L`histoire naturelle de l`infection par le virus de I`hGpatite C

MCd Ma1 Infect 2000 ; 30 Suppl I : 8- 13
0 2000 kditions scientifiques et mCdicales Elsevier SAS. Tous droits r&en&
Aspect fondamental
L’histoire naturelle de l’infection par le virus de I’hGpatite C
I? Miailhes, C. Trkpo
L’infection & virus de I’hkpatite C (VHC) est une maladie frkquente qui touche 150 millions de sujets
dans le monde. Son histoire naturelle est composire d’une phase primaire puis d’une phase d’infec-
tion chronique, g&kralement assocke a une maladie hkpatique pouvant Bvoluer vers la cirrhose, I’in-
suffisance h@patocellulaire et le carcinome h6patocellulaire. L’infection primaire B VHC correspond
habituellement & une h6patite aigue, uniquement ictkrique dans 20 % des cas et rarement fulminante.
Chez la majorit des patients (80 %), I’infection primaire 6volue vers une hkpatite chronique. L’&o-
lution de I’hbpatite chronique C diffkre selon les sujets en raison de I’absence d’effet cytopathique pro-
pre du VHC et du fait que les lesions tissulaires sont medikes par la rkponse immune de I’h6te. La
valeur des transaminases (ALAT) permet de distinguer deux profils 6volutifs de I’hkpatite chronique
C : les formes avec ALAT normales et celles avec ALAT 6lev6es. Dans le premier cas, la maladie
hbpatique a une Bvolution lente avec un risque fibrosant faible ou nul et un bon pronostic ti long terme.
Dans la deuxi&me forme, 20 a 30 % des patients Bvoluent vers la cirrhose en 10 B 20 ans et 4 a 8 %
d&&dent de ses complications. Toutefois, la valeur des transaminases reste un marqueur pronostic
imparfait. Seule, I’histologie hbpatique permet de d6finir un pronostic en analysant la s&&it6 et la
cin&ique des l&ions hbpatiques. Diffkents cofacteurs peuvent influencer et acc&?rer I’kvolution de
la fibrose hkpatique : un 5ge avan& au moment de la contamination, un alcoolisme, une co-infection
par le virus de I’hkpatite B (VHB) et un deficit immunitaire (greffe d’organe, infection g VIH...). Chez
les patients au stade de cirrhose, I’incidence du carcinome h6patocellulaire est de 3 % (1,5 a 5 %)
par an. 0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS
cirrhose I hepatite chronique C I histoire naturelie I VHC
Summary - Natural history of HCV infection.
Hepatitis C virus (HCV) infection is a relatively common disease. There are some 150 million chronic
HCV-infected subjects throughout the world. The natural history of HCV disease is characterized by
a period of primary infection followed by a period of chronic infection, usually associated with a liver
disease, which may develop cirrhosis, hepatic failure and hepatocellular carcinoma. During the pri-
mary phase, there is usually an acute hepatitis, only icteric in a minority of cases (20%). Fulminant
hepatic failure is rare. In most patients (SO%), primary HCV infection becomes chronic. The course of
chronic hepatitis C is usually slow but varies according to subjects, because there is no cytopathopatic
effect of HCV and the tissular abnormalities are mediated by the host immune response. The level of
serum alanine aminotransferase (ALT) allows us to distinguish two patterns of chronic hepatitis C:
chronic hepatitis with normal or elevated ALT. In the former type, the liver disease is slowly progres-
sive with no or low risk of cirrhosis, and a good long-term prognosis. In contrast, in the latter type, ZO-
30% of patients may develop cirrhosis within 30-20 years, and 4-8% die from liver-related causes.
