Maladie coronaire et infection par le VIH

MISE AU POINT
La Lettre du Cardiologue - n° 386 - juin 2005
24
D
epuis 1996, date de la mise à disposition d’un trai-
tement antirétroviral hautement efficace appelé
HAART en anglais (highly active antiretroviral
therapy),l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) est devenue une maladie chronique dans les pays indus-
trialisés. Ce traitement est composé le plus souvent d’une com-
binaison de trois drogues antirétrovirales, deux analogues nucléo-
sidiques de la transcriptase inverse et une antiprotéase ou un
non-analogue de la transcriptase inverse. Dans le même temps
sont apparus de nombreux effets indésirables liés à ce traitement,
et notamment des désordres métaboliques (dyslipidémie, insuli-
norésistance, lipodystrophie [anomalie de répartition des
graisses]) favorisant la survenue de complications cardiovascu-
laires aiguës, en particulier coronariennes, chez des sujets âgés
de moins de 50 ans.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Il est maintenant bien établi qu’il existe un lien direct entre le
traitement antirétroviral et les désordres métaboliques. En
revanche, l’impact à long terme de ces anomalies, en particulier
du point de vue coronaire, reste discuté. Les premiers cas cli-
niques de maladie coronaire depuis l’avènement du HAART ont
été publiés en 1998 (1-5) ; le plus souvent, il s’agissait de sujets
de moins de 50 ans, tabagiques, dyslipidémiques, sous traitement
antirétroviral. Puis de plus en plus de “petites séries” ont été
publiées entre 1998 et 2000 (6-9),soulignant encore le jeune âge
ainsi que la prévalence importante du tabagisme et de la dyslipi-
démie chez ces patients infectés par le VIH ayant présenté un
infarctus du myocarde (IDM). Aucune de ces études ne prouvait
l’existence d’un lien direct entre la maladie coronaire et le trai-
tement antirétroviral. Enfin, de récentes études épidémiologiques
rétrospectives et prospectives ont rapporté un nombre croissant
d’IDM chez des patients jeunes (≤50 ans) infectés par le VIH et
traités par antirétroviraux (tableau).
Certaines études (10-12) retrouvent un lien entre le risque de
maladie coronaire et l’exposition au traitement antirétroviral, en
particulier aux antiprotéases, alors que d’autres sont négatives
(13, 14). Ces études sont différentes du point de vue méthodo-
logique : certaines n’ont inclus qu’un faible nombre de sujets, et
d’autres présentent une durée moyenne de traitement antirétro-
viral trop courte pour permettre le développement de l’athéro-
sclérose. De plus, l’incidence de la maladie coronaire dans la
population générale de moins de 50 ans est faible, ce qui sous-
entend un nombre important de patients avec un suivi assez long
pour pouvoir observer une différence en termes d’incidence de
l’IDM entre les patients infectés par le VIH et la population géné-
rale, ou entre les patients infectés traités par antirétroviraux et
ceux sans traitement (sachant que près de 80 % des sujets infec-
tés par le VIH en France sont traités).
Il semble actuellement bien établi que la durée d’exposition au
traitement antirétroviral est un facteur associé à l’augmentation
d’incidence de l’IDM dans la population infectée par le VIH.
C’est ainsi que Mary-Krause et al. (10) ont montré, à partir de la
base de données épidémiologiques des sujets infectés par le VIH
en France (intitulée DMI2 ; 34 976 hommes suivis entre 1996 et
1999), un risque accru d’IDM (multiplié par 2,9) pour les sujets
exposés pendant plus de 30 mois au traitement antirétroviral par
rapport à la population générale (à partir de l’étude MONICA-
France) et un risque accru (multiplié par 3,6) par rapport aux
sujets infectés par le VIH et exposés pendant moins de 18 mois
au traitement antirétroviral. Il est ainsi probable que l’incidence
de la maladie coronaire va augmenter durant les prochaines
années dans la population infectée par le VIH en raison de l’al-
longement de la durée de vie lié à l’efficacité du traitement anti-
rétroviral, augmentation associée dans le même temps aux com-
plications métaboliques de ce même traitement.
Maladie coronaire et infection par le VIH
Coronary artery disease in HIV-infected patients
F. Boccara, A. Cohen*
* Service de cardiologie, centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine, Assis-
tance publique-hôpitaux de Paris et université Paris VI, Paris.
Mots-clés : Infarctus - VIH - Facteurs de risque - Pro-
nostic.
Keywords: Myocardial infarction - HIV - Risk factors -
Prognosis.

