Perturbations des rythmes dans les troubles thymiques – Rhythm

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Perturbations des rythmes dans les troubles thymiques
Rhythm disturbances in mood disorders
IP M.A. Crocq*
 rÉsumÉ
Les rythmes entrent dans la définition et le diagnostic de la
dépression. La fréquence croissante des épisodes thymiques
au cours de l’évolution spontanée des troubles maniacodépressifs avait été remarquée par Emil Kraepelin, et a servi
de fondement à la théorie du kindling. La dépression est
associée à un émoussement de l’amplitude de nombreux
rythmes endocriniens et physiologiques. Des situations
cliniques comme la dépression saisonnière et les troubles
thymiques en rapport avec les modifications hormonales chez
la femme mettent aussi en évidence le rôle pathogénique
de la désynchronisation des rythmes.
mots-clés : Dépression – Troubles thymiques – Rythmes –
Cortisol – Sommeil – Dépression saisonnière.
Summary. One of the most striking clinical phenomena in affective disorders is the periodicity of their recurrence. This explains
why modern psychiatry has defined mood disorders as essentially
rhythmic diseases. E. Kraepelin thought that manic-depressive illness showed a tendency to run its course more quickly
with time: i.e., intervals shortened, and the duration of attacks
increased. More recently, the observation that the frequency of
mood episodes increases in the course of the disease has been
conceptualized with the “kindling” hypothesis. We know that
circadian rhythms are modulated by the suprachiasmatic nuclei
(SCN). In major depression, circadian rhythms are flattened and
disrupted. It has been shown that patients with psychotic major
depression have higher cortisol levels during the evening hours.
Sleep-wake rhythm disturbances, notably the decrease of REM
latency, have been extensively studied. Female-specific mood
disorders have a chronobiological basis (premenstrual disorder,
postpartum depression); it is hypothesized that gonadal steroid
changes disrupt normal amplitude and phase relationships
between circadian rhythms and thereby elicit mood disturbances
in vulnerable women. Seasonal affective disorder, which can be
effectively treated by morning light therapy, also exemplifies the
pathogenic importance of rhythm desynchronization.
Keywords: Depression – Mood disorders – Rhythms – Cortisol –
Sleep – Seasonal affective disorder.
* Centre hospitalier, Rouffach.
1
ÉtuDes cliniques
La psychiatrie “moderne” émerge à la fin du XIXe siècle. C’est
en effet à cette époque qu’apparaissent des concepts diagnostiques et thérapeutiques qui nous sont familiers, et qui ne
nous semblent plus surannés, désuets, voire cocasses. C’est à
ce moment-là aussi que la nature rythmique des troubles thymiques est clairement affirmée, avec la définition de la psychose
maniaco-dépressive par E. Kraepelin (1856-1926). Rappelons
que le terme de “folie maniaco-dépressive” est introduit dans la
sixième édition du traité de Kraepelin en 1899. Dans la septième
édition (1903), E. Kraepelin propose également une hypothèse,
fondée sur les rythmes, pour expliquer la survenue des états
mixtes (c’est-à-dire des états associant des symptômes dépressifs et maniaques) [figure 1]. Il supposait que trois variables
– l’humeur (Verstimmung), la pensée (Denken), et la volonté
(Willen) – pouvaient osciller de façon rythmique. Le patient était
franchement maniaque si ces trois variables étaient en phase
haute, et clairement déprimé dans le cas opposé. E. Kraepelin
postulait que ces trois variables ne restaient pas forcément en
phase et qu’elles pouvaient se découpler, chacune oscillant alors
selon une période propre. Il expliquait ainsi les états mixtes,
le patient étant par exemple en stupeur maniaque (élation
thymique, mais ralentissement idéatoire et aboulie extrêmes)
si son humeur était haute, alors que sa pensée et sa volonté
étaient en phase basse (voir le trait vertical n° 6 dans la figure 1).
1
2
Trouble de la pensée
3
5
Perturbation de l’humeur
6
8
1
Trouble de la volonté
Figure 1. Graphique expliquant la genèse des états mixtes à
partir d’un décalage de phase entre trois dimensions cliniques
qui oscillent indépendamment (1).
