migration

EMBRYOLOGIE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
LE DÉVELOPPEMENT DU
CERVEAU
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLAN
• INTRODUCTION
• LES DIFFÉRENTES ÉTAPES :
–
–
–
–
–
L’induction
Prolifération
La migration
La formation des connections
La myélinisation
Le raffinement
• LES PÉRIODES CRITIQUES
• LA PLASTICITÉ
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
Migration
Différentiation
TABLEAU SYNOPTIQUE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• Les capacités incroyables du cerveau
humain sont assurées par :
– Un réseau de communication extrêmement
complexe
• Interconnecte des milliards de neurones
• Les réseaux neuronaux se construisent en
majeure partie au cours de la vie
embryonnaire
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• La compréhension des mécanismes qui
gouvernent :
– La génération des neurones dans les zones
profondes du cerveau
– Leur migration vers leur lieu de résidence
définitive
– Leur différentiation en cellules spécialisées
– La mise en place de leur connectivité
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• La neurobiologie développementale :
– Avancées importantes dans ce domaine
– Intérêt fondamental pour la compréhension du
développement de l’enfant
– Intérêt fondamental pour les thérapies
médicales
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• Plusieurs pathologies ont une origine
neurodéveloppementale :
– Schizophrénie p. ex.
– Trouble du spectre autistique
–…
• Elles résultent d’altérations d’une ou
plusieurs étapes de la formation des
circuits neuronaux
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• Comprendre comment le cerveau se
construit est essentiel :
– Pour appréhender sa capacité à réagir :
• Aux stimuli environnementaux
• Aux atteintes (maladies, etc)
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INTRODUCTION
• La maturation du cerveau pendant
l’enfance et l’adolescence :
– Caractéristiques fonctionnelles spécifiques à
chaque individu :
• Compétences d’apprentissage
• Vulnérabilités aux troubles neurologiques
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
EMBRYOLOGIE
LE VOYAGE DES CELLULES
NERVEUSES
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
LE VOYAGE DES CELLULES
NERVEUSES
• La génération des neurones résulte d’un
programme développemental complexe
• Le système nerveux reste actif tout au
long de la vie :
– Construit de nouvelles connexions nerveuses
– Réarrange en permanence les réseaux qui
transmettent et traitent les informations
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
LE VOYAGE DES CELLULES
NERVEUSES
• Des molécules de signalisation
– Contrôlent l’activation et l’inactivation de
certains gènes
– Enclenchent le processus d’induction neurale
dans l’embryon :
• Phase de prolifération (les neurones sont générés)
• Les jeunes neurones migrent jusqu’à leur
destination finale
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PREMIÈRE ÉTAPE
INDUCTION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• Trois feuillets sont formés au cours des
stades précoces de l’embryogénèse :
– Endoderme
– Mésoderme
– Ectoderme
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• Sous l’action de multiples interactions, ces
trois feuillets vont subir des modifications
profondes pour donner naissance :
– Aux viscères
– Aux os
– Aux muscles
– À la peau
– Au système nerveux
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• Comment ?
– Molécules de signalisation produites par le
mésoderme :
• Stimulent ou inhibent l’expression de gènes dans
certaines cellules de l’ectoderme
– Destin de neurone = processus « d’induction neuronale »
• Les cellules de l’ectoderme qui n’ont pas subi
l’influence des molécules d’induction neurale
deviendront des cellules de la peau
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• Comment ?
