L`histoire naturelle de l`infection par le virus de I`hGpatite C
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0 2000 kditions scientifiques MCd Ma1 Infect 2000 ; 30 Suppl I : 8- 13 et mCdicales Elsevier SAS. Tous droits r&en& Aspect fondamental L’histoire naturelle de l’infection par le virus de I’hGpatite C I? Miailhes, C. Trkpo L’infection & virus de I’hkpatite C (VHC) est une maladie frkquente qui touche 150 millions de sujets dans le monde. Son histoire naturelle est composire d’une phase primaire puis d’une phase d’infection chronique, g&kralement assocke a une maladie hkpatique pouvant Bvoluer vers la cirrhose, I’insuffisance h@patocellulaire et le carcinome h6patocellulaire. L’infection primaire B VHC correspond habituellement & une h6patite aigue, uniquement ictkrique dans 20 % des cas et rarement fulminante. Chez la majorit des patients (80 %), I’infection primaire 6volue vers une hkpatite chronique. L’&olution de I’hbpatite chronique C diffkre selon les sujets en raison de I’absence d’effet cytopathique propre du VHC et du fait que les lesions tissulaires sont medikes par la rkponse immune de I’h6te. La valeur des transaminases (ALAT) permet de distinguer deux profils 6volutifs de I’hkpatite chronique C : les formes avec ALAT normales et celles avec ALAT 6lev6es. Dans le premier cas, la maladie hbpatique a une Bvolution lente avec un risque fibrosant faible ou nul et un bon pronostic ti long terme. Dans la deuxi&me forme, 20 a 30 % des patients Bvoluent vers la cirrhose en 10 B 20 ans et 4 a 8 % d&&dent de ses complications. Toutefois, la valeur des transaminases reste un marqueur pronostic imparfait. Seule, I’histologie hbpatique permet de d6finir un pronostic en analysant la s&&it6 et la cin&ique des l&ions hbpatiques. Diffkents cofacteurs peuvent influencer et acc&?rer I’kvolution de la fibrose hkpatique : un 5ge avan& au moment de la contamination, un alcoolisme, une co-infection par le virus de I’hkpatite B (VHB) et un deficit immunitaire (greffe d’organe, infection g VIH...). Chez les patients au stade de cirrhose, I’incidence du carcinome h6patocellulaire est de 3 % (1,5 a 5 %) par an. 0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cirrhose I hepatite chronique C I histoire naturelie I VHC Summary - Natural history of HCV infection. Hepatitis C virus (HCV) infection is a relatively common disease. There are some 150 million chronic HCV-infected subjects throughout the world. The natural history of HCV disease is characterized by a period of primary infection followed by a period of chronic infection, usually associated with a liver disease, which may develop cirrhosis, hepatic failure and hepatocellular carcinoma. During the primary phase, there is usually an acute hepatitis, only icteric in a minority of cases (20%). Fulminant hepatic failure is rare. In most patients (SO%), primary HCV infection becomes chronic. The course of chronic hepatitis C is usually slow but varies according to subjects, because there is no cytopathopatic effect of HCV and the tissular abnormalities are mediated by the host immune response. The level of serum alanine aminotransferase (ALT) allows us to distinguish two patterns of chronic hepatitis C: chronic hepatitis with normal or elevated ALT. In the former type, the liver disease is slowly progressive with no or low risk of cirrhosis, and a good long-term prognosis. In contrast, in the latter type, ZO30% of patients may develop cirrhosis within 30-20 years, and 4-8% die from liver-related causes. However, serum AL T levels are not a good prognosis factor on an individual basis. Only liver histology may classify chronic hepatitis, estimate the rate of progression towards cirrhosis and define the prognosis. Several cofactors piay an importanf role and may accelerate the development of cirrhosis: L’histoire naturelle de l’infection 9s par le VHC older age at infection, male gender, coinfection with Hepatitis B virus and immunodepression (transplantation, HIV infection. etc). In patients with cirrhosis, the incidence of hepatocellular carcinoma is about 3% (1,5-5%) per year. 0 2000 Eiditions scientifiques et medicales Elsevier SAS chronic hepatitis C I cirrhosis I Hepatitis L’hepatite C est un problbmede santt publique majeur.La prevalencemondialede l’hepatite chronique C estestimee a 3 % ce