Troubles cognitifs non démentiels de la maladie de Parkinson
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Synthèse Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2006 ; 4 (no spécial 1) : S25-S34 Troubles cognitifs non démentiels de la maladie de Parkinson Cognitive disorders in Parkinson’s disease without dementia Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. RICHARD LÉVY BERNARD PILLON Inserm U 610 et Fédération de neurologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris <[email protected]> Résumé. La maladie de Parkinson est une affection cérébrale multifocale dans laquelle les troubles cliniques ne peuvent pas être limités au syndrome moteur. Des troubles cognitifs, certes modérés, sont présents dès le début de la maladie. Ils sont principalement liés à la dérégulation des circuits anatomo-fonctionnels qui unissent les ganglions de la base au cortex frontal. Ainsi ces troubles résultent en partie de difficultés de contrôle des ressources attentionnelles. Ces déficits perturbent particulièrement les processus stratégiques de planification du comportement. Ce défaut de contrôle se répercute sur l’ensemble des grands champs de l’activité mentale (mémoire, langage, fonctions visuo-spatiales). Ces difficultés cognitives résultent en premier lieu de la déplétion dopaminergique nigro-striatale et méso-cortico-limbique. Celle-ci semble suffisante pour expliquer les troubles cognitifs frontaux qui apparaissent précocement dans la maladie de Parkinson. En particulier, la dénervation nigro-striatale induit un dysfonctionnement en cascade dans les ganglions de la base qui retentit finalement sur le cortex frontal. Il est probable qu’avec l’évolution de la maladie, l’altération des autres systèmes de neurotransmission ascendants (cholinergique surtout mais aussi sérotoninergique et noradrénergique) ainsi que d’éventuelles lésions corticales directes, concourent à aggraver les troubles cognitifs, voire à en modifier leur nature. Mots clés : maladie de Parkinson, fonctions exécutives, attention, dopamine, ganglions de la base, cortex préfrontal Abstract. The cognitive disorders observed in non-demented Parkinsonian patients are frequent but subtle. They mostly result from difficulties to control attentional resources. These deficits particularly disturb the strategies involved in planning as well as in encoding and retrieval processing of memory, whereas consolidation of the mnemonic traces and instrumental functions are relatively spared. These deficits can be related to the striatal dopamine depletion (in particular in the caudate nuclei) which seems sufficient to account for the cognitive disorders that appear early in the course of the disease. In particular, the caudate dopamine depletion induces a cascade of dysfunction within the basal ganglia, downstream of the striatum, which ultimately affects the prefrontal functions. It is likely that, in the course of the disease, lesions of other ascending systems of neurotransmission (cholinergic, serotoninergic and noradrenergic pathways) contribute to worsen the cognitive disorders and also to modify their clinical pattern. The impact of direct cortical lesions can also be discussed but it seems that these lesions mostly contribute to the cognitive deficits in the late stages of Parkinson’s disease. doi: 10.1684/pnv.2006.0005 Key words: Parkinson’s disease, executive functions, attention, dopamine, basal ganglia, prefrontal cortex L a symptomatologie de la maladie de Parkinson est dominée par des troubles moteurs. L’utilisation de tests neuropsychologiques, sélectionnés ou mis au point pour étudier l’efficience intellectuelle des patients atteints de cette maladie, a cependant montré l’existence de troubles cognitifs [1]. Leur fréquence dépend de la sensibilité des épreuves utilisées. Avec des épreuves Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 adaptées (tableau 1), elle pourrait atteindre environ 90 % des patients. Ces troubles sont subtils, mais susceptibles d’interférer avec une activité professionnelle. Un véritable syndrome démentiel est beaucoup plus rare. Quelle est la nature des troubles cognitifs des patients parkinsoniens non déments ? Quelles sont les bases pathophysiologiques de ces troubles ? S25 R. Lévy, B. Pillon Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson L’efficience intellectuelle globale et les fonctions instrumentales (langage, praxies, gnosies) sont préservées chez la majorité des patients atteints de maladie de Parkinson. Quatre secteurs cognitifs sont généralement considérés comme perturbés. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Le domaine visuospatial Des perturbations des fonctions visuospatiales ont été observées chez des patients atteints de maladie de Parkinson, même lorsque l’efficience intellectuelle globale est préservée et que les composantes motrices de la tâche à effectuer sont faibles [2]. Toutefois, l’épreuve d’appariement de formes de Benton, dont la performance est perturbée chez les patients atteints d’une lésion pariétale, est réussie dans la maladie de Parkinson. Les difficultés des patients parkinsoniens n’apparaissent qu’avec des épreuves plus complexes, qui requièrent un niveau de contrôle attentionnel élevé, comme l’épreuve d’orientation de lignes de Benton, ou l’élaboration interne d’une réponse, comme les figures de Rybakoff. De plus, si on fait covarier les scores obtenus à des épreuves évaluant les fonctions visuospatiales et ceux qui sont obtenus à des épreuves évaluant les fonctions exécutives, fonctions sous la dépendance du cortex préfrontal, le déficit exécutif persiste alors Tableau 1. Proposition pour l’évaluation neuropsychologique des troubles cognitifs de la maladie de Parkinson. Table 1. Proposed battery for the cognitive evaluation in Parkinson’s disease patients. Démence Échelle de Mattis (1) Mémoire Test d’apprentissage verbal de Californie (2) Épreuve de Grober et Bushke (3) Fonctions instrumentales Épreuves du Boston diagnostic aphasia examination (4) Batterie d’examen de l’apraxie (5) Fonctions exécutives (6) Test de classement de cartes de Wisconsin