agoniste - Présentation IFSI – UPMC

Neuropharmacologie
Pharmacologie
Lucette Lacomblez
Année universitaire 2014-2015
Pharmacologie et Thérapeutiques S3
S509PHARMA07LL
7 février 2014
Lucette Lacomblez
pharmacologie
neurotransmetteurs
Lucette Lacomblez
pharmacologie
Neurotransmission: 3 dimensions
• espace anatomique
communication entre neurones, entre différentes régions anatomiques
• temps
signaux rapides (ms)
GLU GABA
• fonction
lents (>ms)
NA, DA, 5HT
cascade d ’événements moléculaire et cellulaire
synapse
Synthèse neuromédiateur
Release
Effet sur récepteur
Pré et post synaptique
Second messager
Re-uptake
métabolisme
récepteur
• Cible des médicaments,
des neurotransmetteurs,
ion
• protéine, membrane
neuronale
– chaîne d ’aa sous forme
hélicoïdale
• région extra, trans et
intra membranaire
Théorie biologique
1.
arguments amenant à faire penser que les
pathologies psychiatriques /neurologiques seraient
en rapport avec un dysfonctionnement de un (?)
plusieurs (?) neuromédiateurs
2.
Causes ou conséquences?
3.
Modification activité de certaines régions
cérébrales
Chaque neurotransmetteur , NT, est présent
dans des parties bien précises du système
nerveux et assurent des fonctions
particulières.
NEUROTRANSMETTEUR
Acétylcholine
FONCTION
PATHOLOGIES
ASSOCIEES
NT excitateur
contraction musculaire
Mémoire, humeur
maladie d'Alzheimer
Psychiatrie
attention
Dopamine
contrôle du mouvement et de
la posture, module l'humeur,
plaisir, dépendance.
GABA
NT inhibiteur très répandu,
régule l'anxiété (25 à 40%
des synapses cérébrales)
maladie de Parkinson.
Psychose
addiction
crises d'épilepsie et
maladie d'Huntington
anxiété.
Glutamate
NT excitateur majeur,
associé à l'apprentissage et
la mémoire et à la vision
Patho
neurodégenerative
Noradrénaline
important pour l'attention,
les émotions, le sommeil, le
rêve et l'apprentissage.
troubles de l'humeur
Sérotonine
régule le sommeil, l'humeur,
l'appétit et la douleur.
Dépression
anxiété
Rappel: agoniste/antagoniste

agoniste: stimulation des R comme le NT (full agonist)

antagoniste: s’oppose aux effets du NT
• effet que si présence d’un agoniste ou du NT
• pas d ’effet par lui-même

agoniste inverse: effet opposé de celui de l ’agoniste

agoniste partiel:
• effet A+ ( si seul) , effet A- ( si full ou NT)
neuropharmacologie
Maladie de Parkinson
Lucette Lacomblez
pharmacologie
dégénérescence
des neurones de la voie
nigrio-striée
Cortex
D2
neurones
dopaminergiques
striatum
--
D1
++
Voie
directe
GPe
Influences
inhibitrices
Influences
excitatrices
Voie
indirecte
NS Thal
Thalamus
ventral
SNc
GPi/SNr
Modèle fonctionnel du circuit moteur des ganglions de la base chez le sujet normal.
Médicaments antiparkinsoniens
stratégies médicamenteuses
apport exogène de dopamine?
Dopamine ne passe pas BHE
apport du précurseur de la dopamine
L-Dopa transformée en intraneuronal
en dopamine
biotransformation périphérique
Inhibiteur Dopa-décarboxylase
L-dopa + inhibiteur de la dopadécarboxylase
L-dopa + bensérazide MODOPAR ®
L- dopa + carbidopa SINEMET ®
Effets indésirables
périphériques
hypotension artérielle
hypotension artérielle orthostatique
Nausées, vomissements
coeur
SURVEILLANCE à L’INSTITUTION TRAITEMENT
+++ ET PENDANT TOUT LE
TRAITEMENT
apport exogène de L-DOPA



perte d’ efficacité après premières années de traitement
tolérance s'altère également avec le temps
MAIS attention à l’arrêt brutal ++++

