phénotype cognitif - GER-NF

UNE QUESTION DE TÂCHES ?
LA NEUROCOGNITION DANS LA
NEUROFIBROMATOSE DE TYPE I
06.05.2017
C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
PLAN
• Introduction :
– Quelques chiffres
– Un peu d’histoire
• Phénotype cognitif :
– De quoi parle-t-on?
• Des gènes à la salle de classe….
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QUELQUES CHIFFRES
• La neurofirbromatose de type I :
– Prévalence de 1 /2500 à 1/3500
– Sévérité variable :
• 20% des enfants : complications physiques
– Troubles développementaux et d’apprentissages :
• 40 à 80% des cas (prévalence variable en fonction des
études)
• Cause importante de morbidité tout au long de la vie
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UN PEU D’HISTOIRE
• Début des années 1980 :
– Peu d’études
– Surestimation de l’incidence de la déficience
mentale :
• Car critères diagnostiques formels
• Car inclusion de patients avec tumeurs cérébrales
• Car utilisation de tests psychométriques non
standardisés
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GÉNÉTIQUE
• Le gène NF 1 :
– Cloné en 1990
– Protéine appelée neurofibromine
– A pu être étudié car similaire à la neurofibromine
produite par la souris (98% de similarité)
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QUELLES CARACTÉRISTIQUES ?
PHÉNOTYPE COGNITIF
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DEUX SOUS-TYPES
• Un groupe qui présente des difficultés
générales d’apprentissages :
– Sans dissociation entre le niveau intellectuel
général et les difficultés académiques =>
déficience mentale
• Un groupe qui présente des difficultés
spécifiques :
– Dissociation entre le niveau intellectuel et les
performances académiques
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PHÉNOTYPE
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COGNITION
FACTEUR G
Capacités de catégorisation
ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES
Mémoire
de travail
COMPÉTENCES LINGUISTIQUES
PRAXIES et
visuospatial
COMPÉTENCES MNÉSIQUES
GNOSIES
APPRENTISSAGES
Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques
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COGNITION
FACTEUR G
Capacités de catégorisation
ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES
Mémoire
de travail
COMPÉTENCES LINGUISTIQUES
PRAXIES et
visuospatial
COMPÉTENCES MNÉSIQUES
GNOSIES
APPRENTISSAGES
Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques
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DÉFICIENCE MENTALE
• Fréquence estimée, selon les études : 4 – 8 %
– Le double que la population générale
• Malgré que cette fréquence soit plus élevée
que dans la population générale, elle reste
bien inférieure à celle d’autres syndromes
neurogénétiques
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DÉFICIENCE MENTALE
• Hyman et al. (Neurology, 2005) :
– QI moyen dans la moyenne : 90.6
– QI dévié vers la gauche par rapport à la population
non malade
– ATTENTION : cette moyenne tient compte des
troubles spécifiques (verbal/non verbal ou
visuosaptial)
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COGNITION
FACTEUR G
Capacités de catégorisation
ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES
Mémoire
de travail
COMPÉTENCES LINGUISTIQUES
PRAXIES et
visuospatial
COMPÉTENCES MNÉSIQUES
GNOSIES
APPRENTISSAGES
Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques
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TROUBLE SPÉCIFIQUE DU LANGAGE
• Atteinte des fonctions verbales :
– déficits du langage oral touchant les versants expressif
> réceptif.
– Touche > 70% des enfants
• L’équipe de Kathryn North (Lorenzo et al., 2011) :
– différence significative de niveau de langage oral entre
des enfants NF1 et des contrôles âgés de 30 mois.
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TROUBLES SPÉCIFIQUES DES
APPRENTISSAGES
• Fréquence rapportée beaucoup plus élevée
que la population générale :
– 30 à 65 %
– D’après une étude de Huson et al. (Brain 1988) :
• 10 % des enfants nécessitent de prise en charge
spécialisée
• 17% d’enseignement spécialisé
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TROUBLES SPÉCIFIQUES DES
APPRENTISSAGES
• Phénotype « troubles spécifiques des
apprentissages » large :
– Sous-entend une discrépance par rapport au
niveau cognitif général
– Touche un ou plusieurs de ces domaines :
• Lecture : décodage et compréhension (D’après Levine
et al. 2006) => dyslexie phonologique
• Orthographe
• Mathématiques
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TROUBLES SPÉCIFIQUES DES
APPRENTISSAGES
• Etudes sur le sujet donnent des descriptions
variables
• Hyman et al. (Neurology 2005) ont trouvé :
– Difficultés en lecture (dyslexie)
– Difficultés en orthographe (dysorthographie)
– Difficultés en mathématiques (dyscalculie)
• 37% des garçons NF1, 5% des filles NF1
– Différences entre les genres plus importante que
dans la population générale
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COGNITION
FACTEUR G
Capacités de catégorisation
ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES
Mémoire
de travail
COMPÉTENCES LINGUISTIQUES
PRAXIES et
visuospatial
COMPÉTENCES MNÉSIQUES
GNOSIES
APPRENTISSAGES
Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques
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TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION
AVEC HYPERACTIVITÉ
• Un des phénotypes cognitifs les plus fréquents