Fluence verbale Séries graphiques et motrices Test de Stroop Épreuve de Trail making test Comportement de préhension, utilisation et imitation 1) pour évaluer l’efficience globale ; 2) pour étudier les stratégies d’apprentissage chez les patients non-déments ; 3) pour distinguer entre un trouble de la stratégie de rappel (d’origine frontale) et une amnésie antérograde (d’origine temporodiencéphalique) chez les patients déments ; 4) pour différencier une aphasie vraie d’un trouble de l’évocation lexicale ; 5) pour distinguer une apraxie d’un trouble de la planification et de la programmation séquentielle du geste ; 6) pour détecter un dysfonctionnement frontal. D’après Pillon et al. (1996), reproduit avec la permission des auteurs. S26 que le déficit visuospatial disparaît [3]. Ces données indiquent que le traitement des données visuospatiales est respecté et que ce sont seulement l’intégration et l’utilisation de ces données dans l’élaboration et la gestion de la réponse qui sont perturbées. La mémoire Les composantes d’encodage passif et de consolidation des données mnésiques dans la mémoire épisodique sont préservées dans la maladie de Parkinson, alors que les composantes stratégiques de manipulation et d’intégration de ces données sont perturbées. • Mémoire à court terme La répétition immédiate d’une série de chiffres ou du pointage séquentiel de carrés répartis aléatoirement sur une feuille est préservée. Dans ces épreuves, le patient doit seulement reproduire l’ordre imposé par l’examinateur. Par contre, les épreuves de mémoire à court terme qui imposent une manipulation du matériel à mémoriser et donc l’utilisation de processus stratégiques (mémoire de travail) sont perturbées [4-9]. C’est le cas, par exemple de l’épreuve de Brown-Peterson, dans laquelle un délai pouvant aller jusqu’à une vingtaine de secondes est interposé entre la présentation du stimulus (des lettres ou des mots) et la réponse, le patient devant exécuter pendant le délai une tâche interférente (compter de trois en trois à partir d’un nombre proposé par l’examinateur). C’est le cas aussi des épreuves de mémoire de travail visuospatiale, dans lesquelles le patient doit, par exemple, reproduire une matrice comprenant un nombre identique de carrés noirs et de carrés blancs, répartis de façon aléatoire. Les troubles de mémoire de travail visuospatiale apparaissent dès les stades les plus précoces de la maladie, alors que les troubles de mémoire de travail verbale sont observés plus tardivement [10]. Ce décalage temporel peut être lié à une plus grande sensibilité des épreuves visuospatiales qui demanderaient davantage de ressources attentionnelles. Il peut aussi être dû au fait que ces deux formes de mémoire de travail font intervenir des circuits anatomiques différents, la partie supérieure du cortex préfrontal pour la mémoire spatiale, la partie inférieure pour la mémoire verbale. • Mémoire explicite Cette mémoire dépasse les limites de l’empan, soit en terme de quantité de matériel à mémoriser, soit en terme de durée de maintien de la trace mnésique. Elle peut être divisée en mémoire épisodique, en référence aux souvenirs acquis dans un contexte temporo-spatial précis (le repas de la veille au soir ou le récit entendu Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Troubles cognitifs non démentiels quelques minutes auparavant), et mémoire sémantique (les connaissances générales, partagées par l’ensemble des personnes appartenant à une même culture, sans référence aux conditions dans lesquelles ces informations ont été apprises, par exemple : Qui a peint La Joconde ?). Le fait que l’évocation du souvenir soit consciente l’oppose à la mémoire implicite. La mémoire épisodique est globalement préservée dans la maladie de Parkinson si l’on utilise des épreuves dont l’organisation et les liens associatifs sont suffisants pour structurer le matériel à mémoriser. C’est le cas, par exemple, de la mémoire de récits ou de l’apprentissage de couples de mots, particulièrement lorsque ces couples s’appuient sur des associations sémantiques préétablies. La procédure d’apprentissage verbal mise au point par Grober et Buschke permet, d’une part, de contrôler l’encodage et, d’autre part, d’apprécier la quantité d’information réellement mise en mémoire, en fournissant au patient des indices de rappel pour les items qu’il n’a pas pu évoquer spontanément. Le rappel indicé est normal, mais la performance est, en revanche, perturbée dans les épreuves qui impliquent le développement de stratégies comme le test d’apprentissage verbal de Californie, dans lequel les patients parkinsoniens utilisent davantage une stratégie externe (apprentissage par cœur) qu’une stratégie interne (organisation sémantique) [11]. L’apprentissage spatial, dans lequel le patient doit élaborer des liens arbitraires entre des images et leur localisation, est également perturbé dans la maladie de Parkinson [12]. Dans toutes ces épreuves, la pente de la courbe d’apprentissage (évolution de la performance au cours des essais) est cependant identique chez les patients et chez les sujets contrôles. De plus, il n’y a pas de perte d’information après un délai de 15 minutes (écart temporel entre le dernier essai de l’apprentissage et un rappel différé). Ces résultats montrent que la consolidation de la trace mnésique, qui dépend du système hippocampique, est préservée dans la maladie de Parkinson, tandis que les processus stratégiques d’organisation du matériel à mémoriser qui dépendent du cortex préfrontal sont perturbés dans cette maladie. Cette dissociation est parfaitement illustrée par une étude dans laquelle des patients atteints de maladie de Parkinson devaient apprendre à associer des chiffres et des couleurs dans deux conditions différentes [13]. Dans la première condition, le lien associatif était fourni par l’examinateur qui demandait au patient de se souvenir, par exemple, que le chiffre 1 était associé à la couleur rouge. Dans cette première condition, la performance des patients comparée à celle de sujets contrô- Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 les était normale. Dans