La maladie de Cushing
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La maladie de Cushing Nasim DCEM2- 19/06/2012 Service d’endocrinologie, Hôpital universitaire Avicenne Rappels Physiologie (1) Rappel physiologie (2) Rappel physiologie (3) Définition(s) • Syndrome de Cushing : ensemble de symptômes lié à un hypercorticisme chronique, d’étiologie multiple. • Maladie de Cushing : hypercorticisme chronique résultant d’un excès d’hormone corticotrope (ACTH) issu de la glande hypophysaire (= adénome hypophysaire corticotrope) Maladie de Cushing (1) • Anamnèse - Terrain : femme, 20-40 ans, DNID Prise de poids importante et récente Aspect(s) esthétique(s) physique(s) Fatigue, dépression HTA Syndrome tumoral Maladie de Cushing (2) • Clinique - Prise de poids type androïde + « buffalo neck » Amyotrophie, catabolisme musculaire Faciès rond dit « lunaire », érythrosique Vergeture pourpres, ecchymoses trauma min. HTA, hypokaliémie Irrégularité menstruelle, impuissance Fatigue, dépression, insomnie, irritabilité Trouble du comportement, trouble de concentration Fragilité osseuse Syndrome tumoral Le buffalo neck est rarement si visible. Maladie de Cushing (3) • Complications = celles d’une corticothérapie au long court. - Infection germe opportuniste Décompensation cardiaque Déminéralisation osseuse Décompensation psychiatrique Diabète compliqué Maladie de Cushing (4) • Examens biologiques - Cycle cortisol plasmatique (FLU) : perte de la variation circadienne normale - Cortisol Libre Urinaire : élevé (50-250ug/24h) - Test de freinage à la Dexaméthasone (« faible » 0,5mg/6h*48h++ et « minute » 1 mg minuit) : absent Maladie de Cushing (5) Patient - Monsieur A (1) Homme, 27 ans, marié, 1 enfant Pas de FDR cardiovasculaire Prise de poids fin 2009 (+15kg, 6mois) Clinique évocatrice + bilan biologique : hypercorticisme d’origine haute - Imagerie : microadénome aileron hypophysaire D + kyste G - Hypophysectomie partielle (11/2010) Monsieur A (2) - Examen anatomopathologique : immunopositivité intense et diffuse du contingent adénomateux, 100% de cellules tumorales. - Découverte diabète déséquilibré secondaire à une maladie de Cushing, ADO - Patient perdu de vue Monsieur A (3) Bilan biologique (12/2011) : - ACTH 8h : 100 nmol/L (10-50) - CLU : 1314 nmol/L (50-250) Bilan imagerie (01/2012) : IRM hypophysaire; reliquat adénomateux du tissu cicatriciel et invasion paroi interne du sinus caverneux droit. Non guérison Traitement Options thérapeutiques - Chirurgie : voie nasale transphénoïdale = échec pour monsieur A - Médicament - Radiothérapie : « Gamma knife » - Surrénalectomie Article Article (1) Mitotane, Metyrapone, Ketoconazole Combination Therapy as an Alternative to Rescue Adrenalectomy for Severe ACTHDependent Cushing’s Syndrome Peter Kamenicky, Céline Droumaguet, Sylvie Salenave, Anne Blanchard, Christel Jublanc, Jean-François Gautier, Sylvie Brailly-Tabard, Sophie Leboulleux, Martin Schlumberger, Eric Baudin, Philipe Chanson, and Jacques Young Article (2) • Objectif : évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association thérapeutique du Mitotane, du Metyrapone et du Ketoconazole contre le syndrome de Cushing ACTH-dépendant. • + - Population étudiée : Sur population initiale 64 patients, N= 11 Période : Octobre 2006 à Septembre 2010 avec suivi moyen de 14 mois (1-42) Lieu: Hôpital Kremlin Bicêtre Article (3) • Critère d’inclusion confirmation diagnostique* d’un syndrome de Cushing associée à une complication sévère sur le plan cardiovasculaire et/ou respiratoire et/ou infectieux. *Sur le plan clinique : hypercorticisme et symptomatologie associée Sur le plan biologique : CLU élevé, absence de cycle cortisolique circadien, absence de freinage lors du test à la dexamethasone Protocole (1) Pour tous les patients, association de : A. Metyrapone (Lyzoderm 500mg) dose initiale 2,25g/24h B. Ketoconazole (Nizoral 200 mg) dose initiale 800 mg/24h C. Mitotane (Lysodren 500 mg) dose initiale 3,0g/24h Ajustement posologique fonction de la sévérité symptomatologique : A. (3,0-4,5g/24h) B. (400-1200mg/24h) C. (3,0-5,0g/24h) A. Supplément Hydrocortisol 32,5mg/J (15-60mg/j) Protocole (2) Surveillance : - CLU, cortisol plasmatique 8h, NFS, glycémie, ionogramme, bilan lipidique, bilan hépatique 1 fois/j pendant 1 semaine, 1 fois/semaine pendant 1 mois, 1 fois par mois Protocole (3) • Helsinki declaration on Human Experimentation • Consentement écrit et éclairé • GraphPad Prism biostatistics software 4.0 Résultat(s) (1) Paramètres Avant traitement Sous traitement Poids 66kg (56-130) 63kg (48-128) IMC 24,3kg/m2 (21, 3-43,9) 23,1kg/m2 (18,3-43,3) TA (systolique) 170mmHg (130- 183) 120mmHg (105-160) TA (diastolique) 100mmHg (60-113) 70mmHg (60-89) Glycémie 9,2mmol/L (5,8-22,7) 4,7mmol/L (4,0-8,7) HbA1c 6,9% (4,8-10,7) 5,8% (5,3-9,2) Hypokaliémie initiale ap. ajout K+/spirono 3,0 UI (2,4-3,5) 3,9 UI (3,5-4,9) CLU/24h 2737ug/24h (853-22605) 50ug/24h (18-298) FEVG Insuffisance sévère Amélioration Infection, diabète Cf pathologie spécifique Amélioration Résultat(s) (2) Résultat(s) (3) Résultat(s) (4) • Pour tous les résultats donnés, P < 0,05 Sauf pour : - la TA (diastolique), P = 5,5% - HbA1c, P = 31% Tolérance du traitement • A différents niveaux : - Gastro-intestinal : nausée, vomissement; corrigé par antiémétisant - Neurologique : vertige, confusion; corrigé par ajustement posologique du Mitotane - Surrénalien : insuffisance; (observance Mitotane++) - Hépatique : ASAT, ALAT, G-GT augmentés (diminution/retrait Ketoconazole) avec respectivement P = 0,13 ; 0,59 et 0,002 - + hypercholestérolémie, P = 0,012 - + lipoP augmenté, P = 0,19 - + triglycéride augmenté P = 0,65 Conclusion • Cette étude montre un bénéfice chez les patients atteint d’un syndrome de cushing ACTH-dépendant. • L’association des 3 principes actifs constitue une alternative intéressante lorsque le traitement étiologique est impossible, chez ces patients. • Notre patient a une maladie de Cushing non guérie après une chirurgie, une nouvelle chirurgie impossible. IL débute du ketoconazole et la radiothérapie ciblée.
