La maladie de Cushing

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La maladie de Cushing
Nasim DCEM2- 19/06/2012
Service d’endocrinologie,
Hôpital universitaire Avicenne
Rappels
Physiologie (1)
Rappel physiologie (2)
Rappel physiologie (3)
Définition(s)
• Syndrome de Cushing : ensemble de
symptômes lié à un hypercorticisme
chronique, d’étiologie multiple.
• Maladie de Cushing : hypercorticisme
chronique résultant d’un excès d’hormone
corticotrope (ACTH) issu de la glande
hypophysaire (= adénome hypophysaire
corticotrope)
Maladie de Cushing (1)
• Anamnèse
-
Terrain : femme, 20-40 ans, DNID
Prise de poids importante et récente
Aspect(s) esthétique(s) physique(s)
Fatigue, dépression
HTA
Syndrome tumoral
Maladie de Cushing (2)
• Clinique
-
Prise de poids type androïde + « buffalo neck »
Amyotrophie, catabolisme musculaire
Faciès rond dit « lunaire », érythrosique
Vergeture pourpres, ecchymoses trauma min.
HTA, hypokaliémie
Irrégularité menstruelle, impuissance
Fatigue, dépression, insomnie, irritabilité
Trouble du comportement, trouble de concentration
Fragilité osseuse
Syndrome tumoral
Le buffalo neck
est rarement si
visible.
Maladie de Cushing (3)
• Complications = celles d’une corticothérapie
au long court.
-
Infection germe opportuniste
Décompensation cardiaque
Déminéralisation osseuse
Décompensation psychiatrique
Diabète compliqué
Maladie de Cushing (4)
• Examens biologiques
- Cycle cortisol plasmatique (FLU) : perte de la
variation circadienne normale
- Cortisol Libre Urinaire : élevé (50-250ug/24h)
- Test de freinage à la Dexaméthasone
(« faible » 0,5mg/6h*48h++ et « minute » 1
mg minuit) : absent
Maladie de Cushing (5)
Patient
-
Monsieur A (1)
Homme, 27 ans, marié, 1 enfant
Pas de FDR cardiovasculaire
Prise de poids fin 2009 (+15kg, 6mois)
Clinique évocatrice + bilan biologique :
hypercorticisme d’origine haute
- Imagerie : microadénome aileron
hypophysaire D + kyste G
- Hypophysectomie partielle (11/2010)
Monsieur A (2)
- Examen anatomopathologique :
immunopositivité intense et diffuse du
contingent adénomateux, 100% de cellules
tumorales.
- Découverte diabète déséquilibré secondaire à
une maladie de Cushing, ADO
- Patient perdu de vue
Monsieur A (3)
Bilan biologique (12/2011) :
- ACTH 8h : 100 nmol/L (10-50)
- CLU : 1314 nmol/L (50-250)
Bilan imagerie (01/2012) : IRM hypophysaire;
reliquat adénomateux du tissu cicatriciel et
invasion paroi interne du sinus caverneux droit.
Non guérison
Traitement
Options thérapeutiques
- Chirurgie : voie nasale transphénoïdale =
échec pour monsieur A
- Médicament
- Radiothérapie : « Gamma knife »
- Surrénalectomie
Article
Article (1)
Mitotane,
Metyrapone,
Ketoconazole
Combination Therapy as an Alternative to
Rescue Adrenalectomy for Severe ACTHDependent Cushing’s Syndrome
Peter Kamenicky, Céline Droumaguet, Sylvie Salenave, Anne Blanchard, Christel
Jublanc, Jean-François Gautier, Sylvie Brailly-Tabard, Sophie Leboulleux, Martin
Schlumberger, Eric Baudin, Philipe Chanson, and Jacques Young
Article (2)
• Objectif : évaluer l’efficacité et la sécurité de
l’association thérapeutique du Mitotane, du
Metyrapone et du Ketoconazole contre le
syndrome de Cushing ACTH-dépendant.