la deuxième condition, le lien associatif devait être découvert par le sujet. Celui-ci devait deviner par essais et erreurs quelle était la couleur associée à chacun des chiffres. Dans cette deuxième condition, qui demande une organisation du matériel à mémoriser, la performance des patients était perturbée par rapport à celle des sujets témoins. Ces différents résultats suggèrent que la performance des patients atteints de maladie de Parkinson en mémoire épisodique dépendrait du niveau d’auto-organisation et des ressources attentionnelles requises par le matériel à mémoriser [14]. La même dissociation entre maintien de la trace mnésique et organisation défectueuse de cette trace a été observée au niveau des souvenirs anciens, qu’il s’agisse de souvenirs épisodiques ou sémantiques. En ce qui concerne les souvenirs personnels ou sociaux, les patients atteints de maladie de Parkinson ont une reconnaissance normale, mais une organisation temporelle défectueuse. Concernant des acquisitions sémantiques comme le vocabulaire, les patients parkinsoniens n’ont pas de difficultés pour évoquer la signification des mots, mais peuvent en rencontrer lorsqu’ils doivent élaborer des stratégies de recherche inhabituelles, par exemple donner en une minute le plus grand nombre possible de mots commençant par une lettre donnée. • Mémoire implicite Dans cette forme de mémoire, la performance s’améliore avec la répétition de la tâche, attestant la réalité d’un apprentissage. Ce fait a pu être démontré chez les patients atteints d’un syndrome amnésique : les patients nient le plus souvent avoir déjà vu le matériel à mémoriser, pourtant leur courbe d’apprentissage est normale. Les épreuves d’amorçage, qui dépendent des régions corticales postérieures, sont préservées dans la maladie de Parkinson. Par contre, les épreuves d’apprentissage procédural, qui font intervenir les noyaux gris centraux, sont généralement perturbées. Les tâches de mémoire procédurale peuvent aller des aspects les plus moteurs (poursuite de cibles en mouvement) aux plus cognitifs (lecture en miroir). Comparée à celle de sujets contrôles, la performance des patients atteints de maladie de Parkinson à ces épreuves est caractérisée par les éléments suivants : apprentissage moins efficace (le niveau de la courbe reste inférieur à celui des sujets contrôles), difficultés de maintien, plus grande variabilité inter et intraindividuelle. Ces éléments suggèrent que l’apprentissage procédural, bien que non conscient et théoriquement acquis de façon automatique, ferait aussi S27 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. R. Lévy, B. Pillon intervenir des ressources attentionnelles. Cette hypothèse est confirmée par le fait que la performance à la plupart de ces épreuves est corrélée avec les scores obtenus à des épreuves qui évaluent les fonctions exécutives qui sont sous la dépendance du cortex préfrontal. Il est vraisemblable que : 1) les ressources attentionnelles nécessaires augmentent en passant du moteur au cognitif ; 2) chez le sujet normal leur implication diminue au cours de l’automatisation progressive de la procédure ; 3) chez le patient atteint de maladie de Parkinson, elles restent requises tout au long de l’apprentissage, le dysfonctionnement des noyaux gris centraux perturbant l’automatisation de la procédure [15]. Au total, les difficultés mnésiques des patients atteints de maladie de Parkinson dépendent donc du niveau d’auto-organisation de la tâche à effectuer et des ressources attentionnelles requises. Qu’il s’agisse de mémoire de travail, de mémoire explicite ou implicite, la sévérité des déficits est généralement associée à la sévérité du syndrome dysexécutif. Les fonctions exécutives Le terme de fonctions exécutives ou intégratrices se réfère à l’ensemble des processus nécessaires à la planification de comportements adaptés à des situations environnementales nouvelles. Ces processus - élaboration d’une stratégie adaptée à un but et aux conditions de l’environnement, maintien de cette stratégie malgré la présence de distracteurs, inhibition de comportements appris antérieurement mais inadaptés à la situation présente, flexibilité mentale nécessaire pour s’adapter à une situation nouvelle lorsque l’environnement se modifie - sont considérés comme étant sous la dépendance des lobes frontaux. Ils sont particulièrement exposés dans la maladie de Parkinson, étant donné les relations anatomo-fonctionnelles entre le cortex frontal et les noyaux gris centraux. Certaines épreuves peuvent mettre en évidence une perturbation de ces différents processus. Dans le test de classement de cartes de Wisconsin, le patient doit élaborer par essai et erreur une catégorie conceptuelle (par exemple la couleur) à partir du seul feed-back de l’examinateur, maintenir cette catégorie pendant un certain nombre de réponses successives, puis changer de catégorie lorsque le feed-back est modifié. Cette épreuve, la plus classiquement utilisée pour l’évaluation des fonctions exécutives, fait donc intervenir, à elle seule, l’élaboration conceptuelle, le maintien du critère de classement, l’inhibition des interférences (les autres catégories conceptuelles) et des comportements appris antérieurement mais inadaptés à la situation présente (les catégories renforcées précédemment). D’autres épreuves S28 font intervenir plus spécifiquement l’un ou l’autre de ces processus. Par exemple, le test de Stroop permet de comparer la capacité de dénommer des couleurs dans deux situations différentes : dénomination de plages colorées, dénomination de la couleur de l’encre avec laquelle sont écrits des mots dont le contenu sémantique est un autre nom de couleur (mot « rouge » écrit en vert). Dans cette deuxième condition, le sujet doit donc inhiber sa tendance naturelle à lire les mots, pour ne s’intéresser qu’à la plage colorée formée par le mot. Le contraste entre les deux situations permet de mesurer la capacité à se libérer d’un automatisme acquis. La plupart des épreuves évaluant les fonctions exécutives ont été trouvées perturbées dans la maladie de Parkinson, souvent dès les stades les