– D’autres molécules prennent le relais pour :
• Affiner l’identité des cellules du tissu nerveux
• Les différencier en deux grandes catégories de
cellules :
– Les neurones
» Et leurs sous-types
– Les cellules de support, ou gliales
» Et leurs sous-types
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• En fonction de la position de la cellule :
– Exposée à des quantités différentes de
molécules de signalisation
• Paramètre déterminant du devenir cellulaire
• En dépit de la diversité des espèces:
– Mécanismes de signalisation très conservé au
cours de l’évolution
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
D’après Neural Crest induction. Mayor and Theveneau (2013). Development. 140, 2247-51.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
INDUCTION
• P.ex. la molécule de signalisation « sonic
hedgehog » (shh) :
– sécrétée par les cellules du mésoderme qui
bordent la moëlle épinière
• Cellules nerveuse adjacentes => cellules gliales
• Cellules nerveuses plus éloignées (moins
exposées) :
– Neurones => motoneurones (muscles)
• Cellules encore plus éloignées
– Neurones => interneurones
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
DEUXIÈME ÉTAPE
MIGRATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Lorsque l’induction s’achève, les neurones
entrent dans un phase de migration :
– Les amène à leur destination finale
• Chez l’homme, cette étape débute vers la
3ème/4ème semaine après la conception
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• L’embryon continue de subir de
nombreuses transformations :
– L’ectoderme s’est affiné
– La plaque neurale aplatie s’est formée
– Crêtes parallèles semblables aux plis d’un
avion de papier :
• fusionnent et forment un tube creux
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Le haut du tube s’affine et s’invagine en
trois vésicules qui forment :
– Le prosencéphale
– Le mésencéphale
– Le rhombencéphale
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• 7 semaines après la conception :
– les ébauches des yeux et
– hémisphères cérébraux
• Les neurones
– Naissent dans les zones de prolifération en
bordure des ventricules
– Migrent vers la surface du cerveau
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Les neurones produits :
– Migrent et s’accumulent alors que le cerveau
grossit
• La migration est un processus finement
contrôlé :
– Gènes => Protéines
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Chez l’homme, la plupart des neurones
excitateurs du cortex cérébral :
– Guidés par des prolongements :
• Relient la zone de prolifération à la surface
• Cellules gliales appelées « glie radiaire »
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Ce processus de migration :
« MIGRATION RADIALE »
– Achemine les neurones au fur et à mesure de
leur naissance
– Permet de les accumuler selon un mode
particulier appelé :
« de sens inversé »
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Les neurones générés les premiers
forment une première couche profonde
• Les neurones nouvellement générés
traversent cette couche pour établir les
couches plus superficielles
• D’autres neurones (les interneurones)
migrent eux de façon tangentielle)
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• La migration neuronale est un processus
délicat qui peut être affecté par de
nombreux facteurs externes :
– Prise d’alcool
– De drogues
– De médicaments
– Une irradiation
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MIGRATION
• Ces facteurs sont donc susceptibles
d’entraîner :
– des malformations cérébrales avec :
• Retard mental
• Crises épileptiques
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
TROISIÈME ÉTAPE
FORMATION DES
CONNEXIONS
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Une fois leur migration achevée, les
neurones initient l’étape de formation des
connexions :
– Une modalité fonctionnelle donnée pourra
émerger :
• vision,
• audition,
• etc…
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Cette étape se distingue des précédentes :
– fera intervenir, déjà durant la période intrautérine mais surtout dans les phases tardives
qui se produisent après la naissance :
• des informations issues de l’environnement
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Ainsi, renforceront la quantité de
connexions nerveuses établies chez le
bébé :
– L’écoute des sons
– La manipulation des jouets
– Les réactions à des changements
environnementaux
– Etc
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les neurones sont interconnectés au
niveau de leur différents compartiments :
– Dendrites
– Axones
– Corps cellulaire
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Certains axones sont capables de se
développer sur des grandes distances
– Les motoneurones (neurones moteurs) :
• Axones qui vont jusqu’à l’extrémité des membres
• Pour innerver les muscles
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les cônes de croissance :
– Structures épaissies à l’extrémité des axones
– Mobiles
– Explorent leur environnement
– S’orientent précisément vers les neurones
cible
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les cônes de croissance :
– Leur trajectoire est contrôlée par des
molécules de guidage présentes dans leur
environnement
• Certaines exposées à la surface des cellules
• D’autres sont sécrétées et diffusent pour agir à
distance
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les cônes de croissance :