•
+
-
Population étudiée :
Sur population initiale 64 patients, N= 11
Période : Octobre 2006 à Septembre 2010
avec suivi moyen de 14 mois (1-42)
Lieu: Hôpital Kremlin Bicêtre
Article (3)
• Critère d’inclusion confirmation diagnostique*
d’un syndrome de Cushing associée à une
complication sévère sur le plan cardiovasculaire
et/ou respiratoire et/ou infectieux.
*Sur le plan clinique : hypercorticisme et symptomatologie associée
Sur le plan biologique : CLU élevé, absence de cycle cortisolique
circadien, absence de freinage lors du test à la dexamethasone
Protocole (1)
Pour tous les patients, association de :
A. Metyrapone (Lyzoderm 500mg) dose initiale 2,25g/24h
B. Ketoconazole (Nizoral 200 mg) dose initiale 800 mg/24h
C. Mitotane (Lysodren 500 mg) dose initiale 3,0g/24h
Ajustement posologique fonction de la sévérité symptomatologique :
A. (3,0-4,5g/24h)
B. (400-1200mg/24h)
C. (3,0-5,0g/24h)
A. Supplément Hydrocortisol 32,5mg/J (15-60mg/j)
Protocole (2)
Surveillance :
- CLU, cortisol plasmatique 8h, NFS, glycémie,
ionogramme, bilan lipidique, bilan hépatique
1 fois/j pendant 1 semaine, 1 fois/semaine
pendant 1 mois, 1 fois par mois
Protocole (3)
• Helsinki declaration on Human
Experimentation
• Consentement écrit et éclairé
• GraphPad Prism biostatistics software 4.0
Résultat(s) (1)
Paramètres
Avant traitement
Sous traitement
Poids
66kg (56-130)
63kg (48-128)
IMC
24,3kg/m2 (21, 3-43,9)
23,1kg/m2 (18,3-43,3)
TA (systolique)
170mmHg (130- 183)
120mmHg (105-160)
TA (diastolique)
100mmHg (60-113)
70mmHg (60-89)
Glycémie
9,2mmol/L (5,8-22,7)
4,7mmol/L (4,0-8,7)
HbA1c
6,9% (4,8-10,7)
5,8% (5,3-9,2)
Hypokaliémie
initiale ap.
ajout K+/spirono
3,0 UI (2,4-3,5)
3,9 UI (3,5-4,9)
CLU/24h
2737ug/24h (853-22605)
50ug/24h (18-298)
FEVG
Insuffisance sévère
Amélioration
Infection, diabète
Cf pathologie spécifique
Amélioration
Résultat(s) (2)
Résultat(s) (3)
Résultat(s) (4)
• Pour tous les résultats donnés, P < 0,05
Sauf pour :
- la TA (diastolique), P = 5,5%
- HbA1c, P = 31%
Tolérance du traitement
• A différents niveaux :
- Gastro-intestinal : nausée, vomissement; corrigé par antiémétisant
- Neurologique : vertige, confusion; corrigé par ajustement
posologique du Mitotane
- Surrénalien : insuffisance; (observance Mitotane++)
- Hépatique : ASAT, ALAT, G-GT augmentés (diminution/retrait
Ketoconazole) avec respectivement P = 0,13 ; 0,59 et 0,002
- + hypercholestérolémie, P = 0,012
- + lipoP augmenté, P = 0,19
- + triglycéride augmenté P = 0,65
Conclusion
• Cette étude montre un bénéfice chez les patients
atteint d’un syndrome de cushing ACTH-dépendant.
• L’association des 3 principes actifs constitue une
alternative intéressante lorsque le traitement
étiologique est impossible, chez ces patients.
• Notre patient a une maladie de Cushing non guérie
après une chirurgie, une nouvelle chirurgie
impossible. IL débute du ketoconazole et la
radiothérapie ciblée.
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