Risque d’aggravation majeure de la symptomatologie
neurologique avec hypertonie, troubles neurovégétatifs
(TA/FC/sueurs)
apport exogène de L-DOPA
Fluctuations d’effet
 Dyskinésie
 Hallucinations/délire

Les fluctuations imposent
des répartitions de traitement dans la journée
et
des prises à des heures PRECISES+++
parfois toutes les deux heures…..
Médicaments antiparkinsoniens
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pharmacologie
Autres..
DA+
Bromocriptine parlodel ®
D2+, D1-;
alpha - , 5HT-
(Pergolide Célance ®
ergopeptines
D1 + D2+, le plus puissant derrière
AGONISTES
l'apomorphine)
DOPAMINERGIQUES
dérivés
alcaloïdes de
l'ergot de seigle,
Lisuride Dopergine ®
D2+, partiel D1-, 5HT2.
effets alpha
adrénergiques et/ou
Cabergoline
sérotoninergiques
D2+
½ vie longue (65 heures) stimulation
prolongée stable?
Piribédil trivastal ®
Autres..
DA+
D2 +, D3+ (métabolite est faiblement
agoniste D1)
Apomorphine apokinon ®
D1+ , D2+ puissant,
pas voie orale donc utilisé SC
½ vie faible : fluctuations brutales
Pompe à apomorphine
Ropinirole requip ® requip LP ®
D2+, D3+, D4+
non
ergopeptines
Pramipexole sifrol ®, sifrol LP ®
D2, D3, D4+
Rotigotine neupro ®
Patch
D3, D2, D1
Et les effets indésirables
Digestifs nausées, vomissements
Cardio-vasculaire hypotension
COMMUNS
Psychiques hallucinations délire
somnolence
OMI
Fibrose (ergotés): valvulopathie
peau
Troubles du comportement
L-dopa et agonistes dopaminergiques
Symptômes
Prévalence
Médicaments
Facteurs de
risque
L-DOPA >>
agonistes
Age, doses
ATCD
familiaux ou
perso
d’addiction
Agonistes >> LDOPA
Age, doses
ATCD
familiaux ou
perso
d’addiction
Addiction
Addiction a la
L-DOPA
4%
Impulse
control
disorders
Gambling
Shopping
Hypersexualité
Grignotage
3-8%
2-3%
1-2%
2-6%
Punding
Stéréotypies
complexes
2-14% L-DOPA et
agonistes
Lucette Lacomblez
prolongation action dopamine
diminuer sa dégradation
IMAO
IMAO de type B
Selegiline
deprenyl ®, otrasel ®
Rasagiline azilect®
Attention association
médicamenteuse
IMAO, Péthidine, venlafaxine
triptans
ICOMT
Entacapone comtan ®
Avec L-dopa Stalevo ®
Tolcapone tasmar ®
Pas d’effet seul
Potentialise effets + et – de la
L-Dopa
> 20
ANTIPARKINSONIENS
DOPAMINERGIQUES
IMAOB
ICOMT
agonistes D2
L-DOPA
a
Les autres….


Amantadine et dyskinésies induites
Anticholinergiques
Plus de première intention
Tremblement
Mais effets indésirables++++
CONFUSION++++++++
Et les autres symptômes….

Troubles moteurs (équilibre, posture, marche, parole)

Troubles mentaux (cognition, dépression,
psychoses…)

Dysautonomie (hypotension orthostatique,troubles
urinaires, troubles sexuels, gastro-intestinaux,
sudoraux, sialhorréiques... )

Troubles de l’éveil et de la vigilance

- Troubles sensitifs (douleurs...)
Et les autres symptômes….
État délirant/hallucinations
1.
2.
Rechercher patho
iatrogène
Leponex si besoin

Dépression

Anxiété
Hypotension
orthostatique/dysautonomie

DHE(alpha) :bof!
 Heptaminol:bof!
 Fludrocortisone
(minéralocorticoide)
 Midodrine (alpha+)