– Expriment les récepteurs de ces molécules :
• Interprètent les informations reçues
– S’orienter en direction de la source
– S’en éloigner
– Stopper la croissance
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
CÔNE DE CROISSANCE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
CÔNE DE CROISSANCE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les principales familles de molécules de
guidage axonal sont :
– Les nétrines
– Les sémaphorines (15)
– Les éphrines (9)
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
GUIDAGE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Une des découvertes les plus marquantes :
– Ces familles de molécules de guidage sont
présentes dans la plupart des espèces :
• Du ver
• A la drosophile
• Chez l’homme
• Diversité plus importante chez les
mammifères :
– Fonction générale conservée
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• A l’issue de cette phase de navigation :
– Les axones parviennent à leur cible
– Etablissent des connexions sur les dendrites
des cellules qui la composent :
SYNAPSES
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
SYNAPSE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Au niveau de la synapse :
– Le signal électrique acheminé par l’axone
– Transmis à la cellule connectée
– Grâce à la libération de
NEUROTRANSMETTEURS
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Le rôle des neurotransmetteurs :
– Induire ou
– Bloquer
• Un nouveau signal dans la cellule réceptrice
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
SYNAPSE
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Chaque neurone est en mesure de
– Réguler cette transmission
– Intégrer des signaux reçus par des milliers de
synapses
=> Capacités étonnantes de traitement et de
compilation des informations par le cerveau
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Pour que le processus soit correctement
effectué :
– Les connexions doivent être très spécifiques
• 1er niveau de spécificité :
– molécules de guidage amènent les axones à
bon port
• 2ème niveau de spécificité :
– Reconnaissance du neurone cible par l’axone
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
FORMATION DES CONNEXIONS
• Les altérations de certaines molécules en
jeu dans ces processus :
– Source de pathologies :
• Trouble du spectre autistique, p.ex
• Vieillissement (perte de ces molécules)
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
QUATRIÈME ÉTAPE
MYÉLINISATION
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MYÉLINISATION
• Myéline :
– Gaine isolante qui recouvre les axones
– « Comme les gaines plastiques qui
recouvrent les fils électriques »
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MYÉLINISATION
• La myélinisation :
– Enveloppement des axones par des
extensions gliales (cellules gliales)
• Augemente jusqu’à 100x la vitesse à laquelle les
signaux peuvent être transmis d’un neurone à
l’autre
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MYÉLINISATION
• La myélinisation se poursuit tout au long
de la vie
• Le long de l’axone :
– Gaine de myéline
– Constrictions : Nœuds de Ranvier
• Non couverts de myéline
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
CINQUÈME ÉTAPE
RAFFINEMENT
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Après la phase de croissance :
– Réseau neuronal est affiné :
• Créer un système plus efficace
• Seule environ la moitié des neurones
produits au cours du développement survit
pour fonctionner chez l’adulte
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Des populations entières de neurones
sont supprimés :
– Apoptose : mort cellulaire programmée,
induite par les cellules elles-mêmes
• Apoptose activée si :
– Un neurone perd sa bataille engagée avec
d’autres neurones pour recevoir des signaux
chimiques de survie (facteurs trophiques)
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Facteurs trophiques :
– Produits en quantités limitées par les tissus
cibles
– Chaque type de facteur trophique favorise la
survie d’un groupe précis de neurones
• Ex : NGF (Nerve growth factor) : survie des
neurones sensoriels
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Il a récemment été démontré que
l’apoptose est :
– Maintenue à l’âge adulte
– Constamment inhibée
• Certaines maladies neurodégénératives :
– Mort de neurones en activant les programmes
de mort des cellules
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Les cellules cérébrales :
– Commencent par former un excès de
connections
– P.ex. : chez les jeunes primates :
• Les connexions entre les neurones sont plus
nombreuses et deux fois plus denses que celles
d’une primate adulte
• La communication entre les neurones via
des signaux chimiques et électriques :
– nécessaire afin d’éliminer les connexions
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
RAFFINEMENT
• Connexions actives et qui génèrent des
courants électriques survivent
• Connexions qui présentent une activité
faible ou nulle sont perdues
• Les circuits du cerveau adulte formés :
– Élimination des connexions incorrectes
– Conservation des connexions correctes
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Les gènes et l’environnement agissent de
concert durant des fenêtres précoces et
sensibles du développement cérébral :
– Former les circuits neuronaux
• Base du développement
• Base du comportement
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
Gènes
Environnement