qui corresponda environ 150millions de porteurs chroniquesdu virus de l’hepatite C (VHC) dont 4 millions aux l&ats-Unis et 5 millions en Europe de 1’Ouest. Dans les pays industrialids, le VHC est responsablede 20 % des htpatites aigues,de 70 % descas d’hepatites chroniques [ 1, 21. Le VHC est la principale causede cirrhose et de carcinome hepatocellulaire.De plus, la maladiehepatique like au VHC constitue la premierecausede transplantation htpatique en Europe. Le caractere paucisymptomatiquede la maladie et son taux ClevCde formes chroniquesexpliquent l’importance de la population touchee. La transmissiondu VHC sefait principalement par voie parent&ale. Les consequenceset la vitesse de progressionde l’infection a VHC sont extremementvariables, en particulier selonles differents groupes a risque, ce qui ne facilite pasla connaissancede son histoire naturelle. De plus, l’infection primaire ou aigue est habituellement asymptomatique, ce qui explique que le diagnostic est rarement fait a cette phase.L’infection chronique peut Cgalementrester asymptomatique durant deux a trois dtcennies, ce qui rend sadecouverte ;alCatoire avant un stadeavand. Les don&es disponiblesconcernant l’histoire naturelle de l’hepatite C reposenten majorite sur l’analyse du suivi Infection primaire Figure 1. Histoire naturelle de l’hkpatite fklimination du virus C. C virus I natural history a long terme (20 ans et plus) des hepatites post-transfusionnelles.Malheureusement,ce groupe a risque developpe habituellementdesformes de maladie plus s&&es que les autres populations touchees [3]. En dehors des sujets transfuses,la plupart desdonneesdansles autresgroupes a risque proviennent, a quelquesexceptions p&s, d’etudes retrospectives faites chez des patients ayant une maladie hepatique chronique. De telles etudes sont naturellement biaisees,car ellesreposentsur desechantillonsde patients plus gravement malades,done peu representatifsde l’ensemblede la population infectee par le VHC. De plus, depuis quelques annees,le traitement modifie l’evolution naturelle de l’infection a VHC. Ntanmoins, quelle que soit la population cible, l’infection a VHC est responsabled’hepatites aiguespuis chroniquespouvant Cvoluer vers la cirrhose, l’insuffkance hepatocellulaire, le carcinomehepatocellulaireet parfois des manifestationsextrahepatiques(‘gum 1). HBPATITE C INFRACLINIQUE SUIVI D’UNE IMMUNITti PROTECTRICE CELLULAIRE T DePENDANTE Des donneesrecentessuggerentque le VHC peut entrainer deshepatitesC infracliniques associeesa une reponse immune cellulaire T protectrice (principalement lymphoInfection chronique 10s P. Miailhes. cytes T CD8) sans anticorps anti-VHC dttectables. Ces formes semblent survenir chez des patients exposes a des inocula faibles et rep&es de VHC. Ainsi, elles ont CtC decrites chez les conjointes et les sujets contacts de porteurs chroniques VHC, et Cgalement chez des personnes seronegatives pour le VHC travaillant dans un laboratoire medical [4,5]. Scognamiglio et al. [6] ont d’ailleurs retrouve des reponses cellulaires T cytotoxiques (CTL) contre de nombreux Bpitopes du VHC chez 25 % des sujets contacts sains de porteurs chroniques VHC. Ces sujets semblent capables de developper une reponse immune protectrice, maintenue par une stimulation antigenique prolongee et a bas niveau, a l’origine d’infection inapparente. Une analyse plus fine de ces patients, devrait permettre une meilleure comprehension des reponses immunologiques a l’origine de la guerison et de la protection vis-a-vis du VHC et conduire au developpement d’un futur vaccin. INFECTION PRIMAIRE ik VHC L’infection primaire a VHC se traduit souvent par une hepatite aigue asymptomatique. Elle a CtC essentiellement d&rite a partir de cas d’hepatites post-transfusionnelles qui sont devenues rares puisque la majorite des nouveaux cas de contamination par le VHC est desormais observee chez des toxicomanes intraveineux. L’histoire naturelle d’une hepatite aigue virale C est moins bien connue chez les toxicomanes et les patients ayant une contamination accidentelle en dehors des transfusions. La p&ode d’incubation et la stverite de l’infection primaire semblent dependantes de l’importance de l’inoculum, ce qui expliquerait en partie la gravite plus grande des formes post-transfusionnelles. A partir des don&es chez les