plus précoces de la maladie, quand elle n’est pas encore traitée [1]. L’attention L’attention n’est pas une opération mentale unitaire, mais plutôt un ensemble de processus nécessaires au traitement de l’information, à l’élaboration d’une représentation mentale, à son maintien en mémoire de travail, à sa manipulation et à l’élaboration de la réponse. La perturbation de ce processus pourrait permettre d’interpréter les difficultés cognitives des patients atteints de maladie de Parkinson. L’ensemble des études semble suggérer que, malgré leur apparente diversité, les troubles cognitifs des patients atteints de maladie de Parkinson pourraient résulter du dysfonctionnement de quelques mécanismes fondamentaux. La nature de ces mécanismes reste débattue. S’agit-il des mêmes mécanismes que ceux qui sont perturbés dans les lésions frontales ? La continuité fonctionnelle du cortex frontal et des noyaux gris centraux a été suggérée à partir de travaux effectués chez l’animal [16]. En relation avec cette hypothèse, un manque de flexibilité mentale, considéré comme caractéristique des patients présentant des lésions frontales, a été proposé pour expliquer les troubles cognitifs des patients parkinsoniens [17]. Cette perte de flexibilité n’apparaîtrait, cependant, que lorsqu’une stratégie interne doit être élaborée et maintenue [18] et serait due à une diminution des ressources attentionnelles nécessaires à l’élaboration d’une telle stratégie [19]. Comme les patients atteints de lésions frontales, les patients atteints de maladie de Parkinson seraient particulièrement perturbés lorsqu’ils doivent accomplir plusieurs tâches en même temps. Ces patients parkinsoniens effectuent normalement des temps de réaction simples visuels ou auditifs, mais contrairement à des sujets contrôles, ils sont inca- Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Troubles cognitifs non démentiels pables d’effectuer les deux épreuves simultanément [20]. Les deux informations ne sont pas traitées en parallèle, mais successivement, comme le montre l’importance du décalage entre les deux réponses. Cette incapacité de traiter simultanément plusieurs informations cognitives rappelle les difficultés éprouvées par ces patients sur le plan moteur. Les mêmes difficultés cognitives sont observées chez des patients ayant subi une cortectomie dans les régions médianes et dorsolatérales des lobes frontaux pour épilepsie rebelle aux traitements médicamenteux habituels, ce qui confirme l’hypothèse de la continuité fonctionnelle entre cortex préfrontal et noyaux gris centraux. Cette hypothèse n’exclut pas la possibilité que ces structures interviennent dans les mêmes fonctions par des mécanismes différents. Par exemple, cortex frontal et noyaux gris centraux pourraient jouer un rôle complémentaire, mais non identique, dans le contrôle de l’attention. Les résultats de recherches récentes sont en accord avec cette hypothèse [21]. L’utilisation du paradigme de Posner chez les patients atteints d’une maladie de Parkinson a confirmé l’existence dans cette maladie d’une difficulté de maintien de l’attention. Dans ce paradigme, les sujets doivent réagir le plus rapidement possible à des stimuli qui apparaissent à gauche ou à droite d’un écran. L’apparition des stimuli est précédée d’un signal préparatoire neutre (ne donnant aucune information sur l’apparition du stimulus), valide (indiquant le côté d’apparition du stimulus) ou invalide (indiquant le côté contraire de celui où va apparaître le stimulus). Les patients parkinsoniens engagent leur attention aussi facilement que des sujets contrôles, comme le montre l’amélioration de performance liée à l’indice valide par rapport à l’indice neutre. En revanche, ils désengagent plus rapidement leur attention, comme l’indique l’absence de perturbation de la performance liée à l’indice invalide par rapport à l’indice neutre [22]. (SNpc) ; 2) la perte des neurones dopaminergiques de l’aire tegmento-ventrale (ATV) ; 3) l’atteinte des structures cholinergiques du septum (en particulier du noyau basal de Meynert) ; 4) l’atteinte des autres systèmes ascendants de neurotransmission (systèmes noradrénergique et sérotoninergique) pourrait aussi contribuer aux troubles cognitifs de la maladie de Parkinson ; 5) enfin, il convient aussi de discuter de l’implication éventuelle des lésions corticales directes observées au cours de l’évolution de la pathologie « parkinsonienne ». La perte des neurones dopaminergiques de la SNpc et le dysfonctionnement striatal Au cours de la maladie de Parkinson, la SNpc- structure dopaminergique du mésencéphale projetant massivement sur le néostriatum (putamen et noyau caudé)est touchée précocement et intensément. La déplétion dopaminergique est plus intense dans le putamen (en relation avec le système moteur) que dans le noyau caudé (en relation avec les régions corticales associatives comme le cortex préfrontal) [23]. Toutefois, l’existence de troubles cognitifs de type « frontaux », même à la phase précoce de la maladie de Parkinson, plaide pour le rôle crucial joué par la dénervation nigrostriatale dans la genèse d’un certain nombre de troubles cognitifs. Ainsi, des difficultés de mémoire de travail et de planification ont été mises en évidence au Cortex cérébral Striatum dorsal Striatum ventral Mécanismes pathophysiologiques des troubles cognitifs de la maladie de Parkinson Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson sont la conséquence d’un dysfonctionnement de structures cérébrales dévolues à l’élaboration et au contrôle de l’action tel le cortex frontal. Plusieurs systèmes neuronaux lésés contribuent au dysfonctionnement frontal et par conséquent à la genèse des troubles cognitifs (figure 1) : 1) la perte progressive des neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Locus Coeruleus (NA) Raphé dorsal (5-HT) SNpc (DA) ATV (DA) Basal de Meynert (Ach) Figure 1. Lésions des systèmes de neurotransmission ascendants. Les lésions concernent la SNpc, l’ATV, le noyau basal de Meynert, le locus coeruleus et le raphé dorsal ; Ach : acétylcholine ; DA : dopamine ; 5-HT : sérotonine ; NA : noradrénaline ; SNpc : pars compacta de la substance noire ; ATV : aire tegmento-ventrale. Figure 1. Lesions of the ascendant neurotransmission systems. S29 R. Lévy, B. Pillon Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Points clés • La maladie de Parkinson s’accompagne de troubles cognitifs précoces, même en l’absence de démence. • Les modifications cognitives chez le sujet parkinsonien non dément sont dues à l’atteinte des fonctions exécutives, reflet de l’altération du contrôle des ressources attentionnelles. • Ce syndrome dysexécutif retentit sur la mémoire, le langage et les capacités visuo-spatiales. • Il peut être expliqué en grande partie par le dysfonctionnement de l’axe préfronto-striatal, démodulé par la déplétion dopaminergique intra-striatale. cours des premières années suivant la découverte de la maladie de Parkinson [10, 24-28], suggérant une relation entre le déficit cognitif et la dénervation dopaminergique dans le noyau caudé [29]. Chez le singe intoxiqué par le 1-méthyl-4-phényl-, 1-2, 5, 6-tétrahydroxipiridine (MPTP), toxique produisant un syndrome parkinsonien expérimental par atteinte préférentielle de la SNpc, des difficultés cognitives relatives à un dysfonctionnement de la région dorsolatérale du cortex préfrontal (altération aux tâches de réponses différées (delayed response task) et de détour (object retrieval task), principalement) ont été mises en évidence, même à un stade où le singe présente peu ou pas de signes moteurs [30, 31]. Ces données suggèrent que la dénervation nigro-striatale jouerait un rôle direct dans l’apparition des troubles cognitifs de la maladie de Parkinson. Comment la déplétion dopaminergique intrastriatale peut-elle conduire aux troubles cognitifs de la maladie de Parkinson ? La somme des dysfonctionnements intra-striataux induits par la déplétion dopaminergique se répercute en cascade dans les structures cérébrales avec lesquelles le striatum est en relation par l’intermédiaire des neurones de sortie du striatum. Un système de connexions unit indirectement le striatum au cortex frontal [32]. Il est donc logique d’envisager que le dysfonctionnement du striatum retentisse sur le fonctionnement du cortex frontal avec lequel il est indirectement connecté par ses voies de sortie. De plus, les circuits anatomiques unissant le cortex frontal aux ganglions de la base sont bien différenciés en fonction de la région corticale de départ et la zone d’arrivée au sein des ganglions de la base [33, 34]. Ainsi, au sein du striatum, le noyau caudé est le « récipient » principal des projections en provenance de la région dorsolatérale du cortex préfrontal, tandis que la région stria- S30 tale ventrale (appartenant au striatum limbique) reçoit des afférences de la région orbitoventrale du cortex préfrontal. D’autre part, il faut noter que le noyau caudé reçoit des projections d’autres cortex associatifs : ainsi la région du noyau caudé qui reçoit des projections de la région dorsolatérale du CPF en reçoit également du cortex pariétal postérieur et de l’aire 8 (aire oculomotrice frontale) ce qui suggère que cette zone du noyau caudé pourrait intervenir dans le traitement des informations visuospatiales [35]. Par ailleurs, la queue du noyau caudé ainsi que la partie postéro-ventrale du putamen reçoivent des projections des régions temporales latéro-inférieures qui sont impliquées dans le traitement discriminatif des caractéristiques physiques des objets. Cette dissociation relative des projections corticales au sein du striatum pourrait suggérer une spécialisation fonctionnelle des différentes sousrégions composant le noyau caudé (traitement visuospatial pour la partie centrale de la tête du noyau caudé et traitement des caractéristiques physiques des objets visuels pour la partie postérieure du corps et la queue du noyau caudé [16]). Cette régionalisation relative pourrait permettre de comprendre pourquoi les troubles visuo-spatiaux (y compris dans le cadre de la mémoire de travail) surviennent précocement dans la maladie de Parkinson : en effet, la déplétion dopaminergique est plus précoce et plus intense dans les régions dorsales et antérieures (sous-tendant le traitement visuo-spatial) que dans les régions postérieures et ventrales du striatum (sous-tendant le traitement des caractéristiques d’objets). En résumé, au cours de la maladie de Parkinson, il est probable que la déplétion dopaminergique intrastriatale retentisse en cascade sur l’ensemble des structures des ganglions de la base puis sur le cortex frontal. La régionalisation des circuits unissant le cortex frontal aux ganglions de la base explique que le dysfonctionnement du noyau caudé joue le rôle le plus important dans les troubles frontaux dysexécutifs (planification, programmation, mémoire de travail, stratégie d’évocation et de restitution...) habituellement observés dans la maladie de Parkinson. L’implication de l’atteinte de l’aire tegmento-ventrale Au cours de la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques dont les corps cellulaires sont groupés dans l’aire tegmento-ventrale (ATV) dégénèrent, mais à un moindre degré que les neurones de la SNpc [36]. Les axones des neurones de l’ATV forment les voies ascendantes dopaminergiques méso-corticolimbiques. Ces voies fournissent l’innervation dopami- Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Troubles cognitifs non démentiels nergique des cortex associatifs (en particulier, le CPF) et des structures limbiques (en particulier, les régions temporales internes et le nucleus accumbens au sein du striatum ventral). Il est probable que les lésions de ces voies contribuent à la genèse des troubles cognitifs et comportementaux de la maladie de Parkinson, en particulier au syndrome dysexécutif, et cela pour plusieurs raisons, [37] : 1) la destruction de l’ATV chez l’animal produit des troubles comportementaux (diminution de l’exploration, désinhibition, difficulté dans les tâches de réponses différées [38] ; 2) l’administration par microdialyse d’agonistes et d’antagonistes dopaminergiques dans la région dorsolatérale du cortex préfrontal chez le singe module les performances au cours de tâches de mémoire de travail (tâche de saccades oculomotrices mémorisées) [39]. En outre, une dérégulation dopaminergique dans le système limbique (cortex orbitaire et striatum ventral) peut entraîner des troubles de la motivation et de l’intégration des affects au comportement chez les patients parkinsoniens [40-46] et, de ce fait, interférer avec les fonctions exécutives car celles-ci sont modulées par la motivation [47-51]. L’implication de l’atteinte des noyaux cholinergiques du septum L’atteinte des voies cholinergiques ascendantes naissant des noyaux septaux est bien documentée au cours de la maladie de Parkinson [52, 53]. La perte en neurones cholinergiques septaux, en particulier ceux des régions septales moyennes et antérieures incluant le noyau basal de Meynert, conduit à une déplétion cholinergique corticale marquée, notamment au sein du CPF [54, 55]. La perte cholinergique est plus marquée chez les patients parkinsoniens déments que chez les non-déments [52] et il existe une corrélation entre la sévérité de l’atteinte cholinergique et les troubles cognitifs [56]. De nombreux arguments issus de travaux de pharmacologie et d’études du comportement chez l’animal et de neuropsychologie chez l’homme suggèrent que la neutralisation du système cholinergique ascendant induirait des troubles cognitifs. Ainsi, chez l’animal, les antagonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques, l’atropine, la scopolamine et les injections d’acide iboténique dans le noyau basal de Meynert produisent des difficultés dans des tâches d’apprentissage spatial, d’évitement, d’alternance, de réponses spatiales différées [57-59]. Chez l’homme, le blocage cholinergique produit des troubles de l’apprentissage (stockage et restitution) [60]. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Les lésions des systèmes de neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique Les systèmes ascendants noradrénergiques et sérotoninergiques, issus respectivement du locus coeruleus et des noyaux du raphé dorsal, jouent un rôle significatif dans la cognition. Le locus coeruleus et les noyaux du raphé dorsal sont le siège d’une perte neuronale dans la maladie de Parkinson, ce qui entraîne une déplétion noradrénergique et sérotoninergique corticale, en particulier dans le cortex frontal et les structures limbiques [61]. La destruction du locus coeruleus entraîne chez l’animal des troubles de l’attention et de la mémorisation [38]. Au cours de la maladie de Parkinson, la perte noradrénergique est plus sévère chez les patients déments que chez les non-déments [62]. Les agonistes noradrénergiques améliorent les performances cognitives des patients parkinsoniens [63]. La relation entre cognition et sérotonine a aussi été montrée chez l’animal [64]. Il est aussi possible que la déplétion sérotoninergique, ainsi que la déplétion noradrénergique, interviennent dans les états dépressifs des patients parkinsoniens [65]. Lésions directes du cortex cérébral L’impact clinique des lésions directes du cortex cérébral se discute surtout dans les états démentiels survenant chez les patients parkinsoniens. En effet, un certain nombre de patients parkinsoniens déments présentent des lésions histologiques corticales (perte neuronale, corps de Lewy, dégénérescences neurofibrillaires et/ou plaques séniles) ce qui suggère que les lésions corticales contribueraient aux troubles cognitifs de la maladie de Parkinson. L’existence de corps de Lewy dans le cytoplasme des neurones corticaux chez des patients parkinsoniens secondairement déments pose la question de savoir si ces lésions s’intègrent dans l’évolution de la forme traditionnelle « souscorticale » de la maladie de Parkinson idiopathique ou si leur présence (associée ou non à un syndrome démentiel) signe de façon constante une autre affection (démence à corps de Lewy diffus). Un problème proche se pose concernant la présence de plaques séniles, de dégénérescences neuro-fibrillaires et de dépôts anormaux de protéines tau dans les cortex préfrontal et temporal des patients atteints de maladie de Parkinson [66, 67]. S’agit-il de l’association de deux pathologies neurodégénératives fréquentes (maladie de Parkinson et maladie d’Alzheimer) ou bien alors d’une affection spécifique (ou une variante de la maladie de Parkinson) partageant les stigmates histopathologiques des deux S31 R. Lévy, B. Pillon affections ? Il n’est pas question de discuter ici des arguments en faveur de chacune de ces hypothèses. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Conclusion Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson sont fréquents, mais subtils. Ils paraissent résulter, au moins en grande partie, de difficultés de contrôle des ressources attentionnelles. Ces déficits perturbent particulièrement les processus stratégiques de planification du comportement, d’organisation et d’évocation des souvenirs, alors que la consolidation des traces mnésiques et les fonctions plus instrumentales, comme le langage et le traitement des informations visuospatiales, sont préservées jusqu’à un stade avancé de la maladie. Ces difficultés cognitives résultent en premier lieu de la déplétion dopaminergique (nigro-striatale et méso-cortico-limbique). Celle-ci semble suffisante pour expliquer les troubles cognitifs frontaux apparaissant précocement dans la maladie de Parkinson. En particulier, la dénervation nigro-striatale induit un dysfonctionnement en cascade dans les ganglions de la base retentissant finalement sur le cortex frontal. Il est probable qu’avec l’évolution de la maladie, l’altération des autres systèmes de neurotransmission ascendants (cholinergique surtout mais aussi sérotoninergique et noradrénergique) concourent à aggraver les troubles cognitifs, voire à en modifier la nature. Enfin, les lésions corticales observées quelquefois chez des patients parkinsoniens déments posent la question du classement nosologique des affections neurodégénératives associant syndromes extrapyramidal et démentiel. Références 1. Pillon B, Boller F, Levy R, Dubois B. Cognitive deficits and dementia in Parkinson’s disease. In : Boller F, Grafman J, eds. Handbook of neuropsychology. Volume 6. Aging and dementia. Amsterdam : Elsevier, 2001 : 311-71. 