La Lettre du Cardiologue - n° 386 - juin 2005
25
MISE AU POINT
FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE
La population infectée par le VIH est une population “jeune” :
l’âge moyen des sujets ayant présenté un IDM varie entre 40 et
45 ans dans les différentes séries. On note dans cette population
une prévalence et une consommation de tabac plus importantes
que dans la population générale. De plus, le traitement antirétro-
viral, en particulier l’antiprotéase, favorise l’apparition d’une dys-
lipidémie chez plus de 50 % des sujets traités, le plus souvent de
type mixte, associant une hypertriglycéridémie, une hypoHDLé-
mie et une augmentation modérée du LDL-cholestérol (15, 16).
Bergersen et al. (17) ont récemment démontré que les patients
infectés par le VIH ont un risque de maladie coronaire plus élevé
que la population générale, avec un nombre de sujets présentant
un score de risque de Framingham à 10 ans supérieur à 20 %
deux fois plus élevé qu’au sein de la population non infectée.
L’étude française APROCO (18) a comparé la distribution des
facteurs de risque cardiovasculaire dans une population de
227 sujets infectés par le VIH (35 à 44 ans) sous traitement anti-
rétroviral incluant une antiprotéase et chez les 527 patients non
infectés par le VIH de l’étude MONICA. On note chez les patients
infectés par le VIH une prévalence plus faible de l’hypertension
artérielle, un taux de HDL-cholestérol plasmatique plus faible,
une prévalence plus importante du tabagisme, une augmentation
du rapport taille/ hanche et une augmentation du taux de trigly-
cérides plasmatiques par rapport à la population générale. Le
risque prédit d’événement cardiovasculaire était plus important
chez l’homme et la femme infectés par le VIH comparativement
à des sujets non infectés (RR = 1,20 chez l’homme et RR = 1,59
chez la femme). Dans notre série (19),75 % des sujets infectés
par le VIH avec un syndrome coronaire aigu (SCA) avaient plus
de deux facteurs de risque cardiovasculaire, alors que, dans la lit-
térature, on rapporte dans 30 % des cas plus de deux facteurs de
risque cardiovasculaire chez les patients non infectés par le VIH,
âgés de moins de 45 ans et présentant un SCA.
PHYSIOPATHOLOGIE
Plusieurs facteurs concourent à l’accélération de l’athérosclérose
coronaire chez les patients infectés par le VIH sous traitement
antirétroviral (figure).
Tableau. Risque de maladie coronaire chez les patients infectés par le VIH.
Études Critère Nombre Nombre Nombre de sujets sous HAART Résultats
principal de sujets d’événements Durée du HAART
Holmberg (12),2002 IDM 5 672 21 3 247 Risque supérieur
1993-2002 17 712 PA 49 mois HR = 6,5 (0,9-47,8)
Database IP versus non IP
Bozzette (13),2003 Événements cardio- 36 766 1 207 15 296 HR = 1,23 (0,78-1,93)
1993-2001 et cérébrovasculaires 121 935 PA 26 957 PA 24 mois d’IP versus 0 mois
Database 16 mois
Klein (14),2002 IDM 4 408 65 2 860 4,0 cas/1 000 PA si IP–
1996-2002 18 792 PA 10 686 PA versus
Database 47 mois 3,9/1 000 PA si IP+
Friis-Moller (11),2003 IDM 23 468 126 15 723 RR = 1,26 par année
1999-2002 36 199 PA 30 mois de HAART
Cohorte
Mary-Krause (10),2003 IDM 34 976 60 21 906 Risque supérieur
1996-1999 88 029 PA 49 sous IP 39 023 PA SMR = 3,6 (1,8-6,2)
Database 34 mois 30 mois d’IP
versus < 18 mois
IDM : infarctus du myocarde, PA : personne-année, IP : inhibiteur de protéase, HR : hazard-ratio, RR : risque relatif, SMR : standardised mortality ratio,HAART : highly active antiretroviral therapy.
Figure. Facteurs favorisant la survenue de syndrome coronarien aigu
chez le patient VIH.
Syndromes
coronaires
aigus
Troubles
de l’hémostase
Facteurs de risque
“classiques”: tabac, âge,
homocystéine totale
Lipodystrophie
Dysfonction
endothéliale
Vieillissement
artériel
accéléré
Infection et inflammation
chroniques par le VIH ?
Impact du traitement
antirétroviral ?