patients infect& par des produits sanguins contamines, l’incubation de l’infection primaire varie de 2 a 26 semaines avec un pit de la maladie se situant a 7-8 semaines [7]. Les symptomes prodromiques sont rares. L’hepatite aigue C est icterique dans seulement 20 % des cas et anicterique avec pas ou peu de symptbmes dans les 80 % restants. Les signes cliniques sont aspecifiques et semblables a ceux des autres hepatites virales. Ainsi, le diagnostic clinique d’une hepatite aigue C est rarement fait et repose sur les marqueurs virologiques. Le premier marqueur d’une infection primaire a VHC est l’apparition d’une viremie tres rapidement croisSante, detectable parpolymemse chain reaction (PCR) d&s la premiere semaine apres l’exposition [8,9]. L’apparition des anticorps anti-VHC est plus tardive, en general au moment de la phase cytolytique d&s la sixieme semaine. L’ClCvation des transaminases precede Cgalement a son tour I’apparition des signes cliniques. Les valeurs observees restent le plus souvent inferieures a dix fois la normale, ce qui est moindre que dans les cas d’hepatite A ou B. L’infection primaire a VHC correspond done le plus sou- C. TrCpo vent a une hepatite lobulaire d’intensite souvent mod&e. Une evolution fulminante est exceptionnelle en l’absence de cofacteurs, en particulier de co-infections avec d’autres virus hepatotropes [lo]. L’evolution de l’infection primaire varie selon les Ctudes en particulier selon le critere biologique utilise. Ainsi, la valeur des ALAT est un mauvais critere car sa normalisation n’est pas synonyme de guerison. Seul le monitorage de la viremie VHC par PCR permet de definir correctement son evolution. Les etudes Cpidemiologiques indiquent que pres de 20 % des patients Climinent le VHC lors d’une infection primaire 18, 1 I]. Ainsi, dans une etude prospective concernant 117 patients ayant une htpatite C post-transfusionnelle, une clairance prolongee de la viremie VHC Ctait observee dans 15 % des cas, tandis que 12 % des sujets normalisaient leurs transaminases en restant viremiques et 73 % Cvoluaient vers une hepatite chronique avec des ALAT fluctuantes ou elevees et une viremie persistante [12]. De plus, Gerlach et al. [13] ont recemment rapport6 une clairance de I’ARN-VHC avec guerison chez 20 (53 %) patients parmi 38 ayant une hepatite C aigue symptomatique. Cependant, si l’on s’interesse uniquement aux patients des groupes placebo de plusieurs essais therapeutiques, moins de 5 % de ceux-ci eliminent le virus [ 141. Toutefois, chez la majorite des patients, l’infection primaire Cvolue vers une hepatite chronique C. Le taux de chronicite varie entre 50 B 90 % selon les etudes [7, 11, 12, 15, 161. Les etudes les plus recentes, se basant sur la presence de I’ARN-VHC dans le sang et non sur la valeur des ALAT, retrouvent une frequence de 85 % de chronicite. INFECTION CHRONIQUE A VHC L’evolution de l’hepatite chronique C differe pour chaque malade, ce qui s’explique par le fait que le VHC n’est pas cytopathique et que les lesions tissulaires sont h mediation immune. Toutefois, il existe deux profils Cvolutifs d’hepatite chronique C selon la normalite ou non des transaminases (ALAT). Cette distinction est importante comme le soulignent plusieurs etudes prospectives, indiquant que 60 a 90 % des hepatites chroniques avec ALAT Clevees Cvoluent vers une maladie htpatique fibrosante contrairement aux patients ayant des transaminases normales. Hkpatite chronique avec ALAT normales Ces formes se caracterisent done par la persistance d’un ARN-VHC serique detectable et des ALAT normales. Ces sujets sont identifies a I’occasion de don du sang ou lors de depistage systdmatique. Ce groupe constitue environ 25 % des patients ayant une hepatite chronique C (IO40 % selon les etudes) [ 15, 17-201. L’histoire: naturelle Ces patients sont habituellement asymptomatiques, cliniquement ils ne different pas de sujets avec ALAT 61evCes. Ces patients ont CtC qualifiks de <<porteurs sains >>ce qui est inadaptk comme le suggbrent les Ctudes histologiques hkpatiques dans cette population. Ainsi, Marcellin retrouve, B partir de 16 Ctudes publikes concernant 447 patients ayant une hdpatite chronique C avec ALAT normales, l’existence d’anomalies histologiques hkpatiques dans la major&? des cas [21]. Ainsi, la biopsie hkpatique montrait une hkpatite minime dans 54 %, une hkpatite mod&e dans 21 % et une histologie hCpatique normale ou avec de minimes modifications non sptcifiques dans 24 % des cas restants. La prksence d’une fibrose Ctait rare ou minime et une cirrhose Ctait notCe dans moins de 1 % des cas. En pratique clinique, en raison des l&ions hkpatiques minimes gCnCralement observe’es et de la moindre efficacitt des traitements antiviraux conduisant g l’abtention thkrapeutique, il est g&&alement recommande’ de ne pas re’aliser de biopsies hCpatiques dans ce groupe d’htpatites chroniques C [22]. 