porteurs de l'anomalie. La
protéine produite est plus courte
mais fonctionnelle.
La scoliose est une déformation de
la colonne vertébrale, qui se vrille et
se courbe en forme d'S ou de C.
Le stress oxydatif correspond à
une situation où la cellule ne
contrôle plus la présence excessive
de molécules toxiques issues
principalement de la respiration
cellulaire : les radicaux libres. Ils
peuvent endommager les cellules et
l’ADN.
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Recherche > Le Point sur... > Archives
> Le point sur le stress oxydatif et les
maladies neuromusculaires
Surexprimer une protéine, c'est la
produire en quantité supérieure à la
normale.
Contrairement aux méthodes
pharmacologiques basées sur
l'emploi de molécules chimiques, la
thérapie cellulaire est fondée sur
l'utilisation de cellules vivantes.
Cette technique consiste à prélever
des cellules soit chez le patient à
traiter, soit chez un donneur, à les
purifier et éventuellement, à les
modifier et les multiplier. Ces
cellules sont alors réimplantées chez
le malade pour remplacer des
cellules déficientes ou disparues.
Les tissus de soutien (ou tissus
conjonctifs ou interstitiels) sont
constitués de cellules dispersées
AFM>Myoinfo
Zoom sur la recherche dans la dystrophie musculaire de Duchenne
Septembre 2009
dans de la matrice extracellulaire. Ils
protègent les organes qu'ils
entourent (emballage des tissus et
organes, implication dans la défense
immunitaire et la nutrition).
La translecture est la poursuite de
la lecture du message génétique audelà d'un signal de terminaison du
message (codon stop) jusqu'au
message de terminaison suivant.
Certaines anomalies génétiques
provoquent l'apparition d'un codon
stop prématuré et donc un
raccourcissement de la protéine. La
translecture du codon stop
prématuré permet de rétablir la
production de la protéine entière.
Treat-NMD est un réseau européen
d'excellence dans le domaine dans
maladies neuromusculaires, dont le
but est de créer l'infrastructure qui
garantit que les recherches les plus
prometteuses atteignent les patients
le plus rapidement possible. Depuis
sa création en janvier 2007, TreatNMD s'est concentré sur le
développement d'outils (registres de
patients...) dont l'industrie, les
cliniciens et les scientifiques ont
besoin pour amener de nouvelles
approches thérapeutiques à la
clinique, et sur l'établissement des
meilleures pratiques de soins des
personnes atteintes de maladie
neuromusculaire dans le monde.
WEB www.treat-nmd.eu/
Un vecteur est un système
permettant le transfert de gènes
médicaments dans les cellules d'un
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organisme. Pour avoir un effet, un
gène médicament doit accéder au
noyau de la cellule, où est situé
l'ADN. Il faut donc que le gène
médicament traverse plusieurs
barrières biologiques pour accéder
d’abord à la cellule (en traversant les
vaisseaux, les tissus conjonctifs),
puis à l'intérieur de la cellule (en
traversant la membrane plasmique
délimitant la cellule) et enfin au
noyau (en traversant la membrane
nucléaire). Pour ce faire, le gène
médicament est introduit dans un
vecteur qui lui facilite le
franchissement de toutes ces
barrières. Le vecteur peut-être soit
viral, soit non viral (plasmides,
vecteurs lipidiques …).
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Archives > Le point sur un comparatif
des vecteurs
Un vecteur viral est un virus
modifié, dit sécurisé, dont on a
éliminé les éléments qui rendent
malades (éléments pathogènes), en
ne conservant que les éléments
indispensables au virus pour
atteindre le noyau des cellules. Le
génome du virus est reconstruit pour
y intégrer les séquences du gène
médicament.
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Archives > Le point sur un comparatif
des vecteurs
La ventilation assistée consiste à
aider ou à se substituer, par un
appareil de ventilation (appelé
39
ventilateur), la fonction des muscles
respiratoires défaillante.
Deux modes de ventilation assistée
sont possibles :
- la ventilation non invasive : un
masque ou une pipette buccale relie
la personne au respirateur,
- la ventilation par trachéotomie : la
personne est reliée au ventilateur
par une canule de trachéotomie qui
pénètre dans la trachée à la base du
cou.
>> Ventilation non invasive et
maladies neuromusculaires, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Avril 2008
>> Trachéotomie et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Octobre 2007
>> Prise en charge respiratoire et
maladies neuromusculaires, Repères
Savoir & Comprendre, AFM, Novembre
2006
La World Muscle Society (WMS)
est une organisation qui réunit des
scientifiques et médecins de
différentes disciplines et travaillant
dans le champ des maladies
neuromusculaires. Elle organise
chaque année un congrès
international consacré aux avancées
réalisées dans le domaine de la
recherche fondamentale et clinique
sur les maladies neuromusculaires.
WEB www.worldmusclesociety.org