chez les patients NF1
• Critères DSM 5 du TDAH dans :
– 30 à 50% des patients avec NF1
– Fréquence identique entre filles et garçons NF1 :
• Contrairement à la population générale (3 garçons / 1
fille)
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TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION
AVEC HYPERACTIVITÉ
• Les enfants NF1 :
– Plus souvent une forme de TDAH avec
prédominance de l’inattention
– Attention soutenue et divisée
• Population générale :
– Prédominance de forme avec hyperactivité et
impulsivité
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FONCTIONS EXÉCUTIVES
• Le terme « fonctions exécutives » regroupe des
super-fonctions cérébrales :
– Planification
– Organisation
– Inhibition
– Initiation
« CHEF D’ORCHESTRE DU CERVEAU »
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FONCTIONS EXÉCUTIVES
• Utiles pour :
– Résolution de problèmes à plusieurs étapes
– Autonomie
– Contrôle émotionnel
– Flexibilité
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FONCTIONS EXÉCUTIVES
• Troubles des fonctions exécutives :
– Fréquentes chez les enfants atteints de NF1
– Troubles persistent à l’âge adulte :
• Planification
• Mémoire de travail
• Flexibilité mentale
• Impact important sur la vie quotidienne
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COGNITION
FACTEUR G
Capacités de catégorisation
ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES
Mémoire
de travail
COMPÉTENCES LINGUISTIQUES
PRAXIES et
visuospatial
COMPÉTENCES MNÉSIQUES
GNOSIES
APPRENTISSAGES
Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
TROUBLES VISUO-SPATIAUX
• Les troubles visuo-spatiaux :
– Parmi les premiers troubles cognitifs mis en
évidence dans les études sur les patients avec NF1
– Touchent ~50% des patients
– Un des tests les plus sensibles pour ce type de
difficultés chez les patients avec NF1 :
• Jugement d’Orientation de Lignes de Benton (JLO)
• 56.3% des enfants NF1 : score < moyenne
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JUGEMENT D’ORIENTATION DE LIGNES
DE BENTON
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TEST D’ORGANSATION VISUELLE DE
HOOPER
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TROUBLES MOTEURS
• Troubles moteurs fréquents, mais incidence
globale inconnue :
– Difficultés en motricité fine : 20% des patients
avec NF1 (Hyman et al. Neurology 2005)
– Touche motricité fine et motricité globale
– Vitesse du mouvement plus spécifiquement
touchée
– Graphomotricité souvent touchée
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MÉMOIRE
• Pas de troubles :
– Mémoire à court terme
– Mémoire à long terme :
• Ni dans la modalité visuelle
• Ni dans la modalité verbale
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COMMENT L’EXPLIQUER ?
DES GÈNES À LA CLASSE…
PUIS AU TRAITEMENT ?
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
NEUROFIBROMINE
• Au niveau biologique le gène mis en cause
dans la NF1 :
– gène suppresseur de tumeur
• situé en 17q11.2
– code pour une protéine appelée Neurofibromine
• La Neurofibromine :
– frein à la croissance et à la multiplication cellulaire
en régulant l’expression de la protéine RAS
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NEUROFIBROMINE
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NEUROFIBROMINE
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NEUROFIBROMINE
• En régulant l’action de RAS, de l’Adénylcyclase
et des microtubules :
– joue un rôle clé dans la régulation des signaux de
transduction cellulaire impliqués dans :
• Phénomènes de plasticité synaptique
• Phénomènes de mémorisation et
• Phénomènes d’apprentissage
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
CHEZ LA SOURIS
• L’équipe de Costa et al. (2002), a étudié un
modèle de souris avec une mutation
hétérozygote sur le gène NF1 (NF1+/-).
• Ces souris :
– prédisposées au développement de tumeurs et de
troubles des apprentissages
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
TRAITEMENTS ?
• Efficacité potentielle d’agents ayant en général
une action anti-RAS
– Li et al. (2005) ont montré :
• réversibilité des difficultés d’apprentissages dans le
modèle de souris « knockout », après administration de
Lovostatine
– Bloqueur de l’activation RAS
– Un médicament déjà utilisé dans le traitement de
l’hypercholestérolémie chez l’homme
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TRAITEMENTS ?
• Cette voie thérapeutique prometteuse a
toutefois été freinée
• Publication par Krab et al. (2008) :
– absence d’effet démontré de la Lovostatine après
12 semaines de traitement sur plusieurs
paramètres cognitifs,
– essai en double aveugle contre placebo chez 62
enfants NF1 âgés entre 9 et 15 ans
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INFLUENCENT LE PHÉNOTYPE NF1
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION
AVEC HYPERACTIVITÉ
• Traitement psychostimulant traditionnel :
– Peut se montrer efficace même chez les patients
NF1
• Autre possibilités :
– Traitement non médicamenteux :
• Ergothérapie, remédiation
• Mesures adaptatives
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TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION
AVEC HYPERACTIVITÉ
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LE FUTUR…
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C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV
MERCI POUR VOTRE ATTENTION !
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