11est inte’ressant de noter que ni la valeur de la vire’mie VHC ni le genotype ne diffkent entre les sujets ayant une forme chronique avec ALAT normales ou ceux avec ALAT augmentees. Ces donnkes suggkrent que l’h6te et particulikrement la rtponse immune jouent un r61e essentiel dans le dkterminisme des l&ions he’patiques. L’tvolution B trb long terme dans ce groupe de patients reste ma1 connue. Toutefois, le fait que la plupart de ces patients avec ALAT normales aient e’tC infect& depuis 10 g 20 ans avant leur diagnostic, suggbre que leur pronostic est pludt bon. Une Ctude re’cente confirme cette impression, en montrant une Cvolution vers la fibrose trbs lente, supkrieure B 40 ans [23] et significativement moins rapide que chez les patients avec ALAT anormales. HCpatite chronique avec ALAT 6levCes Ce groupe reprkente 75 % des patients ayant une hkpatite chronique C. La gravite’ de cette hkpatite chronique peut &tre classCe en deux niveaux selon les l&ions histologiques hkpatiques : hkpatite minime et hkpatite mod&e B skkre. Dans ce groupe, la rkpartition est semblable avec 50 % d’htpatites minimes et mod&es g s&&es. La clinique est peu discriminante et limitke a une fatigue dans les deux formes. Biologiquement, l’augmentation des transaminases est habituellement plus faible en cas d’hCpatite minime avec une B deux fois la valeur normale contre deux g dix fois dans les cas mod&& B s&&es. Parfois, les ALAT ne sont augmenttes que de faGon intermittente dans les formes minimes. Cependant, la valeur des transaminases ne permet pas de distinguer avec certitude ces deux situations et seule l’histologie htpatite permettra de dkfinir la sCvtritC de l’htpatite chronique, son pronostic et l’attitude de l’infection par le VHC 11s thkrapeutique. Ainsi la valeur des ALAT est un marqueur imparfait de stvCritC de l’infection chronique G VHC [2, 24,251. Cette notion reste controverske comme le montre le travail de Chemello et al. [26] analysant les facteurs associCs ?Ila progression de la fibrose chez 110 patients non trait& et suivis prospectivement avec des biopsies htpatiques skquentielles. Cet auteur retrouve que la valeur des transaminases et celle de l’activitk histologique htpatique initiale sont les seuls facteurs associks a la progression de la fibrose done au pronostic de l’htpatite C. CIRRHOSE ET CARCINOME HfiPATOCELLULAIRE La cirrhose est une complication s&&e et tardive de l’infection chronique B VHC. Elle se dCveloppe parfois en quelques annCes mais survient habituellement apr&s deux ZI trois dkcennies d’6volution. Dans les Ctudes avec 10 ?t 20 ans de suivi rkaliskes chez des patients transfusts, une cirrhose apparait dans 15 Ft30 % des cas [25,27-291. Ainsi, dans la s&e de 80 patients de Koretz et al. [29], la probabilitt? de dkvelopper une cirrhose cliniquement Cvidente Ctait de 20 % aprks un dClai moyen de 16 ans. Ces etudes surestiment probablement le risque de cirrhose puisqu’elles concernent toutes des patients transfusk et souvent SggCs.En effet, la vitesse de progression de la fibrose hCpatique est influencCe par certains facteurs dont l’bge, le sexe masculin, un dCficit immunitaire et la consommation d’alcool [27-301. Par contre, les facteurs virologiques comme la charge virale VHC et le gknotype ne sont pas corrklCs B sa progression [26, 311. Un modble supposant une progression linkaire de la fibrose et propok par Poynard et al. [30] est aujourd’hui contest& 11semblerait que celle-ci se fasse en deux phases : une phase d’kvolution rapide, suivie d’une p&ode d’kvolution plus lente [26, 32). Le carcinome hkpatocellulaire se dkveloppe habituellement au stade de cirrhose. Son incidence annuelle est estimCe B 3 % (1,5-5 %) [33]. Dans l’histoire naturelle de la cirrhose virale C, la survenue d’un carcinome hkpatocellulaire est la principale cause de d&s, surtout si les risques d’hkmorragie digestive ou d’infection du liquide d’ascite sont eflkacement contr81Cs [34]. Chez les patients au stade de cirrhose, la mortalitk due B ses complications ou au carcinome hkpatocellulaire est de 2-5 % par an [27,35]. FACTEURS PtiDICTIFS INFLUENCANT L’tiVOLUTION DE LA MALADIE Les facteurs qui vont influencer l’kvolution de l’infection g VHC sont les facteurs viraux, les facteurs 1iCs 2 l’h6te et les facteurs environnementaux. Ces facteurs en partie dCcrits plus haut sont r&urn& dans le tableau 1. 12s P. Miailhes. C. TrCpo complications les plus redouties. 11 existe cependant de nombreuses manifestations extralkpatiques B l’origine de vascularites, de perturbations auto-immunes ou g l’intrication des deux phknomknes dans les cryoglobulinkmies [40]. Elles sont prCsentCes dans une autre partie de cette mise au point. CONCLUSION Les facteurs viraux (@notype, charge virale) ne semblent done pas avoir une importance dkterminante. Les premikres e’tudes indiquaient que le gknotype lb Ctait associk B une maladie hkpatique plus s&v&e. II semblerait en fait que cette association soit le r&&at d’une contamination plus ancienne chez les patients infect& par le gknotype lb [36]. Par contre, I’Lge au moment de la contamination et le sexe masculin ainsi que la consommation d’alcool (50 g ou plus d’alcool/j) sont associks B une Cvolution plus rapidement fibrosante de I’hCpatite chronique C [30]. Ainsi, B partir d’une mCta-analyse se rapportant B l’histoire naturelle de la progression de la fibrose chez 2 235 patients infect& par le VHC, Poynard et al. [30] notaient un dClai moyen de survenue d’une cirrhose de 13 ans chez les hommes infect& aprks 40 ans contre 42 ans pour les femmes contaminkes avant cette $ge et qui ne consommaient pas d’alcool. De m&me, une ktude rkaliske chez 376 femmes contaminkes lors d’un accouchement par une injection d’immunoglobulines anti-D ne retrouvait que 2 % de cirrhose aprks 17 ans de suivi, ce qui est environ dix fois moins de ce qui est dCcrit dans les cas post-transfusionnels [371. Par ailleurs, les facteurs gCnCtiques ont fait l’objet de peu d’Ctudes suggkrant une association entre certains all& les HLA de type II et I’Cvolution de I’hCpatite C. Enfin, une immunodkpression (co-infection par le VIH, d&kit immunitaire humorale ou cellulaire, greffe d’organe.. .) et une co-infection par le VHB aggravent I’Cvolution naturelle de l’infection B VHC [38, 391. MANIFESTATIONS EXTRAHIiPATIQUES L’infection B VHC est une maladie extr&mement polymorphe dans son expression clinique. Les formes k expression hkpatique prkdominante sont les mieux connues et leurs L’infection 2 VHC est done une maladie frkquente, silencieuse 2 Cvolution variable mais souvent lente. Au moins 30 % des sujets infect& chroniquement progressent vers la cirrhose en 20 2 30 ans. Ce processus est d’autant plus rapide que le sujet a CtC contamink B un dge avanck, qu’il est de sexe masculin, immunod6primC ou co-infect6 par le VHB, le VIH ou a une consommation d’alcool associke. Son caractkre habituellement asymptomatique aussi bien ?Ila phase d’he’patite aiguE que chronique incitent B la rCalisation d’un depistage ciblC compte tenu de sa grande prCvalence mondiale. D’autant que sa dkcouverte est souvent tardive au stade des complications de la cirrhose comme le carcinome hkpatocellulaire, les hkmorragies digestives likes 2 l’hypertension portale et l’insuffisance hCpatocellulaire. Dix ans aprks la dkcouverte du VHC, la connaissance de son histoire naturelle reste incompkte. 11reste ?Iidentifier l’ensemble des facteurs, aussi bien de I’hGte, viraux que environnementaux, susceptibles de prkdire pour un malade donnC le risque et la rapiditk d’Cvolution fibrosante he’patique ainsi que la r&ponse au traitement. Dans I’Ctat actuel des connaissances, la pratique de biopsies he’patiques successives reste indispensable, car elle permet d’une part de prkciser la stv&itC de l’htpatite chronique et, d’autre part, la cinktique de la fibrose. RhFkRENCES Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995 : 15 : 5-14. Hoofnagle JH. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. Hepatology 1997 : 26 Suppl 1 : 15-20. Seeff LB. 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