Ceux qui ne sont pas DA
Démence parkinsonienne
Variation depuis baselne, ADAS-cog
Rivastigmine (gélules/patch) exélon ®
-2.5
**
Exelon (n = 329)
-2
Placebo (n = 161)
Amélioration
-1.5
-1
-0.5
Baseline
0
0.5
**p < 0.001, ITT-RDO analysis
Détérioration
1
semaine
0
16
24
Stratégies thérapeutiques
rien
Monothérapie
DA+
DA+ et L-Dopa
L-Dopa
Age
Antécédents
État cognitif
Traitements
associés
Bénéfice/risque
neuropharmacologie
Maladie d’Alzheimer
Lucette Lacomblez
pharmacologie
ANTICHOLINESTERASIQUES
donepezil: aricept
rivastigmine: exelon
galantamine: reminyl 
essais 6 mois, 1 an
démence légère à modérément
sévère
magnitude d ’effet paraît comparable
anticholinesterasiques
Traitement: à qui, comment?




MA: démence légère à
modérément sévère

Augmentation par paliers
de 1mois

aricept: 5 mg

exelon: 1.5mg2/jour

3mg 2
Exelon patch

reminyl: 4mg 2/jour
10mg/j
initiation par spécialiste
évaluation du bénéfice à
1 an
renouvellement par MT
8mg 2/jour
reminylLP
6mg 2/j
12mg2/jour
Effets indésirables liés aux effets
cholinomimétiques périphériques

digestifs





crampes abdominales
nausées
diarrhées
intolérance alimentaire
perte de poids
• cardiaques
bradycardie sinusale
malaises, syncopes





Prise pendant repas
dompéridone
fractionner les doses
escalade lente
Surveillance du poids,
apport liquidien ++
ECG
la surveillance cardiaque
s ’impose a fortiori si
association médicaments
Effets indésirables liés aux effets
cholinomimétiques périphériques

Respiratoires


bronchite asthmatiforme
aggravation pathologie préexistante
• écoulement nasal
• tremblement
• crampes fasciculations
• douleurs musculaires
• sueurs
recherche systématique
de dyspnée+++
diminution doses arrêt
Autres effets indésirables

confusion, agitation

cauchemars, troubles
sommeil

anesthésie
potentialise relaxation
musculaire

prudence si patients
agités mais
amélioration!

Éviter prise vespérale

attention succinylcholine
Interactions
médicamenteuses
!
Interaction Cytochrome
PSYCHOTROPES
CYP2D6
paroxétine/ galantamine
(+ 40%)
CYP3A4
Ketoconazole
anticholinesterasiques
QUEL TYPE D ’EFFET?:
Amélioration du comportement, de l ’insertion
sociale, augmentation des initiatives, sensation
d ’avoir la « tête plus claire », plus rarement
amélioration mnésique ou du
langage
A court ou long terme induisent un effet
« stabilisateur » ?
anticholinesterasiques
QUEL TYPE D ’EFFET?:

Effet difficile à évaluer pour un patient, dépend
de l ’évolutivité de la maladie

maladie continue d ’évoluer, pas d ’effet
spécifique sur les lésions de la MA?

si sevrage: aggravation rapide ET pas de retour
à l ’état antérieur si reprise

substitution??
NMDA
Antagonistes des récepteurs NMDA
MEMANTINE EBIXA
AE: hallucinations confusion HTA
Attention élimination rénale
démences modérément sévères à
sévères
Cp(10 /20 mg), gouttes
20mg/j (titration)
neuropharmacologie
antiépileptiques
Lucette Lacomblez
pharmacologie
Trois mécanismes d ’action

Effet stabilisateur de membrane par blocage des
canaux sodiques, potassiques, calciques

renforcement , restauration inhibition GABA

atténuation de l ’excitation glutamaergique
blocage des canaux
GABA
• canaux sodiques
voltage (maxi sur neurones dépolarisés),
activité et temps dépendant]
carbamazépine,phénytoin,
valproate, oxcarbamazépine,
topiramate, lamotrigine,
felbamate, rufinamide,
eslicarbazépine, lacosamide,
zonisamide
• Quantité: (inhibition transporteur,
GABA transaminase)
– Tiagabine, vigabatrin
• recepteurs GABA:
– BZD, felbamate, topiramate
• canaux calciques 2
Gabapentin, pregabalin
phénobarbital, phénytoine felbamate,
zonisamide
•
canaux potassiques
carbamazépine , oxcarbamazépine,
retigabine
GLUTAMATE
• recepteurs AMPAkainate
topiramate
• NMDA: felbamate
Quelques MAE…. Les vieux