Correction
des facteurs de risque
• Arrêt du tabac
• Traitement
d’une dyslipidémie
• Exercice physique
Troubles métaboliques
induits
par le traitement
antirétroviral
ÀLDL-c
ÀTG
Insulinorésistance
+
+
+
+
+–
+
+

La Lettre du Cardiologue - n° 386 - juin 2005
26
MISE AU POINT
La prévalence accrue des troubles métaboliques : dyslipidé-
mie (50 % des sujets infectés et traités), diabète (5 à 10 % des
cas), insulinorésistance (50 % des cas), syndrome de lipodystro-
phie (50% des cas, anomalie de répartition des graisses) pouvant
associer une lipo-atrophie des extrémités (membres supérieurs
et membres inférieurs, visage) et/ou une hypertrophie abdomi-
nale. La dyslipidémie du sujet infecté et traité par antirétroviraux
associe le plus souvent une hypoHDLémie, une augmentation
des triglycérides ainsi qu’une augmentation des particules petites
et denses de LDL-cholestérol. Par ailleurs, on note une efficacité
moindre des statines chez ces patients.
L’inflammation et l’infection chronique par le VIH, avec une
augmentation de production des cytokines inflammatoires
(TNFα,interleukine 1, interleukine 6, interleukine 10).
La dysfonction endothéliale secondaire à la dyslipidémie, à
l’augmentation du stress oxydatif, à la présence de molécules
d’adhésion cellulaire en excès.
Un état prothrombotique lié à l’infection par le VIH et/ou au
traitement antirétroviral favorise les SCA.
Il semble qu’il existe une toxicité vasculaire directe du virus
sur la paroi artérielle comme cela a été rapporté par les équipes
de Barbaro (20) et de Schecter (21). Ce dernier a montré in vitro
que la glycoprotéine Gp 120 de l’enveloppe du VIH active les
cellules musculaires lisses artérielles et augmente l’expression
du facteur tissulaire, accélérant alors la thrombose et la rupture
de plaque.
Les études autopsiques, réalisées avant l’ère du traitement anti-
rétroviral, montraient que les jeunes patients infectés par le
VIH (décédés d’une cause autre que cardiovasculaire) avaient
tous des lésions coronaires histologiques associant une athé-
rosclérose banale et une artérite inflammatoire ressemblant à
la coronarite des patients transplantés cardiaques (22), souli-
gnant ainsi le rôle de l’inflammation. Des études récentes (23,
24) montrent que l’athérosclérose infraclinique carotidienne,
mesurée à l’aide de l’épaisseur intima-média carotidienne, est
augmentée chez le patient infecté par le VIH par rapport à la
population générale, et corrélée aux facteurs de risque cardio-
vasculaire classiques tels que l’âge, la dyslipidémie et le taba-
gisme.
PRÉSENTATION CLINIQUE
ET ANGIOGRAPHIQUE
La présentation clinique de la maladie coronaire chez les patients
infectés par le VIH semble être similaire à celle de la population
générale, allant de l’ischémie silencieuse à l’IDM avec sus-déca-
lage du segment ST. Comme dans la population générale avant
45 ans, le mode d’entrée dans la maladie coronaire se fait le plus
souvent par un SCA, en particulier un IDM avec sus-décalage.
En ce qui concerne l’atteinte coronaire, peu d’études ont com-
paré l’aspect angiographique au cours des SCA chez les
patients infectés par le VIH et chez ceux non infectés (25-29).
Il semble, dans les séries publiées (20 à 50 patients), que le
nombre de vaisseaux atteints, l’extension de la maladie coro-
naire et la sévérité de l’atteinte soient identiques dans les deux
populations. En effet, le parallélisme n’est pour l’instant pas
démontré entre l’atteinte coronaire du sujet infecté par le VIH
et celle du sujet diabétique (atteinte plus diffuse, plus sévère,
pronostic plus sombre après un SCA), même s’il semble que
ces deux populations représentent des modèles d’athérosclé-
rose accélérée. Tout cela doit être confirmé dans des études
prospectives comparatives, incluant un grand nombre de
patients.
PRONOSTIC
Une seule étude (25) démontre un plus mauvais pronostic après
un IDM chez les patients infectés par le VIH que chez les sujets
non infectés après un suivi de 15 mois, avec un taux de récidive
d’IDM, d’événements thrombotiques et de resténose plus impor-
tant. L’implantation d’un stent coronaire semble diminuer le
nombre de resténoses chez ces patients (26).