2. Hovestadt A, De Jong GJ, Meerwaldt JD. Spatial disorientation as an early symptom of Parkinson’s disease. Neurology 1987 ; 37 : 485-7. 3. Bondi MW, Kaszniak AW, Bayles KA, Vance KT. Contribution of frontal system dysfunction to memory and perceptual abilities in Parkinson’s disease. Neuropsychology 1993 ; 7 : 89-102. 4. Le Bras C, Pillon B, Damier P, Dubois B. At which steps of spatial working memory processing do striatofrontal circuits intervene in humans ? Neuropsychologia 1999 ; 37 : 83-90. 5. Muller U, Wachter T, Barthel H, Reuter M, von Cramon DY. Striatal [123I]beta-CIT SPECT and prefrontal cognitive functions in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2000 ; 107 : 303-19. 6. Soliveri P, Monza D, Paridi D, Carella F, Genitrini S, Testa D, et al. Neuropsychological follow up in patients with Parkinson’s disease, striatonigral degeneration-type multisystem atrophy, and progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 ; 69 : 313-8. 7. Carbon M, Marie RM. Functional imaging of cognition in Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol 2003 ; 16 : 475-80. 8. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis P. A review of the cognitive and behavioral sequelae of Parkinson’s disease : relationship to frontostriatal circuitry with social and emotional changes associated with frontal lobe damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 ; 57 : 1518-24. 11. Buytenhuijs EL, Berger HJ, Van Spaendonck KP, Horstink MW, Borm GF, Cools AR. Memory and learning strategies in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia 1994 ; 32 : 335-42. 12. Pillon B, Ertle S, Deweer B, Sarazin M, Agid Y, Dubois B. Memory for spatial location is affected in Parkinson’s disease. Neuropsychologia 1996 ; 34 : 77-85. 13. Vriezen ER, Moscovitch M. Memory for temporal order and conditional associative learning in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia 1990 ; 28 : 1283-93. 14. Pillon B, Deweer B, Vidailhet M, Bonnet AM, Hahn-Barma V, Dubois B. Is impaired memory for spatial location in Parkinson’s disease domain specific or dependent on ″strategic″ processes ? Neuropsychologia 1998 ; 36 : 1-9. 15. Sarazin M, Deweer B, Merkl A, Van Poser N, Pillon B, Dubois B. Procedural learning and striato-frontal dysfunction in Parkinson’s disease. Mov Disord 2002 ; 17 : 265-73. 16. Levy R, Friedman HR, Davachi L, Goldman-Rakic PS. Differential activation of the caudate nucleus in primates performing spatial and nonspatial working memory tasks. J Neurosci 1997 ; 17 : 3870-82. 17. Cools AR, Van Der Bercken JH, Horstinsk MW, Van Spaendonck KP, Berger HJ. Cognitive and motor shifting aptitude disorder in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984 ; 47 : 443-53. 18. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE. Frontal lobe dysfunction in Parkinson’s disease - the cortical focus of neostriatal outflow. Brain 1986 ; 109 : 845-83. 9. Foltynie T, Goldberg TE, Lewis SG, Blackwell AD, Kolachana BS, Weinberger DR, et al. Planning ability in Parkinson’s disease is influenced by the COMT val158met polymorphism. Mov Disord 2004 ; 19 : 885-91. 19. Brown RG, Marsden CD. Internal versus external cues and the control of attention in Parkinson’s disease. Brain 1988 ; 111 : 32345. 10. Owen AM, Iddon JL, Hodges JR, Summers BA, Robbins TW. Spatial and non-spatial working memory at different stages of Parkinson’s disease. Neuropsychologia 1997 ; 35 : 519-32. 20. Malapani C, Pillon B, Dubois B, Agid Y. Impaired simultaneous cognitive task performance in Parkinson’s disease : a dopaminerelated dysfunction. Neurology 1994 ; 44 : 319-26. S32 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 Troubles cognitifs non démentiels 21. Partiot A, Vérin M, Pillon B, Teixeira-Ferreira C, Agid Y, Dubois B. Delayed response task in basal ganglia lesions in man. Further evidence for a striato-frontal cooperation in behavioral adaptation. Neuropsychologia 1996 ; 34 : 709-21. 22. Filoteo JV, Delis DC, Demadura TL, Salmon DP, Roman MJ, Shults CW. An examination of the nature of attentionnal deficits in patients with Parkinson’s disease : evidence from a spatial orienting task. J Int Neuropsychol Soc 1997 ; 3 : 337-47. 23. Nyberg P, Nordberg A, Webster P, Winblad B. Dopamine deficiency is more pronounced in the putamen than in nucleus caudatus in Parkinson’s disease. Neurochem Pathol 1983 ; 1 : 193-202. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 24. Bradley VA, Welch JL, Dick DJ. Visuospatial working memory in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989 ; 52 : 1228-35. 25. Stebbins GT, Gabrieli JD, Masciari F, Monti L, Goetz CG. Delayed recognition memory in Parkinson’s disease : a role for working memory ? Neuropsychologia 1999 ; 37 : 503-10. 26. Stebbins GT, Gabrieli JD, Shannon KM, Penn RD, Goetz CG. Impaired frontostriatal cognitive functioning following posteroventral pallidotomy in advanced Parkinson’s disease. Brain Cogn 2000 ; 42 : 348-63. 27. Rinne JO, Portin R, Ruottinen H, Nurmi E, Bergman J, Haaparanta M, et al. Cognitive impairment and the brain dopaminergic system in Parkinson disease : [18F]fluorodopa positron emission tomographic study. Arch Neurol 2000 ; 57 : 470-5. 28. Press DZ, Mechanic DJ, Tarsy D, Manoach DS. Cognitive slowing in Parkinson’s disease resolves after practice. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 ; 73 : 524-8. 29. Carbon M, Ma Y, Barnes A, Dhawan V, Chaly T, Ghilardi MF, et al. Caudate nucleus : influence of dopaminergic input on sequence learning and brain activation in Parkinsonism. Neuroimage 2004 ; 21 : 1497-507. 30. Schneider JS, Kovelowski CJ. Chronic exposure to low doses of MPTP. I. Cognitive deficits in motor asymptomatic monkeys. Brain Res 1990 ; 519 : 122-8. 31. Taylor JR, Elsworth JD, Roth RH, Sladek JR, Redmond DE. Cognitive and motor deficit in acquisition of an object retrieval/detour task in MPTP-treated monkeys. Brain 1990 ; 113 : 617-37. 