Phénobarbital
inducteur enzymatique
T1/2: 60/120 h 1ou 2 prises
tolérance/sevrage
plus en première ligne
grand mal

phénytoine Dihydan
inducteur enzymatique
cinétique non linéaire
métabolisme saturable
corrélation concentration/effets
T1/2: 24, 48 h
E généralisée, partielle

Carbamazépine tégrétol
inducteur enzymatique
titration lente
T1/2: 16 à 24 (LP)
AE: hématologique, hypoNA
effet psychotrope

valproate dépakine
T1/2 :15 à 17h
hépatopathie, alopécie,
tremblements
tout type d ’épilepsie

benzodiazépine
psychiatrie
état de mal, convulsions fébriles
Les vieux MAE…
Efficaces
 Difficulté de maniement

Interactions médicamenteuses
(induction enzymatique)
 Nombreux effets indésirables

Les autres

Gabapentine neurontin*
Tout type d’E

Topiramate epitomax*
Pas d’interaction
Céphalées, somnolence, irritabilité
Lévétiracetam keppra*
E partielle en
association

Gaba?
Pas d’interaction
E partielle monothérapie 1ère
intention (et douleurs)

Lamotrigine lamictal*
Syndrome de Lyell
Instauration TRES lente
Felbamate taloxa*
Hépatite(déces 30%), aplasie,
steven-Johnson) biologie ttes
les 2 semaines
Syndrome de Lennox-Gastaut


Vigabatrin sabril*
Anomalie CV
E partielle en
association

Tiagabine gabitril*
Confusion

Pregebalin lyrica*
Les nouveaux MAE

Moins de problème d’interactions
mais existent quand même

Effets indésirables propres (peau par ex)

idées et comportements suicidaires
rapportés chez des patients traités par
des antiépileptiques ++++
Stratégie thérapeutique

Faut-il traiter une première crise?




caractère provoqué?
Risque de récurrences?


crise antérieure avec atypies cliniques (récidives plus de 70%)
exceptions:
• épilepsie bénigne de l ’enfant
• femme jeune avec désir de grossesse
• non compliance
EEG, facteurs étiologiques, horaires survenue et durée
des crises
patient
Traitement de l ’urgence

État de mal

urgence:
• BZD (Diazépam, clonazepam) IV
• relais par autres AE injectables PRODILANTIN,
DEPAKINE
• réanimation
• monitoring EEG

crises fébriles FAIRE BAISSER T°
simples : abstention
 compliquées: BZD intra rectal

diazepam: 0.5mg/kg sans dépasser 10mg
DOSAGES
OK POUR LES « ANCIENS »
mais difficile raisonner quand polythérapie
POUR LES « NOUVEAUX »
rien en routine
QUAND
cinétique non linéaire
non compliance
effets indésirables dose-dépendants
interactions médicamenteuses
Cas particuliers

Femme enceinte


25% aggravation (dosage
pour compliance et/ou
interactions)
tératogénécité
• planification grossesse pour
adaptation
• echographie morphologique
• surveillance épilepsie


accouchement et néonatalogie risque pour BB
allaitement

Personnes âgées


épilepsie fréquente
médicaments bien
tolérés et non
sédatifs
• phénytoine
• lamotrigine
• gabapentine
Cas particuliers

Arrêt du traitement



analyse du syndrome
pas de crises depuis au
moins deux ans
facteurs de récidives
évalués

Aggravation des crises
par anti-épileptiques

aggravations
paradoxales décrites
(sauf valproate)
• épilepsie, âge EEG, durée
évolution , souhait du patient
MAIS++++ATTENTION
CRISES CONVULSIVES PAR SEVRAGE BRUTAL DE
MAE/PSYCHOTROPES en particulier BZD