Nous avons lancé depuis 1 an une étude observationnelle (inti-
tulée PACS : Prognosis of Acute Coronary Syndrome in AIDS
Patients) multicentrique française (28 unités de soins intensifs
cardiologiques) comparant le pronostic du SCA chez les
patients infectés ou non par le VIH (appariés sur l’âge, le sexe
et le type de SCA). Cette étude prospective nous permettra de
déterminer s’il existe ou non une différence significative en
termes d’événements cardiovasculaires majeurs après un SCA
entre ces deux populations, et de définir des facteurs prédic-
tifs spécifiques.
PRISE EN CHARGE
Il n’y a pas de contre-indication à réaliser une thrombolyse et/ou
une angioplastie coronaire avec une mise en place d’un stent
dans la population infectée par le VIH. Les médicaments du post-
IDM (bêtabloquant, aspirine, ticlopidine, IEC) ne sont pas
contre-indiqués du fait du traitement antirétroviral. À l’inverse,
le traitement de la dyslipidémie nécessite une attention particu-
lière chez les patients infectés par le VIH, car plusieurs statines
sont contre-indiquées en raison de l’interaction du cytochrome
P-450 3A4 et du traitement par antiprotéase. La simvastatine et
l’atorvastatine voient leur taux plasmatique augmenté, avec un
risque accru de rhabdomyolyse. On note de plus une diminution
de l’efficacité biologique de la pravastatine chez ces patients, et
celle-ci doit donc être utilisée à 40 mg/j pour atteindre les objec-
tifs (30). Aux États-Unis, l’atorvastatine est prescrite à faible
dose (10 mg/j), en surveillant de façon régulière les CPK (créa-
tinine phosphokinase) et la tolérance clinique (31). L’effet bio-
logique et la tolérance de la rosuvastatine chez les sujets infec-
tés par le VIH dyslipidémique seront évalués en 2005 dans une
étude comparative avec la pravastatine. La place des fibrates
reste entière en cas d’hypertriglycéridémie et d’hypoHDLémie
isolée. Les thiazolidinediones sont en cours d’évaluation dans
le traitement de l’insulinorésistance chez le sujet infecté par le
VIH. Il est nécessaire de réaliser le sevrage tabagique en cas
d’accumulation des facteurs de risque cardiovasculaire, car il
semble bien que le cocktail tabac et antiprotéase soit explosif,
surtout si une dyslipidémie est associée.

La Lettre du Cardiologue - n° 386 - juin 2005
27
MISE AU POINT
CONCLUSION
Les complications cardiovasculaires chez les patients infectés par
le VIH ont bien changé depuis l’apparition d’un traitement anti-
rétroviral efficace. Une accélération de l’athérosclérose, en par-
ticulier coronaire, est à craindre dans cette population jeune en
raison des complications métaboliques fréquentes et d’autres fac-
teurs qui restent à déterminer (inflammation et infection chro-
nique…). Les médecins prenant en charge l’infection par le VIH
doivent maintenant prendre en compte le risque cardiovasculaire
global de ces patients. Même s’il semble actuellement que l’in-
cidence de la maladie coronaire soit augmentée chez les patients
infectés par le VIH et traités par antirétroviraux par rapport à la
population générale, le bénéfice du traitement antirétroviral en
termes de survie reste très important. O
Bibliographie
1. Henry K, Melroe H, Huebsch J et al. Severe premature coronary artery disease
with protease inhibitors. Lancet 1998;351:1328.
2. Behrens G, Schmidt H, Meyer D, Stoll M, Schmidt RE. Vascular complications
associated with use of HIV protease inhibitors. Lancet 1998;351:1958.
3. Gallet B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hiltgen M. Vascular complications asso-
ciated with use of HIV protease inhibitors. Lancet 1998;351:1958-9.
4. Laurence J. Vascular complications associated with use of HIV protease inhi-
bitors. Lancet 1998;351:1960.
5. Vittecoq D, Escaut J, Monsuez JJ. Vascular complications associated with use
of HIV protease inhibitors. Lancet 1998;351:1959.
6. Flynn TE, Bricker LA. Myocardial infarction in HIV-infected men receiving
protease inhibitors. Ann Intern Med 1999;131:548.
7. Friedl AC, Attenhofer Jost CH, Schalcher C et al. Acceleration of confirmed
coronary artery disease among HIV-infected patients on potent antiretroviral the-
rapy. AIDS 2000;14:2790-2.
8. Jütte A, Schwenk A, Franzen D et al. Increasing morbidity from myocardial
infarction during HIV protease inhibitor treatment? AIDS 1999;13:1796-7.