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Remarquons que le recours à des dimensions cliniques (dans
ce cas, l’humeur, la pensée et la volonté) reste d’actualité : les
dimensions occupent une place importante, à côté des catégories
diagnostiques, dans les travaux préparatoires du DSM-V.
Cette récurrence périodique était la caractéristique la plus intrigantes des troubles thymiques, et plusieurs hypothèses étiologiques furent avancées. On peut trouver des traits modernes
dans les théories de Theodor Meynert (1833-1892), professeur
de psychiatrie à Vienne à partir de 1870, maître de Sigmund
Freud (entre 1883 et 1886), d’Auguste Forel et de Carl Wernicke.
Partisan des explications organicistes, T. Meynert pensait que
l’alternance de dépressions et de manies pouvait être provoquée
par la succession d’une constriction des vaisseaux frontaux
corticaux (dépression), puis de leur dilatation entraînant une
hyperémie (manie), ce phénomène étant sous la dépendance
d’un centre sous-cortical. De même que les cycles menstruels
de la femme avaient permis de découvrir des rythmes endocriniens, on se demandait si les rythmes maniaco-dépressifs ne
nous mettraient pas sur la piste d’autres horloges biologiques.
Pour répondre à ces questions, on allait s’attacher à caractériser
précisément ces rythmes : quelle était leur fréquence naturelle,
leur évolution ? Les patients maniaco-dépressifs présentaient-ils
tous des oscillations de même période ? Les périodes restaientelles constantes chez un même patient ? Ce travail de recherche
clinique est illustré par la figure 2, montrant les fluctuations de
poids d’une patiente maniaco-dépressive étudiée à Vienne vers
l’année 1900, chez laquelle on pensait avoir trouvé une horloge
biologique ayant une période de 15 à 17 mois. Des périodes
beaucoup plus brèves étaient aussi observées. Par exemple, la
figure 3 illustre le cas d’une patiente âgée de 64 ans, soignée
dans la Henry Phipps Psychiatric Clinic à Baltimore, présentant ce qu’on appellerait aujourd’hui des “cycles rapides”, d’une
période de 48 heures.
La question de l’évolution naturelle des périodes chez un même
patient (c’est‑à‑dire : les cycles gardent-ils toujours la même
Poids corporel
Psychose maniaco-dépressive périodique
Poids corporel (kg)
82
77
72
67
62
57
1894
1895
1896
1897
Temps (mois)
1898
1899
1900
' Âge : 19 ans
Figure 2. Fluctuations du poids ayant une période de 15-17 mois
chez une patiente maniaco-dépressive suivie à l’hôpital municipal de Vienne (2).
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Comportement
Normal
Lit,
est gaie
Anormal
Anxieuse,
triste
Sommeil
Heures
de sommeil
10
8
6
4
2
0
100
90
80
70
60
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Fréquence cardiaque
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Figure 3. Patiente âgée de 64 ans présentant des fluctuations de
l’humeur et du comportement avec des périodes de 48 h (3).
durée ?) imposait une observation longitudinale prolongée.