32. DeLong MR. Primate model of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990 ; 13 : 281-5. 33. Alexander GE, Delong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986 ; 9 : 357-81. 34. Strick PL, Dum RP, Picard N. Macro-organization of the circuits connecting the basal ganglia and the cortical motor areas. In : Houk JC, Davis JL, Beiser DG, eds. Models of information processing in the basal ganglia. Cambridge : MIT Press, 1995 : 117-30. 35. Selemon LD, Goldman-Rakic PS. Longitudinal topography and interdigitation of corticostriatal projections in the rhesus monkeys. J Neurosci 1985 ; 5 : 776-94. 36. Javoy-Agid F, Agid Y. Is the mesocortical dopaminergic system involved in Parkinson’s disease ? Neurology 1980 ; 30 : 1326-30. 37. Cools R, Stefanova E, Barker RA, Robbins TW, Owen AM. Dopaminergic modulation of high-level cognition in Parkinson’s disease : the role of the prefrontal cortex revealed by PET. Brain 2002 ; 125 : 584-94. 38. Iversen S. Cortical monoamines and behavior. In : Reader TA, Jasper HH, eds. Monoamine innervation of the cerebral cortex. New York : Alan Riss, 1984 : 321-49. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 39. Williams GV, Goldman-Rakic PS. Blockade of dopamine D1 receptors enhances memory fields of prefrontal neurons in primate cerebral cortex. Nature 1995 ; 376 : 572-5. 40. Fibiger HC. The neurobiological substrates of depression in Parkinson’s disease : a hypothesis. Can J Neurol Sci 1984 ; 11 (Suppl. 1) : 105-7. 41. Blonder LX, Gur RE, Gur RC. The effects of right and left hemiparkinsonism on prosody. Brain Lang 1989 ; 36 : 193-207. 42. Borod JC, Welkowitz J, Alpert M, Brozgold AZ, Martin C, Peselow E, et al. Parameters of emotional processing in neuropsychiatric disorders : conceptual issues and a battery of tests. J Commun Disord 1990 ; 23 : 247-71. 43. Caekebeke JF, Jennekens-Schinkel A, van der Linden ME, Buruma OJ, Roos RA. The interpretation of dysprosody in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991 ; 54 : 145-8. 44. Benke T, Bosch S, Andree B. A study of emotional processing in Parkinson’s disease. Brain Cogn 1998 ; 38 : 36-52. 45. Smith MC, Smith MK, Ellgring H. Spontaneous and posed facial expression in Parkinson’s disease. J Int Neuropsychol Soc 1996 ; 2 : 383-91. 46. Troisi E, Peppe A, Pierantozzi M, Matteis M, Vernieri F, Stanzione P, et al. Emotional processing in Parkinson’s disease. A study using functional transcranial doppler sonography. J Neurol 2002 ; 249 : 993-1000. 47. Gray JR, Braver TS, Raichle ME. Integration of emotion and cognition in the lateral prefrontal cortex. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 4115-20. 48. Perlstein WM, Elbert T, Stenger VA. Dissociation in human prefrontal cortex of affective influences on working memory-related activity. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 1736-41. 49. Pochon JB, Levy R, Fossati P, Lehericy S, Poline JB, Pillon B, et al. The neural system that bridges reward and cognition in humans : an fMRI study. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 566974. 50. Ramnani N, Miall RC. Instructed delay activity in the human prefrontal cortex is modulated by monetary reward expectation. Cereb Cortex 2003 ; 13 : 318-27. 51. Taylor SF, Welsh RC, Wager TD, Luan Phan K, Fitzgerald KD, Gehring WJ. A functional neuroimaging study of motivation and executive function. Neuroimage 2004 ; 21 : 1045-54. 52. Whitehouse PJ, Hedreen JC, White C, Price DL. Basal forebrain neurons in the dementia of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1983 ; 13 : 243-8. 53. Jellinger K. The pathology of parkinsonism. In : Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders. Volume 2. Londres : Butterworths, 1987 : 124-65. 54. Ruberg M, Ploska A, Javoy-Agid F, Agid Y. Muscarinic binding and choline acetyltransferase activity in Parkinsonian subject with reference to dementia. Brain Res 1982 ; 232 : 129-39. 55. Dubois B, Hauw JJ, Ruberg M, Serdaru M, Javoy-Agid F, Agid Y. Démence et maladie de Parkinson : corrélations biochimiques et anatomiques. Rev Neurol (Paris) 1985 ; 141 : 184-93. 56. Dubois B, Ruberg M, Javoy-Agid F, Ploska A, Agid Y. A subcortico-cortical cholinergic system affected in Parkinson’s disease. Brain Res 1983 ; 288 : 213-8. 57. Whitehouse JM. Effects of atropine on discrimination learning in the rat. J Comp Physiol Psychol 1964 ; 57 : 13-5. S33 R. Lévy, B. Pillon 58. Flicker C, Dean RL, Watkins DL, Fisher SK, Barthus RT. Behavioral and neurochemical effects following neurotoxic lesions of a major cholinergic input to the cerebral cortex in the rat. Pharmacol Biochem Behav 1983 ; 18 : 973-81. 59. Dubois B, Mayo W, Agid Y, Le Moal M, Simon H. Profound disturbances of spontaneous and learned behaviors following lesions of the nucleus basalis magnocellularis in the rat. Brain 1985 ; 338 : 249-58. 60. Kopelman MD, Corn TH. Cholinergic “blockade” as a model for cholinergic depletion. Brain 1988 ; 111 : 1079-110. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 61. Scatton B, Javoy-Agid F, Rouquier L, Dubois B, Agid Y. Reduction of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in Parkinson’s disease. Brain Res 1983 ; 275 : 321-8. 62. Cash R, Dennis T, L’Heureux R, Raisman R, Javoy-Agid F, Scatton B. Parkinson’s disease and dementia. Norepinephrine and dopamine in locus ceruleus. Neurology 1987 ; 37 : 42-6. S34 63. Riekkinen M, Jalaka P, Kejonen K, Riekkinen P. The alpha2 agonist, clonidine, improves spatial working memory performance in Parkinson’s disease. Neuroscience 1999 ; 92 : 983-9. 64. Green AR, Heal DJ. The effects of drugs on serotonin-mediated behavioural model. In : Green AR, ed. Neuropharmacology of serotonin. Oxford : Oxford University Press, 1985 : 326-65. 65. Mayeux R, Stern Y, Cote L, Williams JBW. Altered serotonin metabolism in depressed patients with Parkinson’s disease. Neurology 1984 ; 34 : 642-6. 66. Paulus W, Jellinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1991 ; 50 : 743-52. 67. Vermersch P, Delacourte A, Javoy-Agid F, Hauw JJ, Agid Y. Dementia and Parkinson’s disease. Ann Neurol 1993 ; 33 : 445-50. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006