9. Rickerts V, Brodt HR, Staszewski S, Stille W. Incidence of myocardial infarc-
tions in HIV-infected patients between 1983 and 1998: The Frankfurt HIV-Cohort
Study. Eur J Med Res 2000;5:329-33.
10. Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, Partisani M, Costagliola D and the
Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database. Increased risk
of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infec-
ted men. AIDS 2003;17:2479-86.
11. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R et al. Data Collection on Adverse Events
of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral therapy and
the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349:1993-2003.
12. Holmberg SD, Hamburger ME, Moorman AC et al. HIV Outpatient Study
(HOPS) investigators. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in
patients with HIV-1. Lancet 2002;360:1747-8.
13. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, Chang SW, Louis TA. Cardiovascular and
cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus
infection. N Engl J Med 2003;348:702-10.
14. Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP J, Sidney S. Do protease inhibitors
increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection?
J Acquir Immune Defic Synd 2002;30:471-7.
15. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A et al. Diagnosis, prediction, and natural
course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia,
and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999;353:2093-9.
16. Piériard D, Telenti A, Sudre P et al. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infec-
ted individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study.
Circulation 1999;100:700-5.
17. Bergersen BM, Sandvik L, Bruun JN, Tonstad S. Elevated Framingham risk
score in HIV-positive patients on highly active antiretroviral therapy: results from a
Norwegian study of 721 subjects. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:625-30.
18. Saves M, Chene G, Ducimetiere P et al.; French WHO MONICA Project and
the APROCO (ANRS EP11) Study Group. Risk factors for coronary heart disease
in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with
the general population. Clin Infect Dis 2003;37:292-8.
19. Boccara F, Ederhy S, Janover S et al. Clinical characteristics and mid-term
prognosis of acute coronary syndrome in HIV-infected patients under antiretrovi-
ral therapy. HIV Medicine 2005, in press.
20. Barbaro G, Barbarini G, Pellicelli AM. HIV-associated coronary arteritis in
a patient with fatal myocardial infarction. N Engl J Med 2001;344:1799-800.
21. Schecter AD, Berman AB, Yi L et al. HIV envelope gp120 activates human
arterial smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci 2001;98:10142-7.
22. Tabib A, Leroux C, Mornex JF, Loire R. Accelerated coronary atherosclero-
sis and arteriosclerosis in young human-immunodeficiency-virus-positive
patients. Coron Artery Dis 2000;11:41-6.
23. Mercie P, Thiebaut R, Lavignolle V et al. Evaluation of cardiovascular risk
factors in HIV-1 infected patients using carotid intima-media thickness measure-
ment. Ann Med 2002;34:55-63.
24. Hsue PY, Lo JC, Franklin A et al. Progression of atherosclerosis as assessed
by carotid intima-media thickness in patients with HIV infection. Circulation
2004;109:1603-8.
25. Matetzky S, Domingo M, Kar S et al. Acute myocardial infarction in human
immunodeficiency virus-infected patients. Arch Intern Med 2003;163:457-60.
26. Hsue PY, Giri K, Erickson S et al. Clinical features of acute coronary syn-
dromes in patients with human immunodeficiency virus infection. Circulation
2004;109:316-9.
27. Ambrose JA, Gould RB, Kurian DC et al. Frequency of and outcome of acute
coronary syndromes in patients with human immunodeficiency virus infection.
Am J Cardiol 2003;92:301-3.
28. Varriale P, Saravi G, Hernandez E, Carbon F. Acute myocardial infarction in
patients infected with human immunodeficiency virus. Am Heart J 2004;147:55-9.
29. Boccara F, Odi G, Teiger E et al.; on behalf the French Italian Study on
Coronary artery disease in AIDS patients Coronary revascularization in HIV-
infected patients with coronary artery disease: a multicenter case control study.
11th CROI (Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections), 2004, San
Francisco, Poster n° 740.
30. Dube MP, Stein JH, Aberg JA et al.; Adult AIDS Clinical Trials Group
Cardiovascular Subcommittee. Guidelines for the evaluation and management of
dyslipidemia in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults receiving
antiretroviral therapy: recommendations of the HIV Medical Association of the
Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group.
Clin Infect Dis 2003;37:613-27.
31. Stein JH, Merwood MA, Bellehumeur JL et al. Effects of pravastatin on lipo-
proteins and endothelial function in patients receiving human immunodeficiency
virus protease inhibitors. Am Heart J 2004;147:713.