However, serum AL T levels are not a good prognosis factor on an individual basis. Only liver histology
may classify chronic hepatitis, estimate the rate of progression towards cirrhosis and define the
prognosis. Several cofactors piay an importanf role and may accelerate the development of cirrhosis:

L’histoire naturelle de l’infection par le VHC 9s
older age at infection, male gender, coinfection with Hepatitis B virus and immunodepression (trans-
plantation, HIV infection. etc). In patients with cirrhosis, the incidence of hepatocellular carcinoma is
about 3% (1,5-5%) per year. 0 2000 Eiditions scientifiques et medicales Elsevier SAS
chronic hepatitis C I cirrhosis I Hepatitis C virus I natural history
L’hepatite C est un problbme de santt publique majeur. La
prevalence mondiale de l’hepatite chronique C est estimee
a 3 % ce qui correspond a environ 150 millions de porteurs
chroniques du virus de l’hepatite C (VHC) dont 4 millions
aux l&ats-Unis et 5 millions en Europe de 1’Ouest. Dans
les pays industrialids, le VHC est responsable de 20 %
des htpatites aigues, de 70 % des cas d’hepatites chroni-
ques [ 1, 21. Le VHC est la principale cause de cirrhose et
de carcinome hepatocellulaire. De plus, la maladie hepati-
que like au VHC constitue la premiere cause de transplan-
tation htpatique en Europe.
Le caractere paucisymptomatique de la maladie et son
taux ClevC de formes chroniques expliquent l’importance
de la population touchee. La transmission du VHC se fait
principalement par voie parent&ale. Les consequences et
la vitesse de progression de l’infection a VHC sont extre-
mement variables, en particulier selon les differents grou-
pes a risque, ce qui ne facilite pas la connaissance de son
histoire naturelle. De plus, l’infection primaire ou aigue
est habituellement asymptomatique, ce qui explique que
le diagnostic est rarement fait a cette phase. L’infection
chronique peut Cgalement rester asymptomatique durant
deux a trois dtcennies, ce qui rend sa decouverte ;alCatoire
avant un stade avand.
Les don&es disponibles concernant l’histoire naturelle
de l’hepatite C reposent en majorite sur l’analyse du suivi
Infection
primaire
Figure 1. Histoire naturelle de l’hkpatite C.
fklimination
du virus
a long terme (20 ans et plus) des hepatites post-transfu-
sionnelles. Malheureusement, ce groupe a risque develop-
pe habituellement des formes de maladie plus s&&es que
les autres populations touchees [3]. En dehors des sujets
transfuses, la plupart des donnees dans les autres groupes
a risque proviennent, a quelques exceptions p&s, d’etudes
retrospectives faites chez des patients ayant une maladie
hepatique chronique. De telles etudes sont naturellement
biaisees, car elles reposent sur des echantillons de patients
plus gravement malades, done peu representatifs de l’en-
semble de la population infectee par le VHC. De plus, de-
puis quelques annees, le traitement modifie l’evolution
naturelle de l’infection a VHC.
Ntanmoins, quelle que soit la population cible, l’infec-
tion a VHC est responsable d’hepatites aigues puis chro-
niques pouvant Cvoluer vers la cirrhose, l’insuffkance he-
patocellulaire, le carcinome hepatocellulaire et parfois des
manifestations extrahepatiques (‘gum 1).
HBPATITE C INFRACLINIQUE
SUIVI D’UNE IMMUNITti PROTECTRICE
CELLULAIRE T DePENDANTE
Des donnees recentes suggerent que le VHC peut entrai-
ner des hepatites C infracliniques associees a une reponse
immune cellulaire T protectrice (principalement lympho-
Infection
chronique

10s
P. Miailhes. C. TrCpo
cytes T CD8) sans anticorps anti-VHC dttectables. Ces
formes semblent survenir chez des patients exposes a des
inocula faibles et rep&es de VHC. Ainsi, elles ont CtC de-
crites chez les conjointes et les sujets contacts de porteurs
chroniques VHC, et Cgalement chez des personnes sero-
negatives pour le VHC travaillant dans un laboratoire me-
dical [4,5]. Scognamiglio et al. [6] ont d’ailleurs retrouve
des reponses cellulaires T cytotoxiques (CTL) contre de
nombreux Bpitopes du VHC chez 25 % des sujets contacts
sains de porteurs chroniques VHC. Ces sujets semblent
capables de developper une reponse immune protectrice,
maintenue par une stimulation antigenique prolongee et a
bas niveau, a l’origine d’infection inapparente. Une analy-
se plus fine de ces patients, devrait permettre une meilleu-
re comprehension des reponses immunologiques a l’origi-
ne de la guerison et de la protection vis-a-vis du VHC et
conduire au developpement d’un futur vaccin.
INFECTION PRIMAIRE ik VHC
L’infection primaire a VHC se traduit souvent par une he-
patite aigue asymptomatique. Elle a CtC essentiellement
d&rite a partir de cas d’hepatites post-transfusionnelles
qui sont devenues rares puisque la majorite des nouveaux
cas de contamination par le VHC est desormais observee
chez des toxicomanes intraveineux. L’histoire naturelle
d’une hepatite aigue virale C est moins bien connue chez
les toxicomanes et les patients ayant une contamination
accidentelle en dehors des transfusions.
La p&ode d’incubation et la stverite de l’infection pri-
maire semblent dependantes de l’importance de l’inocu-
lum, ce qui expliquerait en partie la gravite plus grande
des formes post-transfusionnelles.
A partir des don&es chez les patients infect& par des
produits sanguins contamines, l’incubation de l’infection
primaire varie de 2 a 26 semaines avec un pit de la mala-
die se situant a 7-8 semaines [7]. Les symptomes prodro-
miques sont rares. L’hepatite aigue C est icterique dans
seulement 20 % des cas et anicterique avec pas ou peu de
symptbmes dans les 80 % restants. Les signes cliniques
sont aspecifiques et semblables a ceux des autres hepatites
virales. Ainsi, le diagnostic clinique d’une hepatite
aigue C est rarement fait et repose sur les marqueurs viro-
logiques. Le premier marqueur d’une infection primaire a
VHC est l’apparition d’une viremie tres rapidement crois-
Sante, detectable parpolymemse chain reaction (PCR) d&s
la premiere semaine apres l’exposition [8,9]. L’apparition
des anticorps anti-VHC est plus tardive, en general au mo-
ment de la phase cytolytique d&s la sixieme semaine.
L’ClCvation des transaminases precede Cgalement a son
tour I’apparition des signes cliniques. Les valeurs obser-
vees restent le plus souvent inferieures a dix fois la norma-
le, ce qui est moindre que dans les cas d’hepatite A ou B.
L’infection primaire a VHC correspond done le plus sou-
vent a une hepatite lobulaire d’intensite souvent mod&e.
Une evolution fulminante est exceptionnelle en l’absence
de cofacteurs, en particulier de co-infections avec d’autres
virus hepatotropes [lo].
L’evolution de l’infection primaire varie selon les Ctu-
des en particulier selon le critere biologique utilise. Ainsi,
la valeur des ALAT est un mauvais critere car sa normali-
sation n’est pas synonyme de guerison. Seul le monitorage
de la viremie VHC par PCR permet de definir correcte-
ment son evolution. Les etudes Cpidemiologiques indi-
quent que pres de 20 % des patients Climinent le VHC lors
d’une infection primaire 18, 1 I]. Ainsi, dans une etude
prospective concernant 117 patients ayant une htpatite C
post-transfusionnelle, une clairance prolongee de la vire-
mie VHC Ctait observee dans 15 % des cas, tandis que
12 % des sujets normalisaient leurs transaminases en res-
tant viremiques et 73 % Cvoluaient vers une hepatite chro-
nique avec des ALAT fluctuantes ou elevees et une vire-
mie persistante [12]. De plus, Gerlach et al. [13] ont
recemment rapport6 une clairance de I’ARN-VHC avec
guerison chez 20 (53 %) patients parmi 38 ayant une he-
patite C aigue symptomatique. Cependant, si l’on s’inte-
resse uniquement aux patients des groupes placebo de plu-
sieurs essais therapeutiques, moins de 5 % de ceux-ci
eliminent le virus [ 141.
Toutefois, chez la majorite des patients, l’infection pri-
maire Cvolue vers une hepatite chronique C. Le taux de
chronicite varie entre 50 B 90 % selon les etudes [7, 11, 12,
15, 161. Les etudes les plus recentes, se basant sur la pre-
sence de I’ARN-VHC dans le sang et non sur la valeur des
ALAT, retrouvent une frequence de 85 % de chronicite.
INFECTION CHRONIQUE A VHC
L’evolution de l’hepatite chronique C differe pour chaque
malade, ce qui s’explique par le fait que le VHC n’est pas
cytopathique et que les lesions tissulaires sont h mediation
immune. Toutefois, il existe deux profils Cvolutifs d’hepa-
tite chronique C selon la normalite ou non des transamina-
ses (ALAT). Cette distinction est importante comme le
soulignent plusieurs etudes prospectives, indiquant que
60 a 90 % des hepatites chroniques avec ALAT Clevees
Cvoluent vers une maladie htpatique fibrosante contraire-
ment aux patients ayant des transaminases normales.
Hkpatite chronique avec ALAT normales
Ces formes se caracterisent done par la persistance d’un
ARN-VHC serique detectable et des ALAT normales. Ces
sujets sont identifies a I’occasion de don du sang ou lors
de depistage systdmatique. Ce groupe constitue environ
25 % des patients ayant une hepatite chronique C (IO-
40 % selon les etudes) [ 15, 17-201.

L’histoire: naturelle de l’infection par le VHC 11s
Ces patients sont habituellement asymptomatiques, cli-
niquement ils ne different pas de sujets avec ALAT 61e-
vCes. Ces patients ont CtC qualifiks de << porteurs sains >> ce
qui est inadaptk comme le suggbrent les Ctudes histologi-
ques hkpatiques dans cette population.
Ainsi, Marcellin retrouve, B partir de 16 Ctudes publikes
concernant 447 patients ayant une hdpatite chronique C
avec ALAT normales, l’existence d’anomalies histologi-
ques hkpatiques dans la major&? des cas [21]. Ainsi, la
biopsie hkpatique montrait une hkpatite minime dans
54 %, une hkpatite mod&e dans 21 % et une histologie
hCpatique normale ou avec de minimes modifications non
sptcifiques dans 24 % des cas restants. La prksence d’une
fibrose Ctait rare ou minime et une cirrhose Ctait notCe
dans moins de 1 % des cas. En pratique clinique, en raison
des l&ions hkpatiques minimes gCnCralement observe’es
et de la moindre efficacitt des traitements antiviraux
conduisant g l’abtention thkrapeutique, il est g&&ale-
ment recommande’ de ne pas re’aliser de biopsies hCpati-
ques dans ce groupe d’htpatites chroniques C [22]. 11 est
inte’ressant de noter que ni la valeur de la vire’mie VHC ni
le genotype ne diffkent entre les sujets ayant une forme
chronique avec ALAT normales ou ceux avec ALAT aug-
mentees. Ces donnkes suggkrent que l’h6te et particulikre-
ment la rtponse immune jouent un r61e essentiel dans le
dkterminisme des l&ions he’patiques.
L’tvolution B trb long terme dans ce groupe de patients
reste ma1 connue. Toutefois, le fait que la plupart de ces
patients avec ALAT normales aient e’tC infect& depuis
10 g 20 ans avant leur diagnostic, suggbre que leur pronos-
tic est pludt bon. Une Ctude re’cente confirme cette im-
pression, en montrant une Cvolution vers la fibrose trbs
lente, supkrieure B 40 ans [23] et significativement moins
rapide que chez les patients avec ALAT anormales.
HCpatite chronique avec ALAT 6levCes
Ce groupe reprkente 75 % des patients ayant une hkpatite
chronique C. La gravite’ de cette hkpatite chronique peut
&tre classCe en deux niveaux selon les l&ions histologi-
ques hkpatiques : hkpatite minime et hkpatite mod&e B
skkre.
Dans ce groupe, la rkpartition est semblable avec 50 %
d’htpatites minimes et mod&es g s&&es. La clinique est
peu discriminante et limitke a une fatigue dans les deux
formes. Biologiquement, l’augmentation des transamina-
ses est habituellement plus faible en cas d’hCpatite mini-
me avec une B deux fois la valeur normale contre deux g
dix fois dans les cas mod&& B s&&es. Parfois, les ALAT
ne sont augmenttes que de faGon intermittente dans les
formes minimes. Cependant, la valeur des transaminases
ne permet pas de distinguer avec certitude ces deux situa-
tions et seule l’histologie htpatite permettra de dkfinir la
sCvtritC de l’htpatite chronique, son pronostic et l’attitude
thkrapeutique. Ainsi la valeur des ALAT est un marqueur
imparfait de stvCritC de l’infection chronique G VHC [2,
24,251. Cette notion reste controverske comme le montre
le travail de Chemello et al. [26] analysant les facteurs as-
sociCs ?I la progression de la fibrose chez 110 patients non
trait& et suivis prospectivement avec des biopsies htpati-
ques skquentielles. Cet auteur retrouve que la valeur des
transaminases et celle de l’activitk histologique htpatique
initiale sont les seuls facteurs associks a la progression de
la fibrose done au pronostic de l’htpatite C.
CIRRHOSE ET CARCINOME
HfiPATOCELLULAIRE
La cirrhose est une complication s&&e et tardive de l’in-
fection chronique B VHC. Elle se dCveloppe parfois en
quelques annCes mais survient habituellement apr&s deux
ZI trois dkcennies d’6volution. Dans les Ctudes avec 10 ?t
20 ans de suivi rkaliskes chez des patients transfusts, une
cirrhose apparait dans 15 Ft 30 % des cas [25,27-291. Ain-
si, dans la s&e de 80 patients de Koretz et al. [29], la pro-
babilitt? de dkvelopper une cirrhose cliniquement Cvidente
Ctait de 20 % aprks un dClai moyen de 16 ans. Ces etudes
surestiment probablement le risque de cirrhose puisqu’el-
les concernent toutes des patients transfusk et souvent
SggCs. En effet, la vitesse de progression de la fibrose hCpa-
tique est influencCe par certains facteurs dont l’bge, le
sexe masculin, un dCficit immunitaire et la consommation
d’alcool [27-301. Par contre, les facteurs virologiques
comme la charge virale VHC et le gknotype ne sont pas
corrklCs B sa progression [26, 311. Un modble supposant
une progression linkaire de la fibrose et propok par Poy-
nard et al. [30] est aujourd’hui contest& 11 semblerait que
celle-ci se fasse en deux phases : une phase d’kvolution ra-
pide, suivie d’une p&ode d’kvolution plus lente [26, 32).
Le carcinome hkpatocellulaire se dkveloppe habituelle-
ment au stade de cirrhose. Son incidence annuelle est es-
timCe B 3 % (1,5-5 %) [33]. Dans l’histoire naturelle de la
cirrhose virale C, la survenue d’un carcinome hkpatocel-
lulaire est la principale cause de d&s, surtout si les ris-
ques d’hkmorragie digestive ou d’infection du liquide
d’ascite sont eflkacement contr81Cs [34]. Chez les pa-
tients au stade de cirrhose, la mortalitk due B ses compli-
cations ou au carcinome hkpatocellulaire est de 2-5 % par
an [27,35].
FACTEURS PtiDICTIFS INFLUENCANT
L’tiVOLUTION DE LA MALADIE
Les facteurs qui vont influencer l’kvolution de l’infection
g VHC sont les facteurs viraux, les facteurs 1iCs 2 l’h6te et
les facteurs environnementaux. Ces facteurs en partie dC-
crits plus haut sont r&urn& dans le tableau 1.

12s
P. Miailhes. C. TrCpo
Les facteurs viraux (@notype, charge virale) ne sem-
blent done pas avoir une importance dkterminante. Les
premikres e’tudes indiquaient que le gknotype lb Ctait as-
socik B une maladie hkpatique plus s&v&e. II semblerait en
fait que cette association soit le r&&at d’une contamina-
tion plus ancienne chez les patients infect& par le gknoty-
pe lb [36].
Par contre, I’Lge au moment de la contamination et le
sexe masculin ainsi que la consommation d’alcool (50 g
ou plus d’alcool/j) sont associks B une Cvolution plus rapi-
dement fibrosante de I’hCpatite chronique C [30]. Ainsi, B
partir d’une mCta-analyse se rapportant B l’histoire natu-
relle de la progression de la fibrose chez 2 235 patients in-
fect& par le VHC, Poynard et al. [30] notaient un dClai
moyen de survenue d’une cirrhose de 13 ans chez les hom-
mes infect& aprks 40 ans contre 42 ans pour les femmes
contaminkes avant cette $ge et qui ne consommaient pas
d’alcool. De m&me, une ktude rkaliske chez 376 femmes
contaminkes lors d’un accouchement par une injection
d’immunoglobulines anti-D ne retrouvait que 2 % de cir-
rhose aprks 17 ans de suivi, ce qui est environ dix fois
moins de ce qui est dCcrit dans les cas post-transfusionnels
[371.
Par ailleurs, les facteurs gCnCtiques ont fait l’objet de
peu d’Ctudes suggkrant une association entre certains all&
les HLA de type II et I’Cvolution de I’hCpatite C.
Enfin, une immunodkpression (co-infection par le VIH,
d&kit immunitaire humorale ou cellulaire, greffe d’orga-
ne.. .) et une co-infection par le VHB aggravent I’Cvolu-
tion naturelle de l’infection B VHC [38, 391.
MANIFESTATIONS EXTRAHIiPATIQUES
L’infection B VHC est une maladie extr&mement polymor-
phe dans son expression clinique. Les formes k expression
hkpatique prkdominante sont les mieux connues et leurs
complications les plus redouties. 11 existe cependant de
nombreuses manifestations extralkpatiques B l’origine de
vascularites, de perturbations auto-immunes ou g l’intrica-
tion des deux phknomknes dans les cryoglobulinkmies
[40]. Elles sont prCsentCes dans une autre partie de cette
mise au point.
CONCLUSION
L’infection 2 VHC est done une maladie frkquente, silen-
cieuse 2 Cvolution variable mais souvent lente. Au moins
30 % des sujets infect& chroniquement progressent vers
la cirrhose en 20 2 30 ans. Ce processus est d’autant plus
rapide que le sujet a CtC contamink B un dge avanck, qu’il
est de sexe masculin, immunod6primC ou co-infect6 par le
VHB, le VIH ou a une consommation d’alcool associke.
Son caractkre habituellement asymptomatique aussi bien
?I la phase d’he’patite aiguE que chronique incitent B la rCa-
lisation d’un depistage ciblC compte tenu de sa grande prC-
valence mondiale. D’autant que sa dkcouverte est souvent
tardive au stade des complications de la cirrhose comme
le carcinome hkpatocellulaire, les hkmorragies digestives
likes 2 l’hypertension portale et l’insuffisance hCpatocel-
lulaire.
Dix ans aprks la dkcouverte du VHC, la connaissance de
son histoire naturelle reste incompkte. 11 reste ?I identifier
l’ensemble des facteurs, aussi bien de I’hGte, viraux que
environnementaux, susceptibles de prkdire pour un mala-
de donnC le risque et la rapiditk d’Cvolution fibrosante he’-
patique ainsi que la r&ponse au traitement.
Dans I’Ctat actuel des connaissances, la pratique de
biopsies he’patiques successives reste indispensable, car
elle permet d’une part de prkciser la stv&itC de l’htpatite
chronique et, d’autre part, la cinktique de la fibrose.
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