Avant l’ère psychopharmacologique actuelle, il était possible
de suivre pendant des décennies des patients non traités par
des thymorégulateurs. Sur la base de ses observations, E. Kraepelin avait l’impression que la maladie maniaco-dépressive avait
tendance à “évoluer de plus en plus vite”. En d’autres termes,
les intervalles libres se raccourcissaient et la durée des épisodes
augmentait. Il arrivait fréquemment que les intervalles libres
disparaissent totalement en fin d’évolution, et que le patient
soit malade en permanence. Cette accélération du rythme de la
maladie avait été mise en évidence par E. Kraepelin dans l’étude
d’un groupe de 406 patients. Ce fait a été confirmé par la suite
par d’autres auteurs, même après la subdivision de la maladie
maniaco-dépressive en deux sous-types, les troubles bipolaires
et les dépressions récurrentes (unipolaires) [4]. Cette accélération naturelle se retrouve d’une certaine façon dans la théorie
du kindling, proposée par des auteurs comme Robert M. Post
au début des années 1980 (5). Selon cette théorie, les premiers
épisodes d’un trouble thymique sont difficiles à déclencher, et
ils doivent être favorisés par des facteurs de stress externes qui
vont agir comme du petit bois (kindling en anglais) permettant
d’embraser une grosse bûche ; le cerveau serait sensibilisé par la
survenue des premiers épisodes non traités, et les épisodes ultérieurs pourraient se déclencher avec une facilité et une fréquence
croissantes. Il serait important de prévenir leur survenue en
administrant un traitement thymorégulateur prophylactique, car
le risque de présenter de nouveaux épisodes augmenterait avec
le nombre d’épisodes déjà survenus. L’accélération de l’évolution
des troubles maniaco-dépressifs (ou des troubles bipolaires) est
largement acceptée ; cependant, des études récentes mettent
maintenant en doute ce truisme (6). Eliot Slater (1904-1983), qui
travaillait à l’hôpital Maudsley à Londres, a séjourné à Munich où
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il a analysé de nouveau, dès 1938, les cas étudiés par E. Kraepelin,
et mis en évidence un artefact statistique (les patients ayant
tendance à accélérer leurs cycles étaient sur-représentés dans
les calculs). Les conclusions d’E. Slater, après son analyse des cas
d’épisodes maniaques et dépressifs des patients de Kraepelin,
étaient les suivantes :
✓ les épisodes surviennent le plus souvent au début de l’été, en
mai-juin (pic principal), ou au début de l’automne, en septembre
(pic secondaire) ;
✓ un patient donné a tendance à tomber malade dans la même
saison de l’année ;
✓ chaque patient a son propre intervalle moyen entre les
épisodes, a son propre rythme, et a donc tendance à tomber
malade après un temps donné ;
✓ le premier intervalle libre est le plus long, et les intervalles
libres suivants ont tendance à se raccourcir, mais de façon moins
nette que ce que E. Kraepelin avait initialement indiqué. Remarquons que l’âge du patient, variable supplémentaire, devrait
être pris en compte, le raccourcissement des intervalles libres
pouvant être dû à l’évolution de la maladie (nombre d’épisodes
précédents) ou bien au vieillissement du patient.
liée dans le temps à celle du cortisol, et débute normalement
lors du nadir de la cortisolémie (voir l’article de P. Pévet, p. 9).
Nous ne ferons que mentionner les perturbations du rythme
veille-sommeil dans la dépression car elles sont traitées dans
l’article de A. Nicolas et de P. Lemoine, p. 29. En résumé, le
sommeil du déprimé est caractérisé typiquement par :
✓ un raccourcissement de la latence du sommeil paradoxal (on
pensait dans les années 1980 qu’il s’agissait pratiquement d’un
marqueur biologique de dépression) ;
✓ une augmentation de la latence d’endormissement ;
✓ un plus grand nombre de réveils en cours de nuit, et notamment un réveil matinal précoce ;
✓ une réduction de la part du sommeil lent profond (stades 3
et 4 à ondes delta).
Il est intéressant de noter que la dépression peut être suspendue
temporairement par une privation thérapeutique de sommeil,
et que la récupération du sommeil fait généralement rechuter
le patient.
20
Rythmes biologiques
20
15
ug/dl
Les rythmes circadiens (du latin circa diem, “presque un jour” ;
les racines grecques pour nuit et jour ont donné “nycthéméral”,
de sens voisin) les plus étudiés dans la dépression sont probablement les rythmes endocriniens et les rythmes veille-sommeil. Ce
sont les noyaux suprachiasmatiques (NSC), situés en dessous du
troisième ventricule dans l’hypothalamus antérieur, qui modulent
les rythmes biologiques, physiologiques et comportementaux
obéissant à une période circadienne. Il s’agit par exemple de la
température centrale, de la pression artérielle, de la sécrétion
de cortisol, de la réponse immunitaire, de l’activité motrice et
des performances cognitives. Ils sont la principale horloge de
notre organisme ; ils contrôlent en particulier le rythme veillesommeil. Les NSC sont synchronisés avec le rythme lumièreobscurité grâce à des afférences rétiniennes. La lumière est le
principal Zeitgeber des NSC.
Dans la dépression, les rythmes circadiens ont une amplitude émoussée, et leur phase peut être avancée ou retardée.
L’émoussement de l’amplitude de nombreux rythmes hormonaux a été prouvé (axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et hypothalamo-hypophyso-thyroïdien, hormone de
croissance, prolactine) [7]. C’est le cas aussi d’autres rythmes
physiologiques (mélatonine, température centrale, rythme
cardiaque). Le rythme du cortisol a été particulièrement
étudié dans la dépression. Chez le sujet sain, la cortisolémie
est maximale (zénith) vers 8 heures, et minimale (nadir) vers
24 heures. Dans les dépressions sévères, notamment dans les
cas présentant des symptômes psychotiques, le nadir vespéral
de la cortisolémie est anormalement élevé, ce qui aboutit à
un aplatissement de la courbe circadienne (8) [figure 4]. Il
est important de savoir que la sécrétion de mélatonine est
10
5
0
1800 1900 2000 2100 2200 2300 2400 100 200 300 400 500 600 700 800 900
Temps
Dépression majeure psychotique (n = 29)
Dépression majeure non psychotique (n = 24)
Patients en bonne santé, groupe contrôle (n = 26)
Figure 4. La sécrétion vespérale de cortisol est plus élevée chez
les patients déprimés présentant des symptômes psychotiques
(9).
Hypothèses pathogéniques
Certaines situations cliniques particulières permettent de
construire des hypothèses sur le rôle de la désynchronisation
des rythmes dans la genèse des troubles de l’humeur. Il est
notamment intéressant d’observer que des rythmes de période
mensuelle ou circannuelle peuvent favoriser la survenue d’épisodes thymiques.
Certains troubles thymiques propres à la femme semblent avoir
une base chronobiologique. C’est par exemple le cas du syndrome
prémenstruel, appelé “trouble dysphorique de fin de phase
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lutéale” dans le DSM-III-R, et “trouble dysphorique prémenstruel” dans le DSM-IV. Des troubles thymiques sont également
observés durant la grossesse et le post-partum, ainsi qu’avec la
ménopause. On peut faire l’hypothèse que les modifications
de sécrétion des hormones stéroïdes sexuelles observées dans
ces différentes situations cliniques perturberaient les relations
d’amplitude et de phase existant entre les différents rythmes
circadiens. Ce sont ces décalages d’amplitude ou de phase, ou,
en d’autres termes, une désynchronisation interne des rythmes,
qui entraîneraient des perturbations thymiques chez les femmes
vulnérables ayant une prédisposition à la dépression (10).
Une autre situation particulière est celle des dépressions
saisonnières. Déjà Robert Burton avait remarqué, dans son
ouvrage historique (The Anatomy of Melancholy, 1621) que
l’automne était la saison la plus propice aux dépressions (“of
the seasons of the year, the autumn is the most melancholy”).
La dépression saisonnière est bien connue depuis les travaux
de N.E. Rosenthal (11). Le type saisonnier est une spécification
existant dans le DSM-IV-TR (mais pas dans la CIM-10). Dans
les dépressions saisonnières, l’humeur est particulièrement
triste en novembre. Certains supposent que le trouble pourrait
débuter vers l’équinoxe (23 septembre), moment de l’année où la
vitesse de raccourcissement de la période lumineuse est la plus
rapide. La prévalence de la dépression saisonnière augmente
avec la latitude. Les sujets jeunes seraient plus à risque, et les
femmes représenteraient 60 à 90 % des personnes affectées.
Dans la dépression saisonnière, la décroissance matinale de la
sécrétion de mélatonine est retardée d’environ deux heures.
La photothérapie matinale – plus efficace dans la dépression
saisonnière que la photothérapie vespérale – pourrait agir en
avançant la phase de sécrétion de la mélatonine (12). L’effet
thérapeutique de la photothérapie matinale est à rapprocher
des travaux sur les effets antidépresseurs de l’avance de phase
des cycles veille-sommeil (13).
Les modifications de l’humeur en rapport avec le travail posté et les
vols transméridiens (jet lag) montrent aussi le rôle pathogénique
possible d’une désynchronisation des rythmes. De nombreuses
études révèlent que des patients bipolaires présentent un risque
de rechute quand ils effectuent un voyage à travers plusieurs
fuseaux horaires. Ces situations entraînent des désynchronisations externes (entre les rythmes de l’organisme et les alternances
lumière-obscurité) et internes (entre les différentes “horloges”
dans le cerveau et le reste du corps).
■
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