Développement cérébral
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Majorité de la mort cellulaire neuronale :
– Chez l’embryon
• Elimination des connexions :
– Pendant les premières phases de la vie postnatale
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Premières phases de la vie post-natale :
– Le système nerveux en développement :
• Expérimente certains contextes émotionnels
• Perçoit divers stimuli (sensoriels/moteurs)
– Pour parvenir correctement à maturation
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Ces périodes :
– Taux d’apprentissage élevé
– Conséquences durables pour la connectivité
neuronale
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Après une période critique :
– Les connexions diminuent en nombre
– Sont moins soumises au changement
– Celles qui demeurent :
• Plus fortes,
• Plus fiables
• Plus précises
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Ceci aboutit à une variété unique de :
– « cartes » sensorielles
– « cartes » motrices
– « cartes » cognitives
• Constitue le cerveau
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Plusieurs périodes critiques :
– Organisées séquentiellement
– A mesure que les fonctions cérébrales
individuelles sont établies
• La dernière étape de la création d’un
cerveau humain adulte : lobes frontaux
– Se poursuit pendant ≥ 20 ans
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Une lésion ou la privation en stimuli
environnementaux lors d’étape spécifiques
de la vie postnatale :
– Modifier le développement du circuit sousjacent
– Difficile voire impossible à corriger
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Expérience :
– Un singe élevé de la naissance à 6 mois avec
une paupière fermée :
• Perd de manière permanente la vision utile de cet
œil, car diminution de son utilisation
• « Utilise-le ou perds-le »
• Causée par la perte effective de connexions
fonctionnelles entre cet œil et les neurones du
cortex visuel
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Cette expérience fait que :
– On dépiste et traite précocement les troubles
de la vue chez l’enfant
– Implants cochléaires dans la petite enfance
chez un patient sourd congénital
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PÉRIODES CRITIQUES
• Environnements enrichis / stimulation :
– Renforcer le développement cérébral
• Ex : animaux élevés dans un environnement
enrichi en jouets :
– Leurs neurones ont plus de ramification et plus de
connexions que chez les animaux isolés
• A l’inverse, l’épilepsie dans une de ces
périodes critiques :
– peut impacter négativement le
développement
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• Définition :
– Capacité du cerveau à se modifier et à
s’adapter aux conditions imposées par
l’environnement
• Pas spécifiques aux humains, mais :
– Niveau de capacité d’adaptation de notre
cerveau :
• l’attribut qui définit notre espèce
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• La plasticité suggère un grand jeu de
construction et de démolition :
– Le cerveau est en perpétuel remaniement
• Gerald Edelman, prix Nobel de médecine
en 1972, parle de darwinisme neuronal :
– parmi tous les chemins neuronaux possibles
entre deux aires cérébrales, le plus efficace
sera sélectionné et consolidé en vue d'une
réutilisation ultérieure.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• La plasticité connaît son apogée durant la
petite enfance.
• Dès la dix-huitième semaine de la
grossesse :
– la plupart de nos 100 milliards de neurones
sont constitués et ont trouvé leur destination.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• Traits d'union entre les neurones :
– les connexions synaptiques prolifèrent de
façon exubérante.
• Sous l'influence des expériences vécues
par l'enfant in utero et pendant ses
premières années de vie :
– nombre d'entre elles, redondantes ou « non
pertinentes », vont être éliminées, tandis que
d'autres vont se consolider.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• La fin des périodes critiques du
développement ne sonne pas le glas de la
plasticité cérébrale :
– elle réduit l'intensité de ses manifestations.
• L'enfant doit tout apprendre (marcher,
parler...), alors que l'adulte jouit déjà de
nombreux acquis.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• Tel qu'il se dévoile à chaque instant, notre
cerveau est le produit :
– de nos gènes et
– des modifications permanentes que lui
impose notre histoire individuelle.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• Les gènes :
– déterminent le patron général et
– président à son précâblage.
• En réglant son organisation fine au gré
des expériences vécues, la plasticité :
– notre adaptabilité
– notre statut d’ « individu »
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLASTICITÉ
• D'une certaine manière, la plasticité est
aux ordres de l'environnement.
• Des études ont montré l'importance déjà le
milieu intra-utérin pour un bon
développement cérébral :
– l'enfant né d'une mère dénutrie possède
moins de neurones, ce qui influe sur ses
capacités intellectuelles.
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
POUR RÉVISER
• Quelle(s) phase(s) du développement
cérébral surviennent après la naissance?
• Quels sont les paramètres qui déterminent
notre développement?
• Que deviennent les tissus dérivés :
– Du tube neural embryonnaire?
– De la crête neurale?
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV