Maladies Bulleuses Auto-Immunes Revue de la Littérature Groupe Rédactionnel : Saskia ORO1, Christophe BEDANE2, Philippe BERNARD3, Christel LEROUX4, Catherine PROST4, Pascal JOLY5 Coordination : Pascal JOLY 1 Hopital Henri Mondor, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses Auto-Immunes et Toxiques 94010 CRETEIL 2 CHRU Dupuytren, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses Auto-Immunes, 87042 LIMOGES 3 Hôpital Robert Debré, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses Auto-Immunes, 51092 REIMS 4 Hôpital Saint Louis, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses Auto-Immunes et Toxiques, 75475 PARIS 5 CHRU Rouen, Clinique Dermatologique – Centre de Référence Maladies Bulleuses Auto-Immunes, 76031 ROUEN 1 Sommaire MÉTHODE DE TRAVAIL ............................................................................................7 1 Méthode........................................................................................................................... 7 1.1 Choix du thème de travail 1.2 Groupe de pilotage 1.3 Groupe de cotation 1.4 Rédaction de la première version des recommandations 1.5 Groupe de lecture 1.6 Version finale des recommandations 1.7 Validation par le Collège de la HAS 1.8 Diffusion 1.9 Travail interne à la HAS 1.10 Gradation des recommandations 2 7 7 7 8 8 8 8 8 8 9 Gestion des conflits d’intérêt ........................................................................................ 9 ARGUMENTAIRE ..........................................................................................................10 1 Dermatite herpétiforme .................................................................................................. 10 1.1 Matériel et méthode 1.1.1 Identification des informations 1.1.2 Sélection des publications – Lecture critique 1.2. Introduction, épidémiologie 1.3. Physiopathologie 1.4. Clinique 1.5. Bilan paraclinique 1.6. Evolution, pronostic 1.7. Traitement Tableau : traitement de la DH Références 2 10 10 10 11 11 13 13 14 15 17 18 Dermatose à IgA linéaire (DlgAL) .................................................................................. 22 2.1 Matériel et méthode 2.1.1 Identification des informations 2.1.2 Sélection des publications – Lecture critique 2.2 Epidémiologie, physiopathologie 2.3 Circonstances de déclenchement 2.4 Clinique 2.5 Maladies associées 2.6 Diagnostic positif 2.7 Traitement Tableau I : quelques DIgAL induites par des médicaments Tableau II : traitement de la DIgAL de l‘enfant Références 22 22 23 23 24 24 25 25 26 27 28 29 3 Epidermolyse bulleuse acquise..................................................................................... 35 3.1 3.2 Introduction Matériel et méthodes 3.2.1 Identification des informations 3.2.2 Résultats de la recherche - Sélection des publications – Lecture critique Historique : les grandes étapes 3.3 2 35 36 36 36 38 3.4 Clinique 3.4.1 Epidémiologie 3.4.2 Patients (25, 27) 3.4.3 Formes cliniques 24 23 21;22 2 3.4.3.1 Les différentes présentations cliniques ( , , , ) 67 68 69 70 11 71 3.4.3.2 Formes de l’enfant ( , , , , , ) 72 73 20 74 3.4.3.3 Formes médicamenteuses ( , , , ) 3.4.3.4 Formes graves 3.4.3.5 Pathologies associées 3.5 Diagnostic positif 3.5.1 Le geste biopsique et l’acheminement des prélèvements vers les laboratoires Histologie standard (2, 3) IFD standard Microscopie électronique standard (56, 105, 24, 106) Localisation immunohistochimique du clivage par marquage du collagène IV en histologie standard (107) IME directe (108, 34, 24, 109, 110, 97, 111, 2) 3.5.2 Les études sérologiques IFI standard (46) Immunoblotting ELISA collagène VII (123, 130, 93, 134, 135, 28) IME indirecte (34, 136;137, 76;138, 111,132, 125) 3.5.3 Techniques alternatives proposées pour remplacer l’IME directe, les WB et/ou l’ELISA collagène VII IFD sur peau séparée par NaCl (139, 140) ou après bulle de succion (141, 142) Cartographie de la jonction dermo-épidermique en microscopie confocale (115, 17, 143) IFI sur peau séparée par NaCl molaire (46,144, 48,145) 3.6 Diagnostic différentiel 3.6.1 Les maladies bulleuses sous-épidermiques avec fragilité cutanée non auto-immunes 3.6.2 Les autres MBAI sous-épidermiques/épithéliales 3.7 Traitement 3.7.1 Les médicaments Dapsone – Sulfapyridine – Colchicine (Tableaux 8 et 9) Corticothérapie générale et locale Immunosuppresseurs classiques et rituximab (Tableaux 11 à 13) Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) (Tableau 14) Autres traitements 3.7.2 La stratégie Références bibliographiques 4 39 39 40 41 41 42 43 43 44 44 44 45 45 46 47 47 47 47 49 51 52 52 53 54 54 56 56 57 58 59 59 61 61 64 65 65 66 Pemphigoïde de la grossesse........................................................................................ 88 4-1 Matériel et méthode 4- 2. Epidémiologie, physiopathologie 4- 3. Manifestations cliniques, évolution, diagnostic paraclinique 4- 4. Risques fœtaux 4- 5. Traitement Références 88 88 89 90 91 91 5 Pemphigoïde bulleuse .................................................................................................... 93 5.1 Introduction 5.1.1 Généralités 5.1.2 Diagnostic [2] 5.1.3 Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution Matériel et méthodes 5.2.1 Identification des informations 5.2.2 Sélection des publications – Lecture critique Prise en charge thérapeutique 5.3.1 Corticothérapie 5.3.1.1 Corticothérapie générale 5.2 5.3 3 93 93 94 95 96 96 96 96 96 96 5.3.1.2 Dermocorticothérapie 5.3.2 Immunosuppresseurs 5.3.2.1 Azathioprine 5.3.2.2 Mycophénolate mofétil 5.3.2.3 Methotrexate 5.3.2.4 Cyclophosphamide 5.3.2.5 Autres immunosuppresseurs 5.3.3 Antibiotiques et apparentés 5.3.3.1 Cyclines 5.3.3.2 Disulone 5.3.4 Autres traitements 5.3.4.1 Echanges plasmatiques 5.3.4.2 Immunoglobulines polyvalentes IV 5.3.4.3 Rituximab 5.3.5 Synthèse des essais contrôlés - conclusions Références 98 99 99 100 100 101 101 101 101 101 102 102 102 103 103 106 6 Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses ........................................... 110 6.1 6.2 6.3 Introduction Immunopathologie Les formes cliniques 6.3.1 La PC "classique" 6.3.2 Autres formes cliniques Examens complémentaires 6.4.1 Histopathologie 6.4.2 Immunopathologie Evaluation du retentissement psychologique et physique Stratégie de surveillance Les principes du traitement Quels moyens ? 6.8.1 Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés 6.8.2 Immunosuppresseurs 6.8.3 Traitements locaux 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.8.3.1 Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale 6.8.3.2 Traitements locaux au niveau oculaire 6.9 Quelle stratégie thérapeutique ? 6.9.1 Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2) 6.9.2 Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3) Références bibliographiques 110 110 111 111 112 112 112 113 113 114 114 115 115 116 117 117 117 118 118 118 118 7 Pemphigus ...................................................................................................................... 124 7.1 7.2 Généralités Matériel et méthodes 7.2.1 Identification des informations 7.2.2 Sélection des publications – lecture critique Diagnostic 7.3.1 Signes cliniques 7.3.2 Pemphigus vulgaire (PV) 7.3.2.1 Pemphigus superficiel (PS) 7.3.2.2 Pemphigus paranéoplasique 7.3.2.3 Pemphigus induit (médicamenteux) 7.3.3 Bilan paraclinique 7.3.3.1 Biopsie cutanée 7.3.3.2 Bilan sérologique Prise en charge thérapeutique 7.4.1 Définitions 7.4.2 Pré requis 7.4.3 Conduite générale du traitement 7.4.4 Corticothérapie générale 7.3 7.4 4 124 125 125 126 126 126 126 127 127 128 128 128 128 130 130 130 132 133 7.4.4.1 Corticothérapie orale 7.4.4.2 Corticothérapie en bolus 7.4.5 Traitements adjuvants 7.4.5.1 Anti-inflammatoires 7.4.5.2 Immunosuppresseurs 7.4.5.3 Immunomodulateurs 7.4.6 Rituximab (Mabthera®) 7.4.7 Traitement topique 7.4.7.1 Dermocorticoïdes 7.4.7.2 EGF (epidermal growth factor) topique 7.4.8 Synthèse des essais randomisés 133 135 136 136 138 145 148 150 150 151 151 Tableau 1................................................................................................................................. 154 Références 155 RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5%...................................................................................... 177 Groupe de pilotage Groupe de cotation 179 179 Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, Le Mans. Groupe de lecture 5 179 179 Abréviations En vue de faciliter la lecture du texte, les abréviations et acronymes utilisés sont explicités cidessous (tableau 1). Tableau 1. Abréviations les plus courantes Abréviation Libellé AC Anticorps BPAG1 BP230 BPAG2 BP180 BMZ Zone de la membrane basale DC Dermocorticoides DH Dermatite herpétiforme DIgAL Dermatose à IgA linéaire DsG1 Desmogleine 1 DsG3 Desmogleine 3 EBA Epidermolyse bulleuse acquise EG Entéropathie au gluten G6PD Glucose 6-phosphate déshydrogé Nase HAS Haute Autorité de Santé IFD Immunofluorescence directe IFI Immunofluorescence indirecte IME immunomicroscopie electronique IM Intra musculaire MMF Micophenolate mofetil MTX Methotrexate PB Pemphigoide bulleuse PC Pemphigoide cicatricielle PG Pemphigoïde de la grossesse RSG Régime sans gluten TPMT Thiopurine methyltransferase WB westernblotting 6 MÉTHODE DE TRAVAIL 1 Méthode La méthode utilisée pour l’élaboration de ce protocole national de diagnostic et de soins est celle du Consensus formalisé. Les recommandations proposées dans ces PNDS sont définies comme « des propositions développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ». La méthode consensus formalisé est l’une des méthodes utilisées par la Haute Autorité de Santé (HAS) pour élaborer des recommandations professionnelles1. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème des recommandations. 1.1 Choix du thème de travail Les thèmes de ces PNDS ont été choisis par les centres de référence consacrés aux maladies bulleuses autoimmunes. Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes. . 1.2 Groupe de pilotage Un groupe de pilotage est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, et, si besoin, d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Un président est désigné par la HAS pour coordonner le travail du groupe en collaboration avec le chef de projet de la HAS. Un chargé de projet est également désigné par la HAS pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire scientifique des recommandations en définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le contrôle du chef de projet de la HAS et du président. Le groupe de pilotage rédige ensuite une liste de propositions destinée à être soumise au groupe de cotation. 1.3 Groupe de cotation Un groupe de cotation est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels impliqués au quotidien dans la situation clinique étudiée, sélectionnés selon les mêmes critères que le groupe de pilotage. Les membres du groupe de cotation reçoivent un questionnaire dans lequel ils cotent individuellement chaque proposition émise par le groupe de pilotage, à l’aide d’une échelle numérique discontinue, en tenant compte du niveau de preuve disponible et de leur expérience pratique (1re cotation individuelle). Une réunion du groupe de cotation est organisée sous la direction du chef de projet de la HAS pour présenter et discuter les résultats de cette première cotation et pour confronter les expériences professionnelles des participants et les données de la littérature. En fonction des résultats, des modifications ou des précisions peuvent être apportées aux propositions. Aussitôt après cette réunion, il est demandé aux membres du groupe de cotation de coter individuellement les propositions issues de la réunion (2e cotation individuelle). Les membres du groupe de cotation qui ne retournent pas leurs cotations individuelles ou qui ne participent pas à la réunion sont exclus du groupe 7 de cotation. Les propositions cotées, les règles de cotation et l’analyse des réponses sont présentées en annexe, ainsi que les résultats des cotations individuelles. 1.4 Rédaction de la première version des recommandations Au terme du processus de cotation, une première version du texte des recommandations est rédigée par le chef de projet de la HAS à partir des consensus identifiés. Elle est soumise au groupe de pilotage qui en vérifie la cohérence, avant envoi en groupe de lecture. 1.5 Groupe de lecture Un groupe de lecture est constitué par la HAS selon les mêmes critères que le groupe de cotation. Il est consulté par courrier et donne un avis consultatif sur le fond et la forme du document, en particulier sur la lisibilité, l’applicabilité et l’acceptabilité des recommandations. Ce groupe de lecture externe est complété par des relecteurs du comité spécialisé de la HAS en charge des recommandations professionnelles (comité de validation des recommandations). 1.6 Version finale des recommandations L’argumentaire est modifié ou complété, s’il y a lieu, après analyse critique des articles adressés par le groupe de lecture. Après analyse des commentaires du groupe de lecture, les groupes de pilotage et de cotation rédigent ensemble la version finale des recommandations grâce à des échanges par courriel ou au cours d’une réunion commune sous la direction du chef de projet de la HAS et du président du groupe de pilotage. Si des recommandations sont modifiées sur le fond, une troisième cotation en réunion est réalisée par le groupe de cotation. La méthode décrite par la HAS permet, le cas échéant, de ne pas recourir à un groupe de lecture. Les recommandations sont alors rédigées par le chef de projet de la HAS après la seconde cotation du groupe de cotation. Elles sont soumises au groupe de pilotage qui en vérifie la cohérence. La version finale de l’argumentaire et des recommandations et le processus de réalisation sont discutés par le comité de validation des recommandations. À sa demande, l’argumentaire et les recommandations peuvent être revus par le groupe de travail. Le comité rend son avis au Collège de la HAS. 1.7 Validation par le Collège de la HAS Sur proposition du comité de validation des recommandations, le Collège de la HAS valide le rapport final et autorise sa diffusion. 1.8 Diffusion La HAS met en ligne sur son site (www.has-sante.fr) l’intégralité de l’argumentaire, les recommandations et leur synthèse. La synthèse et les recommandations peuvent être éditées par la HAS. 1.9 Travail interne à la HAS Un chef de projet de la HAS assure la conformité et la coordination de l’ensemble du travail suivant les principes méthodologiques de la HAS. 8 Une recherche documentaire approfondie est effectuée par interrogation systématique des banques de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, elle est complétée, si besoin, par l’interrogation d’autres bases de données spécifiques. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, articles de décision médicale, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, sociétés savantes, etc.) sont explorés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont réalisées dès le démarrage du travail et permettent de construire l’argumentaire. Elles sont mises à jour régulièrement jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l’anglais. 1.10 Gradation des recommandations Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l’aide de grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. Selon le niveau de preuve des études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade variable, de A à C selon l’échelle proposée par la HAS. En l’absence d’études, ce qui est la situation la plus fréquente lorsque la méthode de consensus formalisé est utilisée, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel formalisé au sein du groupe de cotation réuni par la HAS, après consultation du groupe de lecture. Dans ce texte, les recommandations non gradées sont fondées sur un accord professionnel formalisé. L’absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires. Pour en savoir plus sur la méthode d’élaboration des recommandations professionnelles par consensus formalisé, se référer au guide publié par la HAS en 2006 : « Bases méthodologiques pour l’élaboration de recommandations professionnelles par consensus formalisé ». Ce guide est téléchargeable sur le site Internet de la HAS : www.has-sante.fr. 1 Cf. Bases méthodologiques pour l'élaboration de recommandations professionnelles par consensus formalisé. HAS, janvier 2006 2 Gestion des conflits d’intérêt Les membres du comité d’organisation, des groupes de pilotage et de cotation ont communiqué leurs déclarations d’intérêt à la HAS. Elles ont été analysées et prises en compte en vue d’éviter les conflits d’intérêts. 9 ARGUMENTAIRE 1 Dermatite herpétiforme 1.1 Matériel et méthode 1.1.1 Identification des informations Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Le mot-clé sélectionné a été : «Dermatitis Herpetiformis» auquel ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology », « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ». Compte-tenu de la parenté de cette maladie avec la maladie coeliaque, des publications importantes ont également été repérées dans des journaux de gastro-entérologie. 1.1.2 Sélection des publications – Lecture critique La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de niveau 4. 10 1.2. Introduction, épidémiologie La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose bulleuse auto-immune rare, touchant de façon prédominante les caucasiens, adultes ou enfants, avec un sexe ratio homme/femme de 1.8/1, dont l’incidence est d’environ 2 cas par million d’habitants et par an (1) et la prévalence d’environ 11 cas/100.000 habitants (2). Elle est plus fréquente en Europe du Nord, où la prévalence rapportée est de 39/100.000 en Suède et 66/100.000 en Finlande (3). L’âge moyen au diagnostic est de 40 ans (43 ans chez l’homme, 38 ans chez la femme), les cas pédiatriques survenant avant l’âge de 10 ans sont exceptionnels, à l’inverse de la maladie coeliaque (MC) qui peut débuter dès la petite enfance (2). Elle a été décrite par Duhring en 1884 et son association à la MC, 5 fois plus fréquente, a été établie en 1966 (4). La MC est une maladie digestive chronique touchant l’intestin grêle, caractérisée par une atrophie villositaire aboutissant à un syndrome de malabsorption. La MC est l’expression majeure de l’intolérance au gluten (IG). La constatation d’une atteinte digestive similaire à la MC chez un grand nombre de patients atteints de DH a permis de montrer les liens physiopathologiques qui unissent ces deux maladies. On estime qu’un patient sur 5 atteint de MC présente une DH et qu’a contrario, 15% des patients atteints de DH ont des signes digestifs patents d’IG mais que 75% ont des anomalies histologiques sur les biopsies duodénales (5). Conséquences directes d’une IG, la DH et la MC partagent une susceptibilité génétique commune et les auto-antigènes cibles des auto-anticorps (Ac) appartiennent à une même famille (transglutaminases tissulaire et épidermique). Le régime sans gluten (RSG) est la base du traitement de ces deux maladies, permettant une amélioration cutanée et digestive et réduisant le risque de complications à long terme, notamment les lymphomes secondaires. 1.3. Physiopathologie Elle est complexe, encore mal comprise et associe des facteurs génétiques, un facteur extrinsèque (le gluten) et des mécanismes d’auto-immunité. La grande majorité des patients atteints de DH sont porteurs de l’antigène d’histocompatibilité de classe II HLA-DQ2 (86% des patients DH, versus 25% des contrôles) ou HLA-DQ8 (12% des patients) (3), tout comme ceux atteints de MC (6). Les études familiales ont montré que 10% des patients ont un membre de leur famille au 1er degré atteint 11 soit de DH soit de MC (7). Dans une étude portant chez 6 paires de jumeaux homozygotes, la moitié était concordante pour la DH et chez 2/6, un jumeau présentait une DH et l’autre une MC (8). Au cours de la MC, sur ce terrain génétique particulier, des peptides dérivés du gluten (prolamines du blé, de l’orge et du seigle), non digérés, infiltrent la paroi de l’intestin grêle, subissent des modifications enzymatiques en liant directement la transglutaminase tissulaire (Tgl-t), enzyme synthétisée par les fibroblastes de la paroi intestinale et surexprimée dans la MC, aboutissant alors à la création de néo-épitopes. Ces néo-épitopes sont présentés, liés aux HLA-DQ2 ou DQ8, au système immunitaire, provoquant une activation lymphocytaire T qui aboutit d’une part à des dommages tissulaires (atrophie villositaire) et d’autre part, par un mécanisme de diffusion d’auto-réactivité (« epitope-spreading »), à la synthèse d’autoanticorps de type IgA anti-gliadine puis anti-Tgl-t (9, 10). La Tgl-t pourrait également favoriser le stockage du gluten dans la muqueuse intestinale par la liaison croisée de celui-ci avec les protéines de la matrice extracellulaire (11). La Tgl-t appartient à une famille de 9 enzymes à répartition ubiquitaire impliquées dans l’organisation de la matrice extracellulaire et la réparation tissulaire (12). Alors que la Tgl-t est reconnue comme l’auto-antigène de la MC (13), la transglutaminase épidermique (Tgl-e), avec laquelle elle présente de fortes homologies, est l’auto-antigène de la DH (12). La Tgl-e est normalement synthétisée par les kératinocytes suprabasaux et a un rôle important dans la cornification. Sa distribution n’est cependant pas restreinte à la peau, on peut la retrouver dans l’estomac, le cerveau, les testicules (14). Dans la DH, on la retrouve également de façon anormale, pour une raison encore mal connue, dans les papilles dermique, topographie superposable à celle des IgA retrouvées en immunofluorescence directe (IFD). Cette présence de Tgl-e dans les papilles dermiques pourrait résulter soit d’une réaction locale croisée avec la Tgl-t, très exprimée dans la peau, soit de dépôts de complexes immuns circulants. Les dépôts d’IgA dans la peau provoqueraient secondairement un chimiotactisme et une activation des polynucléaires neutrophiles qui seraient à l’origine des lésions cutanées par le biais de sécrétion de cytokines, de complément, d’un déséquilibre des métalloprotéases et d’une activité apoptotique accrue (10). Un modèle animal de la maladie a été mis au point, utilisant des souris NOD transfectée avec HLA-DQ8, les rendant ainsi sensibles au gluten. Quinze des 90 souris NOD DQ8+ sensibilisées au gluten ont développé dans les 2 à 5 mois une dermatose vésiculeuse des oreilles, similaire cliniquement et histologiquement à une DH. Aucune de ces souris avec atteinte cutanée n’avait d’atrophie villositaire. Toutes ont présenté une guérison de leur éruption avec un régime sans gluten accompagné ou non de dapsone (15). 12 1.4. Clinique L’âge moyen au diagnostic est d’environ 42 ans et la maladie évolue souvent depuis plus d’un an avant l’établissement du diagnostic (16). Elle se caractérise par une éruption érythémato-papulo-vésiculeuse très prurigineuse, symétrique, touchant de façon préférentielle mais non exclusive les faces d’extension des membres, les coudes, les genoux, les fesses, parfois la paume des mains. En raison de l’intensité du prurit, le toit des vésicules disparaît rapidement et on ne voit souvent que des papules excoriées (17). L’atteinte muqueuse est très rare (5). Chez 15% des patients, il existe des signes digestifs cliniques patents de MC, à savoir diarrhée, plus rarement constipation, douleurs abdominales, pâleur et asthénie témoignant d’une anémie. La palpation abdominale est normale. A l’interrogatoire, on recherche des antécédents ou des signes de maladie autoimmune associée (dysthyroïdie, diabète, anémie pernicieuse…). En effet, plusieurs types de pathologies auto-immunes peuvent être associés à la DH. Dans une étude sur 305 patients suivis pendant 10 ans, il a été montré qu’une pathologie auto-immune, souvent diagnostiquée avant la DH (ce qui exclut donc un rôle favorisant du RSG), était associée dans près de 10% des cas : thyroïdite 4.3%, diabète de type I 1% (taux plus élevé, de 2,3%, dans l’étude d’Hervonen (18)), lupus érythémateux 1,3%, syndrome de Sjögren, 1%, sarcoïdose 1,3%, vitiligo ou pelade 1,6% (19). L’étude d’Alonso-Llamazares portant sur 264 patients retrouve la survenue de pathologie auto-immune dans 22% des cas, ainsi qu’une rectocolite, précédant généralement la DH, dans 2,2% des cas (20). 1.5. Bilan paraclinique L’examen histologique d’une biopsie cutanée de lésion débutante montre un infiltrat de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques, volontiers groupés en microabcès. Il existe également un infiltrat lymphoïde péricapillaire composé majoritairement de lymphocytes CD4+ dont une partie est activée et dont le répertoire est oligoclonal. Il n’y a pas de dépôts de gluten dans la peau. Les lymphocytes reconnaissent probablement des auto-antigènes in situ comme les transglutaminases tissulaire ou épidermique ou la réticuline (21). L’IFD est l’examen fondamental pour le diagnostic de la DH, montrant des dépôts granuleux d’IgA +/- C3 au sommet des papilles dermiques. Il a été montré que ces dépôts sont les plus intenses en peau normale périlésionnelle, c’est donc cette topographie qui doit être privilégiée pour le prélèvement (22). Sous RSG bien conduit, les dépôts d’IgA dans la peau diminuent sans disparaître totalement et l’histologie intestinale s’améliore (23). 13 La recherche d’anticorps circulants anti-membrane basale de l’épiderme est constamment négative. La recherche d’auto-anticorps IgA et IgG anti-Tgl-t, antigène de la MC (13) et anti-Tgl-e, antigène de la DH (12) est positive chez la très grande majorité des patients. Certains patients n’ont que des Ac anti-Tgl-e, d’autres ont les deux types d’Ac. Dans une étude sur 38 patients n’ayant pas encore de RSG, Rose et al. détectent par méthode ELISA des Ac antiTgl-e chez 95% des patients et des Ac anti-Tgl-t chez 79%. Chez des patients en rémission complète sous RSG et ayant arrêté la dapsone, plus aucun Ac n’est retrouvé (24). Le taux de ces Ac est corrélé à l’intensité de l’entéropathie et des symptômes digestifs (25-26) et est donc utile pour le diagnostic et pour le suivi des patients sous RSG. D’autres Ac connus depuis plus longtemps peuvent être détectés : les plus sensibles et spécifiques sont les IgA anti-endomysium (70% des patients), dont la cible est en fait la Tgl-t. Les IgA anti-réticuline sont peu sensibles (36% des patients) mais spécifiques, par contre les IgG anti-réticuline peuvent être rencontrées dans d’autres pathologies (pemphigus, pemphigoïde bulleuse) ou la population normale, de même que les IgG et IgA anti-gliadine (27, 28). L’endoscopie oeso-gastro-duodénale avec biopsies multiples du 2e duodénum retrouve une atrophie villositaire totale ou subtotale chez plus des 2/3 des patients (20); dans les autres cas, il existe volontiers un infiltrat lymphocytaire intra-épithélial. La classification révisée de Marsh distingue 5 stades histologiques (29) : biopsie normale (stade 0), augmentation du pourcentage de lymphocytes intra-épithéliaux (stade 1), hyperplasie des cryptes et infiltrat inflammatoire de la lamina propria (stade 2), atrophie villositaire (stade 3, subdivisé en atrophie moyenne -3A-, atrophie modérée -3B-, atrophie totale ou subtotale -3C-), hypoplasie totale de la muqueuse (stade 4, rarement observé). 1.6. Evolution, pronostic Sous RSG et dapsone l’évolution de la DH est favorable. La disparition des lésions cutanées est rapide, le sevrage complet en dapsone peut être obtenu au bout de quelques années (30) à condition de poursuivre le RSG. La mortalité globale toutes causes confondues et par cancer chez les patients respectant le RSG est similaire à celle de la population générale (31, 32). Chez les patients ne respectant pas le RSG, le taux de mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cancer apparaît un peu supérieur, mais la différence n’est pas significative (31). Plusieurs études ont montré par contre un surrisque de lymphome non-hodgkinien B ou T chez les patients atteints de DH, tout comme dans la MC. Dans une étude sur 976 patients atteints de DH et n’ayant pas de signes digestifs cliniques, 106 cancers (tous sites confondus) ont été découverts de façon 14 concomitante ou après le diagnostic de DH, représentant un risque relatif de 1,4 chez les hommes [intervalle de confiance à 95% 1,1-1,7] et de 1,2 chez les femmes [0,8-1,7] (33). En analysant les types de cancer, les auteurs mettent en évidence la survenue de 13 lymphomes non-hodgkiniens de phénotype T ou B, essentiellement chez des hommes, soit un risque relatif de 5,4 [2,2-11,1]. Dans une étude portant sur 1147 patients, Viljamaa et al. confirment l’absence de sur-risque de cancer solide dans la MC et la DH, mais l’augmentation du risque de lymphome non-hogkinien dans les deux maladies, avec un risque plus élevé dans la DH (risque relatif 6 [2,4-12,4]) que dans la MC (risque relatif 3,2 [17,5]) (34). Cependant, l’incidence des lymphomes chez les patients atteints de DH reste, dans toutes les séries, inférieure à 2%. Dans une étude sur 1104 patients, Hervonen et al. montrent la survenue d’un lymphome B ou T chez 1% des patients et 0,2% des membres de leur famille au premier degré (35). Dans une étude sur 264 patients, Alonso-Llamazares et al. notent la survenue d’un lymphome chez 1,9% des patients (20). Les lymphomes surviennent essentiellement chez les patients ne faisant pas de RSG ou le faisant depuis moins de 5 ans, soulignant probablement le rôle protecteur de celui-ci (35, 36). Ces lymphomes, de phénotype T ou B, touchent essentiellement le tractus gastro-intestinal ou les ganglions associés, possiblement en raison d’une stimulation prolongée des lymphocytes de ces sites par le gluten (5). Cependant, une étude récente portant sur 846 patients atteints de DH, comparés à une population témoin de plus de 4000 personnes, ne confirme pas ce surrisque de lymphome, retrouvant un risque relatif de 1 [0,73-1,49]. Les auteurs soulignent par ailleurs une tendance à la diminution du risque de cancer du sein chez les patients atteints de DH (37). De façon surprenante, la mortalité par cardiopathie ischémique est diminuée chez les patients atteints de DH, suivant ou non le RSG, par rapport à la population générale (31). 1.7. Traitement Il repose sur l’association dapsone et RSG (5). a. Dapsone (Disulone®) Elle est reconnue depuis le milieu du 20e siècle comme d’efficacité spectaculaire et rapide sur les lésions cutanées de DH. Elle agit en inhibant le chimiotactisme des polynucléaires, en inhibant les enzymes lysosomales et la fabrication de radicaux libres de l’oxygène (38). Elle a l’autorisation de mise sur le marché pour l’adulte et l’enfant dans cette pathologie. Le prurit disparaît en quelques heures, les lésions cutanées en quelques jours chez la quasitotalité des patients (17). Par contre, elle n’est efficace ni sur l’atteinte digestive ni sur le taux 15 des auto-anticorps. La dose d’attaque est de 50 à 100 mg/j, dose qui peut être augmentée si besoin jusqu’à 200 mg /j (39). Chez l’enfant, la dose habituellement efficace est de 2 mg/kg/j. L’absorption digestive est très bonne et n’est pas diminuée par l’entéropathie au gluten (40). Si le RSG est strict et bien suivi, la posologie de la dapsone peut être diminuée au bout de 6 à 12 mois et un arrêt complet du traitement est possible dans une moyenne de 28 mois. Cette durée est d’autant plus longue que le RSG est moins bien suivi (30). La surveillance hématologique doit être attentive car il a été observé dans la DH traitée par dapsone un taux plus important d’agranulocytose que dans les autres indications du médicament (41). En cas d’intolérance ou de contre-indication à la dapsone, la sulfasalazine (sulphapyridine) est également très rapidement efficace, à la dose de 500 mg à 4 grammes par jour selon les patients (17, 42). Des cas anecdotiques d’évolution favorable sous une association d’héparine, de tétracycline et de nicotinamide sont rapportés chez des patients intolérants aux autres thérapeutiques (43). b. Régime sans gluten Il repose sur l’éviction stricte et à vie de tous les aliments contenant du blé, de l’orge et du seigle. L’avoine est théoriquement autorisée car sa prolamine n’a pas la même composition que la prolamine du blé, de l’orge et du seigle (21), mais dans notre pays elle n’est le plus souvent pas pure, elle doit donc être évitée également. Le RSG permet une amélioration du confort du patient, de l’histologie digestive et une diminution voire une disparition des dépôts d’IgA dans la peau chez un quart des patients suivant strictement le RSG, en moyenne au bout de 10 ans (44, 30), mais il est contraignant et il a été montré sur une étude de 133 patients que seuls 33% le respectaient strictement. S’il est bien conduit, le RSG permet un arrêt progressif de la dapsone, en moyenne 28 mois après son introduction si le RSG est strict, 44 à 62 mois après s’il comporte des écarts (30). Des essais de réintroduction du gluten chez l’adulte et l’enfant ont montré, sur une série de 38 patients, que 31/38 présentent une rechute des lésions cutanées dans les deux mois, 7/38 ne rechutent pas avec un suivi de 12 ans. Ces patients « non-rechuteurs » sont essentiellement des enfants. Aucun d’eux ne faisait de RSG strict avant la réintroduction et 4/7 avaient toujours un traitement par dapsone. Les auteurs suggèrent donc que de petites doses de gluten et l’utilisation au long cours de dapsone chez les enfants atteints de DH pourraient induire une tolérance (45). La surveillance des Ac anti-endomysium et Ac anti-Tgl se pratique à 6 mois, 1 an, puis ultérieurement pour encourager le patient dans son régime (recommandations de la Société Française de Gastro-Entérologie, recommandations HAS janvier 2007) (46). Le taux de tous ces auto-anticorps diminue voire se négative avec la rémission de la maladie sous RSG strict. 16 Tableau : traitement de la DH Auteur (réf) Nombre de patients Garioch (30) 212 Bardella (45) 38 (13 adultes) Gawkrodger (2) 76 RSG 61/76 (strict 42) + dapsone Egan (16) 54 RSG seul Dapsone seule Ou RSG + dapsone enfants, Modalités thérapeutiques RSG seul n=78 RSG + dapsone n=55 Dapsone seule n=69 Ni RSG ni dapsone n=10 25 17 Réintroduction du gluten après un RSG de 8 ans Evolution Les patients suivant mal le RSG nécessitent plus souvent de la dapsone pour contrôle des lésions. L’arrêt de la dapsone est possible au bout d’une moyenne de 28 mois si RSG strict, 62 mois si erreurs de régime. Amélioration du confort digestif par le RSG. -Rechute cutanée dans les 2 mois suivant la réintroduction 31/38 : diagnostic à l’âge adulte, RSG strict, dapsone non nécessaire -Pas de rechute 7/38 : enfants, RSG non strict, dapsone nécessaire Arrêt possible de la dapsone 53% après une moyenne de 25 mois, réduction significative de dose 23,5% Rémission 54/54 Références 1.Bertram F, Bröcker EB, Zillikens D, Schmidt E. Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 434-40. 2.Gawkrodger DJ, Blackwell JN, Gilmour HM, Rifkind EA, Heading RC, Barneton RS. Dermatitis herpetiformis: diagnosis, diet and demography. Gut 1984; 25: 151-7. 3.Reunala TL. Dermatitis herpetiformis. Clin Dermatol 2001; 19: 728-36. 4.Marks J, Shuster S, Watson AJ. Small-bowell changes in dermatitis herpetiformis. Lancet 1966; 2(7476): 1280-2. 5.Suarez-Fernandez R, Espana-Alonso A, Herrero-Gonzalez JE, Mascaro-Galy JM. Practical management of the most common autoimmune bullous diseases. Actas Dermosifiliogr 2008; 99: 441-55. 6. Spurkland A, Ingvarsson O, Falk ES, Knutsen I, Sollid LM, Thorsby E. Dermatitis herpetiformis and celiac disease are both primarily associated with HLA-DQ [alpha 1*0501, beta I*02] or the HLA-DQ [alpha 1*03, beta 1*0302] heterodimers. Tissue Antigens 1997; 49: 29-34. 7. Reunala T. Incidence of familial dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1996; 134: 394-8. 8. Hervonen K, Karell K, Holopainen P, Collin P, Partanen J, Reunala T. Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygotic twins. J Invest Dermatol 2000; 115: 990-3. 9. Molberg O, MacAdam SN, Korner R, Quarsten H, Kristiansen C, Madsen L et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognised by gut derived T cells in celiac disease. Nature Med 1998; 4: 713-7. 10. Doffoel-Hantz V, Cogné M, Sparsa A, Bonnetblanc JM, Drouet, Bédane C. Physiopathologie de la dermatite herpétiforme. Données actuelles. Ann Dermatol Venereol 2008 ; 135 : 784-8. 18 11. Dieterich W, Esslinger B, Schuppan D. Pathomechanisms in celiac disease. Int Arch Allergy Immunol. 2003;132: 98-108. 12. Sardy M, Karpati S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002; 195: 747-57. 13. Dieterich W, Bhnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Rieken EO et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen in celiac disease. Nature Med 1997; 3: 797-801. 14. Hitomi K, Horio Y, Ikura K, Yamanishi K, Maki M. Analysis of epidermal-type transglutaminase (TGase 3) expression in mouse tissues and cell lines. Int J Biochem Cell Biol 2001; 33: 491-8. 15. Marietta E, Black K, Camilleri M, Krause P, Rogers III RS, David C et al. A new model for dermatitis herpetiformis that uses HLA-DQ8 transgenic NOD mice. J Clin Invest 2004; 114: 1090-7. 16. Egan CA, O’Loughlin S, Gormally S, Powell FC. Dermatitis herpetiformis: a review of fifty-four patients. Ir J Med Sci 1997; 166: 241-4. 17. Fry L. The treatment of dermatitis herpetiformis. Clin Exp Dermatol 1982; 7: 633-42. 18. Hervonen K, Viljamaa M, Collin P, Knip M, Reunala T. The occurrence of type 1 diabetes in patients with dermatitis herpetiformis and their first-degree relatives. Br J Dermatol 2004; 150: 136-8. 19. Reunala T, Collin P. Diseases associated with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1997; 136: 315-8. 20. Alonso-Llamazares J, Gibson LE, Rogers III RS. Clinical, pathologic, and immunopathologic features of dermatitis herpetiformis : review of the Mayo Clinic experience. Int J Dermatol 2007; 46: 910-9. 19 21. Fry L. Dermatitis herpetiformis: problems, progress and prospects. Eur J Dermatol 2002; 12: 523-31. 22. Zone JJ, Meyer LJ, Petersen MJ. Deposition of granular IgA relative to clinical lesions in dermatitis herpetiformis. Arch Dermatol 1996; 132: 912-8. 23. Harrington CI, Read NW. Dermatitis herpetiformis: effect of gluten-free diet on skin IgA and jejunal structure and function. BMJ 1977; 1: 872-5. 24. Rose C, Armbruster FP, Ruppert J, Igl BW, Zillikens D, Shimanovich I. Autoantibodies against epidermal transglutaminase are a sensitive diagnostic marker in patients with dermatitis herpetiformis on a normal or gluten-free diet. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 3943. 25. Marietta EV, Camilleri MJ, Castro LA, Krause K, Pittelkow MR, Murray JA. Transglutaminase autoantibodies in dermatitis herpetiformis and celiac sprue. J Invest Dermatol 2008; 128: 332-5. 26. Dahlbom I, Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Szalai Z, Mäki M, Hansson T. Prediction of clinical nd mucosal severity of celiac disease and dermatitis herpetiformis by quantification of IgA/IgG serum antibodies to tissue transglutaminase. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2010; 50: 140-6. 27. Kumar V, Hemedinger E, Chorzelski TP, Beutner EH, Valeski E, Kowalewski C. Reticulin and endomysial antibodies in bullous diseases. Arch Dermatol 1987; 123: 1179-82. 28. Kumar V, Zane H, Kaul N. Serologic markers of gluten-sensitive enteropathy in bullous diseases. Arch Dermatol 1992; 128: 1474-78. 29. Rodrigo L. Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12: 6585-93. 30. Garioch JJ, Lewis HM, Sargent SA, Leonard JN, Fry L. 25 years’ experience of a glutenfree diet in the treatment of dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1994; 131: 541-5. 31. Swerdlow AJ, Whittaker S, Carpenter LM, English JSC. Mortality and cancer incidence in patients with dermatitis herpetiformis: a cohort study. Br J Dermatol 1993; 129: 140-4. 20 32. Collin P, Pukkala E, Reunala T. Malignancy and survival in dermatitis herpetiformis: a comparison with coeliac disease. Gut 1996; 38: 528-30. 33. Sigurgeirsson B, Agnarsson BA, Lindelöf B. Risk of lymphoma in patients with dermatitis herpetiformis. BMJ 1994; 308: 13-15. 34. Viljamaa M, Kaukinen K, Pukkala E, Hervonen K, reunala T, Collin P. Malignancies and mortality in patients with coeliac disease and dermatitis herpetiformis: 30-year populationbased study. Dig Liver Dis 2006; 38: 374-80. 35. Hervonen K, Vornanen M, Kautiainen H, Collin P, Reunala T. Lymphoma in patients with dermatitis herpetiformis and their first-degree relatives. Br J Dermatol 2005; 152: 82-6. 36. Lewis HM, Reunala TL, Garioch JJ, Leonard JN, Fry JS, Collin P et al. Protective effect of gluten-free diet against development of lymphoma in dermatitis herpetiformis. Br J dermatol 1996; 135: 363-7. 37. Lewis NR, Logan RFA, Hubbard RB, West J. No increase in risk of fracture, malignancy or mortality in dermatitis herpetiformis: a cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27 : 1140-7. 38. Zhu YI, Stiller MJ. Dapsone and sulfones in dermatology: overview and update. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 420-34. 39. Begon E, Chosidow O, Wolkenstein P. Disulone. Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 1062-73. 40. Sanders SW, Zone JJ. The relationship between dapsone dose, serum concentration and disease severity in dermatitis herpetiformis. Arzneimittelforschung 1986; 36: 146-9. 41. Hörnsten P, Keisu M, Wiholm BE. The incidence of agranulocytosis during tretment of dermatitis herpetiformis with dapsone as reported in Sweden, 1972 through 1988. Arch dermatol 1990; 126: 919-22. 42. Willsteed E, Lee M, Wong LC, Cooper A. Sulfasalazine and dermatitis herpetiformis. Australas J Dermatol 2005; 46: 101-3. 21 43. Shah SA, Ormerod AD. Dermatitis herpetiformis effectively treated with heparin, tetracycline and nicotinamide. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 204-5. 44. Reunala T, Kosnai I, Karpati S, Kuitunen P, Torok E, Savilahti E. Dermatitis herpetiformis: jejunal findings and skin response to gluten free diet. Arch Dis Child. 1984; 59: 517-22. 45. Bardella MT, Fredella C, Trovato C, Ermacora E, Cavalli R, Saladino V et al. Long-term remission in patients with dermatitis herpetiformis on a normal diet. Br J Dermatol 2003; 149: 968-71. 46. Recherche d’anticorps dans la maladie coeliaque : diagnostic et suivi du régime sans gluten. Recommandations HAS janvier 2007. www. snfge.asso.fr 2 Dermatose à IgA linéaire (DlgAL) 2.1 Matériel et méthode 2.1.1 Identification des informations Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Les mots-clé sélectionnés ont été : «Linear IgA bullous dermatosis » et « Chronic bullous disease of childhood » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglosaxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology », « Pediatric Dermatology » et « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ». 22 2.1.2 Sélection des publications – Lecture critique La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de niveau 4. 2.2 Epidémiologie, physiopathologie La dermatose à IgA linéaire (DIgAL) est une dermatose bulleuse auto-immune (DBAI) rare, dont l’incidence est estimée à moins de 1 cas par million d’habitants et par an (1, 2). Alors que la pemphigoïde bulleuse est la DBAI la plus fréquente de l’adulte, la DIgAL est la DBAI est la plus fréquente chez l’enfant. La maladie est significativement plus fréquente chez les patients porteurs des antigènes HLA Cw7, B8, DR3 et DQ2 (3). L’antigène cible est une protéine de 97 ou 120 kDa, selon la technique d’extraction, correspondant à un fragment protéolytique de la portion extracellulaire de la BP180 (4-7). Certains sérums reconnaissent d’autres antigènes épidermiques comme la BP230 (8) et le fragment NC16A de la BP180 reconnus par les sérums de pemphigoïde bulleuse (6) et, tout comme dans l’EBA, le collagène VII (8-10). La reconnaissance d’antigènes multiples est plus fréquente chez l’adulte que chez l’enfant (8). Les anticorps circulants sont essentiellement des IgA1 (11), mais la présence concomitante d’IgG ayant la même cible antigénique est parfois observée (12, 13). Un modèle animal basé sur un transfert passif d’anticorps IgA dirigés contre l’antigène de la maladie à des souris SCID a pu montrer la pathogénicité de ces anticorps (14). La physiopathologie de la maladie fait intervenir plusieurs voies inflammatoires, comme l’activation de la voie alterne du complément, une activation lymphocytaire CD4+ HLA-DR+ et CD30+, la synthèse par les kératinocytes de cytokines comme l’IL8 et le GM-CSF et le recrutement de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. C’est la fixation des IgA sur ces polynucléaires, via un récepteur Fc, et non leur fixation directe sur leur antigène, qui induirait 23 in situ le relargage d’enzymes protéolytiques comme la collagénase et l’élastase, provoquant ainsi le décollement dermo-épidermique (15, 16). 2.3 Circonstances de déclenchement La maladie peut être idiopathique, mais le déclenchement par un médicament n’est pas rare et doit être systématiquement recherché à l’interrogatoire, même chez l’enfant. Le médicament le plus connu pour déclencher des DIgAL est la vancomycine, de nombreux cas ont été rapportés (17-20). Cependant, de nombreux autres médicaments ont été incriminés, parmi lesquels la phénytoïne (21), le furosémide (22), les AINS comme le diclofénac, le naproxene ou le piroxicam (23, 24), les IEC comme le captopril (25, 26), l’atorvastatine (27), des antibiotiques comme certaines pénicillines (28, 29) ou céphalosporines (30), le triméthoprime-sulfamétoxazole, le lithium (31), l’amiodarone (32), les produits de contraste iodés (33), l’interféron alpha-2a (34). Souvent, l’éruption survient chez des patients polymédicamentés, rendant l’imputabilité parfois difficile, d’autant qu’un test de réintroduction est contre-indiqué. Le délai de déclenchement de la DIgAL après administration du médicament déclenchant est variable, allant de quelques jours à plusieurs semaines. La guérison à l’arrêt du médicament déclenchant survient généralement en quelques jours à quelques semaines, un traitement de fond n’est pas nécessaire. 2.4 Clinique L’âge de début chez l’adulte est variable, avec un pic de fréquence dans la sixième décennie (33). Chez l’enfant, il varie selon les études de 5 ans à 8 ans et demi (36, 37). La DIgAL se manifeste typiquement par des bulles en peau saine ou érythémateuse, groupées en bouquets herpétiformes ou en « rosettes », siégeant préférentiellement sur le visage, les oreilles, les fesses, le périnée, les organes génitaux. Tout le tégument peut être atteint. L’éruption est plus monomorphe et typiquement en rosette chez l’enfant que chez l’adulte, où elle est peut revêtir un caractère plus polymorphe et trompeur (38, 39): pseudo-pemphigoïde bulleuse ou dermatite herpétiforme (17), à type d’érythème polymorphe (40) ou d’érythème annulaire centrifuge (41), à type de nécrolyse épidermique toxique (42) ou au contraire sans bulle (43). L’atteinte muqueuse est rare chez l’enfant (44), plus fréquente chez l’adulte lorsque la DIgAL est idiopathique (38). Dans les DIgAL médicamenteuses, les muqueuses sont souvent épargnées (21). 24 2.5 Maladies associées A la différence de la dermatite herpétiforme, la DIgAL n’est pas associée de façon significative à une entéropathie au gluten. Par contre, des DIgAL survenant de façon concomitante à des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif comme la rectocolite hémorragique (45, 46), la maladie de Crohn (47) ou la colite lymphocytaire (48) ont été décrites. Plusieurs cas de cancers associés à des DIgAL ont été rapportés (49), mais dans une série de 70 patients atteints de DIgAL et suivis pendant une moyenne de 8 ans et demi, le taux de cancers survenant chez ces patients n’est pas supérieur au taux attendu dans une population témoin appariée en âge et sexe. Par contre 3 cas de lymphomes nonhodgkiniens B de topographie variable sont relevés, alors que seulement 0,2 cas auraient été attendus (p<0,001) (35). La survenue d’un autre type d’hémopathie a été rapportée dans des observations isolées, maladie de Hodgkin (50, cas personnel non publié), lymphadénopathie angio-immunoblastique (51), sans qu’un lien causal puisse être établi entre les deux maladies (38). Un cas de néphropathie à IgA (maladie de Berger) survenant chez un enfant de 10 ans atteint de DIgAL a été décrit (52). 2.6 Diagnostic positif Il repose sur l’histologie (bulle sous-épidermique, afflux de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques, image très proche de celle observée dans la dermatite herpétiforme) et l’immunofluorescence directe (dépôts linéaires d’IgA +/- IgG, C3 le long de la membrane basale). La recherche d’anticorps circulants anti-membrane basale est très inconstamment positive (10%), la technique réalisée en peau clivée est plus sensible et révèle en général une fixation des auto-anticorps au toit de la bulle. Cependant, un taux variable (15 à 50% selon les études) de sérums fixent au plancher de la bulle, sans que cliniquement la maladie bulleuse ne présente de particularité (53, 39). En cas de doute diagnostique, l’immuno-microscopie électronique montre un aspect évocateur, typiquement en miroir de part de d’autre de la lamina densa (54). L’immunoblot montre une bande de 97 ou de 120 kD, parfois remplacée par une réactivité beaucoup moins caractéristique : fragment NC16A de la BP180 (55), bande de 230 kD (56) ou de 290 kD, correspondant au collagène VII, antigène de l’épidermolyse bulleuse acquise (53, 57). 25 2.7 Traitement Dans les DIgAL médicamenteuses, le traitement repose avant tout sur l’arrêt du médicament responsable. Dans la plupart des cas, aucune thérapeutique spécifique n’est nécessaire. Dans les cas exceptionnels d’évolution traînante, la dapsone ou une courte corticothérapie générale sont parfois employées (17) (tableau I). Le traitement de la DIgAL idiopathique de l’adulte repose avant tout sur la dapsone (38), qui a l’autorisation de mise sur le marché chez l’adulte et l’enfant pour cette pathologie. Le traitement d’attaque débute à 50 ou 100 mg/j mais des doses plus importantes sont souvent nécessaires (58). Après contrôle de la maladie, un traitement prolongé à dose minimale efficace est nécessaire pendant plusieurs mois, jusqu’à négativation de l’IFD. Les autres traitements possibles sont la sulfapyridine (Salazopyrine®) et/ou la corticothérapie générale à doses modérées. La colchicine a été rapportée comme efficace dans quelques observations (37). Chez l’enfant, la dapsone peut être moins efficace que chez l’adulte, la sulfapyridine constitue une alternative à cet âge aussi. Il est souhaitable d’éviter au maximum le recours à la corticothérapie antistaphylococcique générale par à cet pénicilline âge. M Pour (oxacilline, certains, une flucloxacilline) antibiothérapie ou macrolide (érythromycine) ou un traitement par colchicine peuvent être tentés avec succès en première intention ou après échec de la dapsone ou de la corticothérapie (44, 37, 59-63) (tableau II). Localement, on utilise fréquemment les dermocorticoïdes sur les lésions bullo-érosives, le tacrolimus peut être efficace également, y compris chez l’enfant (64). Enfin, dans les DIgAL résistantes aux thérapeutiques conventionnelles, le mycophénolate mofétil ou les immunoglobulines intraveineuses peuvent être proposés (65-67). 26 Tableau I : quelques DIgAL induites par des médicaments Auteur (réf) Kuechle (17) Médicament inducteur 1. Somatostatine 2. Vancomycine rifampicine 3. Vancomycine 4. Vancomycine 5. Triméthoprimesulfaméthoxazole captopril 6. Phénytoïne + Délai de survenue 1. 4 jours 2. 2 semaines 3. 9 jours 4. 2 semaines + 5. 10 jours König (27) Atorvastatine 6. 1 semaine 14 jours Cerottini (22) Furosémide 3 jours Combemale (28) Klein (25) Pénicilline G 13 jours Captopril 5 jours Amiodarone 1. Furosémide et allopurinol 2. Muliples médicaments possibles (dont furosémide et vancomycine) 3. Polychimiothérapie pour lymphome 2 semaines 1. 12 jours Phénytoïne 4 semaines Primka (32) Espagne (30) Acostamadiedo (21) 27 Traitement, évolution 1. Favorable à l’arrêt 2. Favorable à l’arrêt 3. Favorable à l’arrêt 4. Dapsone + arrêt, évolution favorable 5. Corticothérapie orale 3 semaines + arrêt, évolution favorable 6. Favorable à l’arrêt Corticothérapie orale 5 jours + arrêt, évolution favorable, récidive de l’éruption à la réintroduction Dapsone quelques jours + arrêt, évolution favorable mais décès par infection pulmonaire Favorable à l’arrêt Corticothérapie orale 3 semaines + arrêt, évolution favorable Favorable à l’arrêt 1. Favorable à l’arrêt 2. 10 jours 2. Favorable à l’arrêt 3. 4 jours 3. Favorable à l’arrêt Dapsone quelques jours + arrêt, évolution favorable mais décès par cancer Tableau II : traitement de la DIgAL de l‘enfant Auteur (réf) Denguezli (37) Nombre de cas 12 Age moyen 8,5 ans Kulthanan (36) Cooper (60) 12 1 5 ans 5 ans Alajlan (59) 7 4 ans Siegfried (61) 2 7 ans Banodkar (62) 8 5,6 ans Farley-Li (64) 1 27 mois Goebeler (67) 1 15 ans 28 Traitement Dapsone n=6 Oxacilline n=3 Dapsone + prednisolone n=3 Dapsone Érythromycine + dermocorticoïdes Flucloxacilline 1ère intention n=4 2e intention n=3 Dicloxacilline (2e intention) Colchicine (2e intention après corticothérapie générale) Colchicine seule n=5 Colchicine + petites doses corticoïdes n=3 Dapsone + Mycophénolate mofétil (2e intention) Salazopyrine + Immunoglobulines intraveineuses (2e intention) Evolution Rémission 5/6 Rémission 3/3 Rémission 3/3 Rémission Rémission Rémission 7/7 Rémission 2/2 Rémission 8/8 Rémission Rémission Références 1. Bertram F, Bröcker EB, Zillikens D, Schmidt E. Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 434-40. 2. Bernard P, Vaillant L, Labeille B, Bedane C, Arbeille B, Denoeux JP et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Bullous Diseases French Study Group. Arch Dermatol 1995; 131: 48-52. 3. Collier PM, Wojnarowska F, Welsh K, McGuire W, Black MM. Adult linear IgA disease and chronic bullous disease of childhood: the association with human lymphocyte antigens Cw7, B8, DR3and tumour necrosis factor influences disease expression. Br J Dermatol 1999; 141: 867-75. 4. Zone JJ, Taylor TB, Meyer LJ, Petersen MJ. The 97 kDa linear IgA bullous disease antigen is identical to a portion of the extracellular domain of the 180 kDa bullous pemphigoid antigen, BPAg2 . J Invest Dermatol 1998; 110: 207-10. 5. Christophoridis S, Büdinger L, Borradori L, Hunziker T, Merk HF, Hertl M. IgG, IgA and IgE autoantibodies against the ectodomain of BP180 in patients with bullous and cicatricial pemphigoid and linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol 2000; 143: 349-55. 6. Zillikens D, Herzele K, Georgi M, Schmidt E, Chimanovitch I, Schumann H. Autoantibodies in a subgroup of patients with linear IgA disease react with the NC16A domain of BP180. J Invest Dermatol 1999; 113; 947-53. 7. Ishiko A, Shimizu H, Masunaga T, Yancey KB, Giudice GJ, Zone JJ et al. 97 kDa IgA bullous dermatosis antigen localizes in the lamina lucida between the NC16A and carboxyl terminal domains of the 180 kDa bullous pemphigoid antigen. J Invest Dermatol 1998; 111: 93-6. 8. Allen J, Wojnarowska F. Linear IgA disease: the IgA and IgG response to the epidermal antigens demonstrates that intermolecular epitope spreading is associated with IgA rather than IgG antibodies, and is more common in adults. Br J Dermatol 2003; 149: 977-85. 29 9. Allen J, Zhou S, Wakelin SH, Collier PM, Wojnarowska F. Linear IgA disease: a report of two dermal binding sera which recognize a pepsin-sensitive epitope (?NC-1 domain) of collagen type VII. Br J Dermatol 1997; 137: 526-33. 10. Hashimoto T, Ishiko A, Shimizu H, Tanaka T, Dodd HJ, Bhogal BS et al. A case of linear IgA bullous dermatosis with IgA anti-type VII collagen autoantibodies. Br J Dermatol 1996; 134: 336-9. 11. Wojnarowska F, Bhogal BS, Black MM. Chronic bullous disease of childhood and linear IgA disease of adults are IgA1-mediated diseases. Br J Dermatol 1994; 131: 201-4. 12. Chan LS, Traczyk T, Taylor TB, Eramo LR, Woodley DT, Zone JJ. Linear IgA bullous dermatosis. Characterization of a subset of patients with concurrent IgA and IgG antibasement membrane autoantibodies. Arch Dermatol 1995; 131: 1432-7. 13. Hertl M, Büdinger L, Christophoridis S, Yancey KB, Borradori L. IgG and IgA antibodies in linear IgA/IgG bullous dermatosis target the ectodomain of bullous pemphigoid antigen 2. Br J Dermatol 1999; 140: 750-2. 14. Zone JJ, Egan CA, Taylor TB, Meyer LJ. IgA autoimmune disorders: development of a passive transfer mouse model. J Invest Dermatol Symp Proc 2004; 9: 47-51. 15. Zone JJ. Clinical spectrum, pathogenesis and treatment of linear IgA bullous dermatosis. J Dermatol 2001; 28: 651-3. 16. Caproni M, Rolfo S, Bernacchi E, Bianchi B, Brazzini B, Fabbri P. The role of lymphocytes, granulocytes, mast cells and their related cytokines in lesional skin of linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol 1999; 140: 1072-8. 17. Kuechle MK, Stegemeir E, Maynard B, Gibson LE, Leiferman KM, Peters M. Druginduced linear IgA bullous disease: report of six cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 187-92. 18. Baden LA, Apovian C, Imber MJ, Dover JS. Vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis. Arch Dermatol 1988 ; 124 : 1186-8. 30 19. Carpenter S, Berg D, Sidhu-Malik N, Hall RP, Rico MJ. Vancomycin-associated linear IgA dermatosis. A report of three cases. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 45-8. 20. Whitworth JM, Thomas I, Peltz SA, Sullivan BC, Wolf AH, Cytryn AS. Vancomycininduced linear IgA bullous dermatosis (LABD). J Am Acad Dermatol 1996 ; 5 : 890-1. 21. Acostamadiedo JM, Perniciaro C, Rogers RS. Phenytoïne-induced linear IgA bullous disease. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 352-6. 22. Cerottini JP, Ricci C, Guggisberg D, Panizzon RG. Drug-induced linear IgA bullous dermatosis probably induced by furosemide. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 103-5. 23. Bouldin MB, Clowers-Webb HE, Davis JL, McEvoy MT, Davis MD. Naproxen-associated linear IgA bullous dermatosis: case report and review. Mayo Clin Proc 2000; 75: 967-70. 24. Camillieri M, Pace JL. Linear IgA bullous dermatosis induced by piroxicam. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 10: 70-2. 25. Klein LE, Shmunes E, Carter JB, Walsh MY. Linear IgA bullous dermatosis related to captopril treatment. Cutis 1989; 44: 393-6. 26. Friedman IS, Rudikoff D, Phelps RG, Sapadin AN. Captopril-triggered linear IgA bullous dermatosis. Int J Dermatol 1998; 37: 608-12. 27. König C, Eickert A, Scharfetter-Kochanek K, Krieg T, Hunzelmann N. Linear IgA bullous dermatosis induced by atorvastatin. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 689-92. 28. Combemale P, Cavaud C, Cozzani E, Nicolas JF, Guennoc B, Dusseau JY. Dermatose à IgA linéaire (DIAL) induite par la pénicilline G. Ann Dermatol Venereol 1993 ; 120 : 847-8. 29. Ho JC, Ng PL, Tan SH, Giam YC. Childhood linear IgA bullous disease triggered by amoxicillin-clavulanic acid. Pediatr Dermatol 2007; 24: E40-3. 30. Espagne E, Prost C, Chosidow O, Saiag P, Revuz J, Roujeau JC. Dermatoses à IgA linéaires médicamenteuses. Ann Dermatol Venereol 1990 ; 117 : 898-99. 31 31. Mc Whirter JD, Hashimoto K, Fayne S, Ito K. Linear IgA bullous dermatosis related to lithium carbonate. Arch Dermatol 1987; 123: 1120-2. 32. Primka EJ, Liranzo MO, Bergfeld WF, Dijkstra JW. Amiodarone-induced linear IgA dermatosis. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 809-11. 33. Lemarchand-Venencie F, Vigouroux F, Blanc F, Pawin H, Pons A, Bonvalet D et al. dermatose bulleuse à IgA linéaire au décours immédiat d’une urographie intra-veineuse. Société Française de Dermatologie, mars 1985, 17-17a. 34.Kocyigit P, Akay BN, Karaosmanoglu N. Linear IgA bullous dermatosis induced by interferon-alpha 2a. Clin Exp Dermatol 2009; 34: é123-4. 35. Godfrey K, Wojnarowska F, Leonard J. Linear IgA disease of adults: association with lymphoproliferative malignancy and possible role of other triggering factors. Br J Dermatol 1990; 123: 447-52. 36. Kulthanan K, Akaraphanth R, Piamphongsant T, Kullavanijaya P. Linear IgA bullous dermatosis of childhood: a long-term study. J Med Assoc Thai 1999; 82: 707-12. 37. Denguezli M, Ben Nejma B, Nouira R, Korbi S, Bardi R, Ayed K et al. La dermatose bulleuse à IgA linéaire de l’enfant. Une série de 12 malades tunisiens. Ann Dermatol Venereol 1994 ; 121 : 888-92. 38. Chorzelski TP, Jablonska S, Maciejowska E. Linear IgA bullous dermatosis of adults. Clin Dermatol 1992; 9: 383-92. 39. Sobjanek M, Sokolowska-Wojdylo M, Sztaba-Kania M, Baranska-Rybak W, Maciejewska A, Wlodarkiewicz A. Clinical and immunopathological heterogeneity of 22 cases of linear IgA bullous dermatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 1131. 40. Armstrong AW, Fazeli A, Yeh SW, Mackool BT, Liu V. Vancomycin-induced linear IgA disease manifesting as bullous erythema multiforme. J Cutan Pathol 2004; 31: 393-7. 41. Dippel E, Orfanos CE, Zouboulis ChC. Linear IgA dermatosis presenting with erythema annulare centrifugum lesions : report of three cases in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 167-70. 32 42. Waldman MA, Black DR, Callen JP. Vancomycin-induced linear IgA bullous disease presenting as toxic epidermal necrolysis. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 633-6. 43. Billet SE, Kortuem KR, Gibson LE, el-Azhary R. A morbilliform variant of vancomycininduced linear IgA bullous dermatosis. Arch Dermatol 2008; 144: 774-8. 44. Kenani N, Mebazaa A, Denguezli M, Ghariani N, Sriha B, Belajouza C et al. Childhood linear IgA bullous dermatosis in Tunisia. Pediatr Dermatol 2009; 26: 28-33. 45. Fernandez-Guarino, Saez EM, Gijon RC, Garcia BP, Olasolo PJ. Linear IgA dermatosis associated with ulcerative colitis. Eur J Dermatol 2006; 16: 692-3. 46. De Simone C, Guerriero C, Pellicano R. Linear IgA disease and ulcerative colitis. Eur J Dermatol 1998; 8: 48-50. 47. Birnie AJ, Perkins W. A case of linear IgA disease occuring in a patient with colonic Crohn’s disease. Br J Dermatol 2005; 153: 1050-2. 48. Swensson O, Stüber E, Nickel T, Sticherling M, Ghohestani RF, Nitsche R et al. Linear IgA disease associated with lymphocytic colitis. Br J Dermatol 1999; 140: 317-21. 49. Van Der Waal RIF, Van De Scheur MR, Pas HH, Jonkman MF, Van Groeningen CJ, Nieboer C et al. Linear IgA bullous dermatosis in a patient with renal cell carcinoma. Br J Dermatol 2001; 144: 870-3. 50. Barnadas MA, Moreno A, Brunet S, Gonzalez J, Rodriguez JL, Gelpi C et al. Linear IgA bullous dermatosis associated with Hodgkin’s disease. J Am Acad Dermatol 1988 ; 19 : 1122-4. 51. Nassar D, Gabillot-Carré M, Ortonne N, Belhadj K, Allanore L, Roujeau JC et al. Atypical linear IgA dermatosis revealing angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2009; 145: 342-3. 52. Rositto AE, Cobenas C, Drut R. Linear IgA disease of childhood developing IgA nephropathy. Pediatr Dermatol 2008; 25: 339-40. 33 53. Lally A, Chamberlain A, Allen J, Dean D, Wojnarowska F. Dermal-binding linear IgA disease: an uncommon subset of a rare immunobullous disease. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 493-8. 54. Prost C, De Leca AC, Combemale P, Labeille B, Martin N, Cosnes A et al. Diagnosis of adult linear IgA dermatosis by immunoelectron microscopy in 16 patients with linear IgA deposits. J Invest Dermatol 1989; 92: 39-45. 55. Ishii N, Ohyama B, Yamaguchi Z, Hashimoto T. IgA autoantibodies against the NC16a domain of BP180 but not 120-kDa LAD-1 detected in a patient with linear IgA disease. Br J Dermatol 2008; 158: 1151-3. 56. Kanitakis J, Mauduit G, Cozzani E, Badinand P, Faure M, Claudy A. Linear IgA bullous dermatosis of childhood with autoantibodies to a 230 kDa epidermal antigen. Pediatr Dermatol 1994; 11: 139-44. 57. Zhou S, Ferguson DJ, Allen J, Wojnarowska F. The localization of target antigens and autoantibodies in linear IgA disease is variable: correlation of immunogold electron microscopy and immunobltting. Br J Dermatol 1998; 139: 591-7. 58. Begon E, Chosidow O, Wolkenstein P. Disulone. Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 1062-73. 59. Alajlan A, Al-Khawajah M, Al-Sheikh O, Al-Saif F, Al-Rasheed S, Al-Hoqail I et al. Treatment of linear IgA bullous dermatosis of childhood with flucloxacillin. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 652-6. 60. Cooper SM, Powell J, Wojnarowska F. Linear IgA disease: successful treatment with erythromycin. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 677-9. 61. Siegfried EC, Sirawan S. Chronic bullous disease of childhood: successfull treatment with dicloxacillin. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 797-800. 62. Banodkar DD, al-Suwaid AR. Colchicine as a novel therapeutic agent in chronic bullous dermatosis of childhood. Int J Dermatol 1997; 36: 213-6. 34 63. Farrant P, Darley C, Carmichael A. Is erythromycin an effective treatment for chronic bullous disease of childhood? A national survey of members of British Society for Paediatric Dermatology. Pediatr Dermatol 2008; 25: 479-82. 64. Dauendorffer JN, Mahé E, Saiag P. Tacrolimus ointment, an interesting adjunctive therapy for childhood linear IgA bullous dermatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 364-5. 65. Farley-Li J, Mancini A. Treatment of linear IgA bullous dermatosis of childhood with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2003; 139: 1121-4. 66. Marzano AV, Ramoni S, Spinelli D, Alessi E, Berti E. Refractory linear IgA bullous dermatosis successfully treated with mycophenolate sodium. J Dermatolog Treat 2008; 19: 364-7. 67. Goebeler M, Seitz C, Rose C, Sitaru C, Jeschke R, Marx A et al. Successfull treatment of linear IgA disease with salazosulphapyridine and intravenous immunoglobulins. Br J Dermatol 2003; 149: 912-4. 3 Epidermolyse bulleuse acquise 3.1 Introduction L’épidermolyse bulleuse acquise est la plus rare des maladies bulleuses auto-immunes. Elle se définit comme une MBAI jonctionnelle secondaire à la production d’auto-anticorps (AC) dirigés contre le collagène VII et à leur fixation sur les fibrilles d’ancrage de la zone de la membrane basale des épithéliums malpighiens (1, 2, 3). Elle peut donc toucher la peau et les muqueuses buccales, conjonctivales, nasales, laryngées, oesophagiennes, génitales et anales. C’est une des MBAI où le rôle pathogène des autoanticorps a été démontré. Il en existe de nombreuses formes cliniques trompeuses ou frontières notamment avec la pemphigoïde bulleuse, les pemphigoïdes des muqueuses, les dermatoses à IgA linéaires et le lupus érythémateux vésiculo-bulleux. L’évolution des lésions est souvent insidieuse. Sa gravité potentielle et son traitement difficile nécessitent de se donner les moyens d’obtenir un diagnostic de certitude le plus précocement possible. Nous présentons une revue critique de la littérature sur l’EBA dont l’objectif était d’établir les recommandations de bonne pratique dans cette pathologie. Elle a été réalisée en adaptant 35 les recommandations de l’HAS à la rareté de cette maladie et des publications la concernant. De nombreuses questions restent en suspens. 3.2 Matériel et méthodes 3.2.1 Identification des informations Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et EmBase. Le mot-clé sélectionné était : «epidermolysis bullosa acquisita ». Ont été faites : une recherche sans aucune limite sur Medline une recherche sur les 5 dernières années avec pour limite review une recherche sans limite de période, associée aux limites suivantes : meta-analysis, practice guideline, clinical trial, lettres, randomised controlled trial. une recherche sur les 5 dernières années avec comme mot clé : epidermolysis bullosa acquisita and treatment. Une recherche a également été réalisée sur HealthSTAR (LOCATOR PLUS et NLM Gateway) et la Cochrane Database consultée. Enfin une recherche manuelle sur les 6 derniers mois a été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology » et « Journal of Investigative Dermatology » et les chapitres consacrés à l’épidermolyse bulleuse acquise dans trois livres de référence en Dermatologie (4,5,6;7) ont été relus. 3.2.2 Résultats de la recherche - Sélection des publications – Lecture critique La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature de l’HAS. Une première sélection a été faite sur la revue dans laquelle l’article était publié, le titre de l’article et la lecture du résumé. Les lettres qui n’ont pas de résumé ont été exclues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile pour le diagnostic ou la prise en charge des soins ont été écartés, notamment ceux sur la physiopathologie de l’EBA même si la qualité scientifique de ces articles était excellente. Nous avons trouvé sur Medline sans aucune limite, 566 références. Les recherches sur Embase, HealthSTAR et Cochrane Database n’ont pas apporté de références supplémentaires. Parmi ces 566 références, nous avons trouvé avec pour limites : 36 review et 5 dernières années, 17 références ; nous avons sélectionné et analysé 2 revues générales, de 2 équipes différentes (2,3), 4 articles de formes cliniques particulières (8,9,10,11), 5 revues concernant la prise en charge thérapeutique (8,12,13,14,15) clinical trial, 3 références (16,17,18) que nous avons analysées méta-analyse, 1 référence (19) que nous avons analysée lettre, 53 références et en avons sélectionné 1 d’épidémiologie, 10 d’études immunopathologiques et 23 de formes cliniques 5 dernières années et pour mots clés : epidermolysis bullosa acquisita and treatment, 16 références qui ont toutes été analysées Aucune recommandation ou conférence de consensus, ni article sur l’analyse de la décision médicale n’ont été trouvé dans les 5 et même 10 dernières années. Après lecture des articles originaux, en l’absence de réponse à bon nombre de questions en raison du nombre restreint de publications et d’un niveau de preuve scientifique faible, une recherche complémentaire a été faite en utilisant les revues générales les plus récentes. Tous les articles concernant les formes cliniques graves et les articles diagnostiques princeps ont été sortis et analysés. Au total, 230 références ont été entièrement lues et analysées par au moins 1 des 2 auteurs. En dehors de quelques articles avec un niveau de preuve scientifique intermédiaire, la majorité a un niveau de preuve faible, si bien qu’une simple description des résultats en est faite dans la présente revue. Trois revues systématiques de la littérature, l’une sur une forme particulière : les EBA à IgA (20) et deux du même auteur sur la prise en charge thérapeutique (13, 19 ) ont été publiées. Sinon, il n’a pas été publiée de revue systématique de la littérature sur l’EBA mais seulement des revues générales et notamment plusieurs de Gammon et Woodley dans lesquelles ils livrent plus ou moins leur expérience (21,22,23,2). L’équipe de Woodley est celle qui a par ailleurs le plus publié sur la physiopathologie de l’EBA avec celle de Zillikens. En revanche, ni l’une ni l’autre n’ont publié de cohortes ou de larges séries détaillées de patients. Une seule série américaine de 12 cas adultes relativement détaillés a été rapporté en 1985 (24); une autre série américaine de 24 cas peu détaillés, ne donnant précisément que l’âge, le sexe et l’ethnie des patients, a été publiée en 1996 (25); une série française de 15, 39 puis 45 cas d’enfants et d’adultes a été présentée en congrès en 1992 (26), 2002 (27) puis 2008 (28) ; une revue de la localisation des lésions dans 58 cas de la littérature, mais sans les références des cas retenus, a été publiée (29). Cinq articles sur l’incidence de l’EBA dans le monde, de qualité scientifique inégale, ont été publiés. Une seule étude épidémiologique prospective sur les localisations ORL dans les pemphigoïdes des muqueuses, incluant des EBA, a été publiée (30). Le reste des articles 37 concernant l’aspect clinique des EBA est fait de case reports ou de courtes séries purement descriptives. Plusieurs articles publiés dans des revues de très bonne qualité rapportent des tests biologiques pouvant être appliqués au diagnostic d’EBA mais très peu en ont évalué correctement la validité en termes de sensibilité et spécificité. Aucun essai thérapeutique contrôlé n’a été publié mais une revue systématique de la littérature puis une méta-analyse de la littérature sur la prise en charge thérapeutique l’ont été (13,19). Dans cette méta-analyse, parue en 2003 dans la Cochrane Database Systematic Reviews et mise à jour en 2006, la revue de la littérature avait été faite jusqu’en avril 2005 et seulement 11 articles rapportant au moins 2 patients étaient analysés (dont 2 incluant les même patients, le 2ème article rapportant le suivi des cas inclus dans le 1er). Sur les 16 articles originaux sur l’efficacité des traitements dans l’EBA parus depuis 5 ans, 13 ne l’étaient pas lors de la mise à jour de la méta-analyse et 3 seulement rapportent 2 ou 3 patients. Pour avoir une idée objective des traitements tentés dans l’EBA, il a donc été nécessaire de remonter en-deçà de 5 ans et d’analyser les case reports. 3.3 Historique : les grandes étapes Reconnue pour la première fois par Elliott GT en 1895 (31) Premiers critères diagnostiques cliniques établis par Roenigk32 en 1971 (Tableau 1) 32 Tableau 1 - Les critères cliniques ( ) Maladies bulleuses de l’adulte Absence d’histoire familiale ou personnelle de maladie bulleuse Bulles spontanées ou d’origine traumatique ressemblant à une épidermolyse bulleuse héréditaire (EBH) dystrophique Exclusion d’une autre maladie bulleuse Origine auto-immune établie par Kushniruk33 en 1973 Dépôts immuns sous la lamina densa (LD) en immuno-microscopie électronique (IME) démontrés par Yaoita34 en 1981 (Tableau 2) 34 Tableau 2 - Les critères histologiques et immunopathologiques ( ) Bulle sous-épidermique en histologie standard Dépôts d’immunoglobulines (Ig) IgG à la jonction dermo-épidermique (JDE) en immunofluorescence directe (IFD) Dépôts d’IgG à la partie inférieure de la LD et sous la LD en IME directe 38 Collagène VII, antigène cible des auto-AC, démontré par Woodley en 1988 (35) groupe HLA de classe II, HLA-DR2 prédisposant rapporté en 1988 par Gammon36 Incidence en France (18) : 0,19 nouveau cas / million d’habitant / an Pathogénicité des anticorps en 1995 (37) puis en 2005 par 2 équipes indépendantes (38;39, 40;41) 3.4 Clinique 3.4.1 Epidémiologie L’EBA est très rare. Son incidence par million d’habitant et par an, évaluée en France, dans 2 régions d’Allemagne, au Koweit et à Singapour, se situe entre 0.22 et 0.5 alors que celle du lupus érythémateux vésiculo-bulleux varie entre 0 et 0.26, soit finalement une incidence pour les 2 pathologies cumulées entre 0,22 et 0,75 par million d’abitants et par an (Tableau 3). Ailleurs, seul le pourcentage de patients ayant ou suspects d’EBA parmi ceux ayant des AC anti-MBZ circulants en IFI sur peau séparée par NaCl (cf infra) est connu (Tableau 4). Celuici est particulièrement élevé en Corée et en Caroline du Sud aux Etats-Unis et particulièrement bas au Royaume –Uni. A noter que fréquence et incidence sont sous-estimées dans les études où le diagnostic a été fait uniquement sur des études sérologiques et donc les formes séronégatives (cf infra) méconnues. Tableau 3 - Incidences des MBAI sous-épidermiques établies dans le monde Singapour (42) France (18) Allemagne (43) Allemagne (44) incidence* % sur 41 Koweit (45) % sur 67 incidence* % sur 80 incidence* % sur 100 incidence* % sur 68 BP 88 7.6 73 7.4 76 6.62 65 13.4 40 incidence* 2.05 EBA 6** 0.5 2 0.26 2.5 0.22 2.5 0.5 4.5 0.23 LEVB 3 0.26 2 0.21 0 nd 0 0 0 0 EBA+ LEVB 9 0.75 4 0.47 2.5 0.22 2.5 0.5 4.5 0.23 LAD 3 0.26 5 0.52 2.5 0.22 5 1 13 0.69 CP 0 0 13 1.25 10 0.67 10 2 1.5 0.07 PG 0 0 4 0.42 6 0.5 10 2 35 1.83 DH 0 0 nd nd nd nd 5 1 0 0 Indeterminé Nd nd nd nd nd nd 0 Nd 0 0 Méthodes SSS SSS SSS diagnostiques IMEd WB WB * incidence par million d’habitant et par an, ** 50% indien et 50% chinois contre respectivement 7.6 et 77% dans la population générale de Singapour, SSS = salt split skin (peau séparée par NaCl,) IMEd = IME directe, WB = westernblot (immunotransfert) 39 SSS Tableau 4 – Fréquences respectives des MBAI sous-épidermiques établies dans le monde USA Chapell Hill (46) USA New York (47) UK Londres (48) Corée (49) Chine (50) Uganda (51) % sur 61 % sur 100 % sur 228 nd % sur 100 % sur 20 BP 75 95 98.7 nd 55 41 EBA 20 5 1.3 30 8 5 LEVB 0 0 0 Nd 3 0 EBA+ LEVB 20 5 1.33 30 11 5 LAD 0 0 0 nd 7 18 CP 0 0 0 nd 7 19 PG 5 0 0 nd 0 0 DH 0 0 0 nd 0 0 Indeterminé 0 0 0 nd 17 nd Méthodes SSS SSS SSS SSS SSS diagnostiques IME i WB IME i WB IME SSS = salt split skin (peau séparée par NaCl,) IMEi = IME indirecte, WB = westernblot (immunotransfert) 3.4.2 Patients (25, 27) L’EBA peut survenir à tout âge. Dans une de ses revues générales de 198822, Woodley dit déjà que d’après les 60 déjà cas publiés (avec la réserve que beaucoup n’ont pas été confirmés par IME ou WB) et son expérience, l’EBA peut toucher toutes les races, qu’il n’y a pas de prédominance de sexe, que la moyenne d’âge de survenue est de 55 ans mais que néanmoins, l’EBA peut survenir chez l’enfant et à plus de 80 ans. Dans les publications plus récentes, les patients semblent plus jeunes : ils étaient âgés de 53 ans en moyenne dans la série américaine, de 44 ans pour les adultes et 9 ans pour les enfants dans la série française (25,28). Il y aurait une discrète prédominance féminine : sexe ratio M/F: 1/1,4 pour Woodley (72), 1/1,6 dans la série française (28). Enfin, une prédominance dans certaines ethnies est possible. La proportion de patients noirs était de 25% dans la série américaine de 24 patients publiée par l’équipe de Chicago (25), proportion considérée comme identique à celle de la population générale aux USA. En revanche, elle était de 62% dans la série américaine de 29 patients publiée par l’équipe de Chapell Hill (36) au Sud Est des USA et de 20% dans la série française (28). Dans la série de patients de Singapour, la proportion de patients indiens souffrant d’une EBA est plus élevée (50%) que dans la population générale de la ville (7.6%)(42). Une prédisposition génétique est possible : une association significative entre EBA et groupe HLA DR2 a été rapportée dans 66,7% des patients noirs et 81,3% des patients blancs du Sud Est des USA contre respectivement 28,5 et 25,3% dans la population contrôle (36) 40 une possible association entre EBA et groupe HLA DR5 a été rapportée dans 56% de patients blancs de Caroline du Sud aux USA contre 18% dans la population contrôle blanche (52) une autre possible association (p=0,066) entre EBA et groupe HLA de classe II a été rapportée avec 50% de patients coréens atteints d’EBA DRB1*13 contre 22,3% dans la population contrôle (53). Une famille avec 2 cas d’EBA (1 oncle et son neveu) et un 3ème membre asymptomatique mais avec des AC anti-collagène VII circulant a été rapportée (54). 3.4.3 Formes cliniques 3.4.3.1 24 23 21;22 2 Les différentes présentations cliniques ( , , , ) Cinq phénotypes cliniques différents avec passage d’une forme à l’autre possible au cours de l’évolution sont décrits dans la littérature, sans explication physiopathologique : la forme classique décrite par Roenigk en 1971 (32) et des formes trompeuses reconnues dès 1979 (54;55). 1- La forme classique, décrite par Roenigk (32) Dans la forme classique, les patients présentent une fragilité cutanée et des vésicules ou bulles tendues, non inflammatoires qui guérissent en laissant des cicatrices et des kystes milium. Les lésions peuvent apparaître dans n’importe quel territoire cutanéo-muqueux mais prédominent en général dans les régions anatomiques sujettes à des traumatismes minimes mais répétés : articulations des doigts et des orteils, dos des mains, talons, face d’extension des coudes et genoux, région sacrée. Une alopécie cicatricielle et des dystrophies unguéales peuvent apparaître en cours d’évolution, voire dans les formes les plus sévères une alopécie totale, une chute des ongles et un flexum des doigts. Ainsi l’EBA ressemble à une porphyrie cutanée tardive dans les formes peu sévères et à une EBH dystrophique dans les formes sévères. Cette situation représentait 30% des cas dans la série de Briggaman (24) et 53% dans celle de Prost (26). 2- La forme à type de PB, dite « BP-like » dans la littérature anglo-saxonne (55, 24, 23, 21;22 ) Les EBA se présentent comme des PB dans suivant les auteurs 50 % (55) à 25% (4) des 3.4.3.1.1 cas ; dans la série de Briggaman, cette situation représentait 40% des cas. Inversement pour Gammon (46), 12 à 15% des patients chez qui un diagnostic de PB est posé seraient en fait des EBA. Les patients présentent une éruption profuse touchant le tronc, les grands plis, en plus des extrémités des membres. Les bulles sont tendues ; elles siègent en peau saine ou sur des placards érythémateux voire urticariens. Pour Woodley, il s’agit d’une forme de début 41 de la maladie, pratiquement tous les patients évoluant vers une forme classique avec le temps. 3.4.3.1.2 3- Les formes à type de pemphigoïde des muqueuses (56, 24, 23, 21;22, 57, 30) Les EBA peuvent se présenter comme des MBAI jonctionnelles à localisation muqueuse prédominante voire exclusive, MBAI renommées récemment pemphigoïdes des muqueuses. La fréquence des lésions muqueuses et notamment l’atteinte de la langue et des lèvres, a été soulignée dès 1979 par Dahl (60% des cas) dans une revue des 10 cas publiés à cet époque. Toutes les muqueuses malpighiennes peuvent être affectées, à savoir les muqueuses buccales, conjonctivales, nasales et laryngées, oesophagiennes, génitales et anales. Les lésions élémentaires sont identiques à celles décrites initialement dans les pemphigoïdes cicatricielles (PC) et notamment la fibrose conjonctivale et les sténoses laryngées et oesophagiennes. La fréquence de ces formes/localisations est très différente d’une étude à l’autre : 1/12 cas dans la série de Briggaman (24), 30 à 50% d’atteintes buccales pour Woodley (21;22), 67% des cas dans l’étude prospective d’Alexandre (30). Un cas de forme oesophagienne exclusive (58) et un autre de forme endonasale exclusive (59) ont été publiés. 3.4.3.1.3 4-La forme Brunsting-Perry like (60, 61, 62, 63, 4) Quelques cas d’EBA Brunsting-Perry-like sont publiés : les patients ont des lésions prédominant à la tête et au cou, et guérissant au prix de cicatrices très atrophiques, sans lésion muqueuse. 3.4.3.1.4 5- La forme DIGAL like (24, 20, 64) Dans sa revue de 82 cas d’EBA à IgA (20), Vodegel montre que les patients se présentent cliniquement comme des DIGAL avec peu de cicatrices et kyste milium ; une atteinte muqueuse est présente dans 30% des cas et une atteinte oculaire très sévère dans 4% des cas. Dans la série de Briggaman, cette situation représentait 17% des cas (24). En revanche, ces EBA DIGAL-like ne représentaient que 2% des DIGAL dans une série anglaise de 110 cas (64). 3.4.3.1.5 3.4.3.2 6- Autres formes trompeuses : le psoriasis bullosa acquisita (65), la forme à type d’erythema gyratum repens (66) 67 68 69 70 11 71 Formes de l’enfant ( , , , , , ) Une trentaine d’observations sont publiées. Le plus jeune cas publié est celui de Chan, âgé de 3 mois au début de la maladie (25). C’est la MBAI jonctionnelle la plus fréquente chez l’enfant (15%) après la DIGAL. L’EBA de l’enfant se présente sous une forme soit classique, soit PB-like, soit DIGAL-like. L’atteinte muqueuse est fréquente (3/5 dans la série d’Edwards) et sévère mais à long terme le pronostic est globalement meilleur que chez l’adulte. 42 3.4.3.3 72 73 20 74 Formes médicamenteuses ( , , , ) Une induction médicamenteuse est rapportée dans 11% des EBA à IgA (25). Un autre cas d’EBA à IgA et IgG, induite à la vancomycine, a aussi été rapporté dans la littérature (74). Quelques cas exceptionnels d’exacerbation par un traitement oestroprogestatif (72) ou une photothérapie (73) ont été signalés. 3.4.3.4 Formes graves Les EBA graves sont soit les formes classiques à type d’épidermolyse bulleuse héréditaire (EBH) dystrophique, soit les formes à type de pemphigoïde des muqueuses avec une ou des localisation(s) ophtalmologiques, ORL ou œsophagiennes. Dans la série française, ces dernières étaient présentes respectivement dans 25%, 11% et 6% des cas (27). L’EBH dystrophique est une maladie génétique touchant le collagène VII caractérisée par une atteinte cutanée avec la formation de bulles, souvent après un traumatisme minime, sur les zones de frottement (coudes, genoux, dos des mains et des pieds). Les érosions cicatrisent sous forme de cicatrices atrophiques avec grains de milium. 3.4.3.4.1 56 75 L’atteinte oculaire ( , , 76 77 78 79 57 80 81 8 , , , , , , , ) 10 articles concernant 14 patients et une revue (8) sont publiés. L’atteinte oculaire se traduit par des lésions inflammatoires et cicatricielles des conjonctives avec successivement une fibrose sous-conjonctivale (stade I), un comblement du cul de sac conjonctival inférieur (stade II), l’apparition de synéchies (stade III) et finalement au stade IV un ankyloblépharon. Elle est considérée grave à partir du stade IIC, c'est-à-dire un comblement d’au moins 50% d’un cul de sac. Elle conduit à une cécité. Il s’agissait de patients présentant souvent une atteinte muqueuse prédominante avec au moins 3 sites atteints. Des dépôts immuns d’IgA étaient présents dans la moitié des cas, isolément dans un tiers des cas. 3.4.3.4.2 30 L’atteinte ORL ( ) Les manifestations ORL graves sont la perforation de la cloison nasale (secondaire à une rhinite atrophique), les sténoses narinaires, des choanes, vélo-pharyngées et laryngées (13% dans la série d’Alexandre). Ces dernières engagent le pronostic vital. Les lésions ne sont pas symptomatiques dans 30% des cas (30). 3.4.3.4.3 82 83 58 84 85 86 57 87 88 89 L’atteinte œsophagienne ( , , , , , , , , ) Les manifestations œsophagiennes graves sont les sténoses sous forme d’un anneau fibreux en général de l’œsophage supérieur, se manifestant par une dysphagie aux solides entraînant un amaigrissement, voire une dénutrition et/ou des fausses routes avec surinfection pulmonaire. 3.4.3.4.4 90 L’atteinte vésicale ( ) 43 L’atteinte vésicale est exceptionnelle. Un seul cas a été rapporté. Il s’agissait d’un patient avec une EBA typique au niveau cutané, présentant en plus au niveau de la vessie des bulles et érosions visibles en endoscopie et des dépôts immuns sur la JDE en IFD. 3.4.3.5 Pathologies associées De nombreuses pathologies ont été rapportées en association avec les EBA (1, 2) : syndrome des endocrinopathies multiples (91), amylose, thyroïdite, polyarthrite rhumatoïde, cryoglobulinémie, syndrome polymalformatif, schwannome, fibrose pulmonaire, thymome, diabète, hépatite virale, psoriasis (9)… La seule association indiscutable, reconnue dès 1969 (92), est celle aux maladies inflammatoires chroniques intestinales et notamment à la maladie de Crohn : 25% dans la série française (27) et 25% dans celle de Chen (93). La présence d’anticorps anti-collagène VII circulant et fixés in vivo a été aussi décrite en association à des lymphomes B dans 6% d’une série de 100 cas mais les patients ne présentaient pas un aspect clinique évocateur d’EBA (94). Enfin, des cas d’EBA associés à un lupus érythémateux systémique ne remplissant pas les critères de lupus érythémateux vésiculo-bulleux établis par Camisa ont été rapportés (95, 96). 3.5 Diagnostic positif Suspecté devant un tableau clinique d’emblée évocateur ou au contraire une MBAI atypique, ne répondant pas notamment aux critères cliniques de pemphigoïde bulleuse (97), le diagnostic d’EBA doit être confirmé par des examens qui reposent sur des biopsies cutanées d’une part, des études sérologiques à la recherche d’auto-anticorps circulants d’autre part. Les examens dits standards vont permettre de porter un diagnostic de MBAI jonctionnelle mais le diagnostic de certitude ne sera posé que sur des examens immunopathologiques sophistiqués. 3.5.1 Le geste biopsique et l’acheminement des prélèvements vers les laboratoires Le geste biopsique Plusieurs biopsies sont nécessaires : 1 première à cheval sur une lésion pour l’histologie standard 1 deuxième périlésionnelle pour les études immunopathologiques d’autres biopsies en différents sites peuvent être nécessaires pour vérifier la spécificité de lésions atypiques Milieu de transport pour IFD standard (non valable pour la microscopie électronique standard et les autres examens immunopathologiques) 44 Les biopsies sont transportées au laboratoire soit dans un cryotube dans l’azote liquide, soit dans le liquide de Michel (98), soit dans du NaCl à 0,9% non stérile à température ambiante (99) où elles seront laissées 24H avant congélation. Cette dernière procédure est particulièrement recommandée avant la congélation pour IFD dans les DBAI pour faciliter la coupe, diminuer le bruit de fond et augmenter la sensibilité de la technique. Ainsi sur 25 patients dont 1 EBA, les auteurs obtenaient un résultat positif dans 92% des cas contre 68% après congélation directe dans azote liquide et 62% après transport et immersion de 48H dans milieu de Michel. Les inconvénients sont une vacuolisation des cellules (pas gênante en fait) et l’induction d’un clivage artificiel. Procédures spécifiques pour les autres examens immunopathologiques et la microscopie électronique standard Toutes ces techniques nécessitent des procédures spécifiques. Elles sont donc difficiles à réaliser ailleurs que dans un centre de compétence ou de référence ayant son propre laboratoire et rompu à ces techniques. Elles nécessitent en général une nouvelle biopsie. Histologie standard (2, 3) Elle permet le diagnostic de maladie bulleuse jonctionnelle, en montrant le clivage sous un épiderme (ou un épithélium) normal. Il n’est pas rare que le toit du clivage soit perdu et que la réponse soit « ulcération non spécifique, absence de prolifération tumorale ». Ne permet pas un diagnostic plus précis : l’intensité de l’infiltrat inflammatoire est corrélé à l’aspect clinique de la lésion biopsiée : pas ou peu d’infiltrat dans les formes classiques non inflammatoires ; infiltrat à granulocytes neutrophiles avec un pourcentage variable de granulocytes éosinophiles dans les formes inflammatoires. Dans la forme classique, un aspect cicatriciel du derme avec formation de kystes correspondant aux grains de milium et densification du collagène peut être vu. IFD standard Elle est obligatoire pour porter un diagnostic de MBAI, en montrant les dépôts immuns fixés in vivo, sous forme d’un marquage linéaire de la BMZ, à la jonction dermo-épidermique ou à la jonction chorio-épithéliale. Il n’est pas rare, surtout au niveau des muqueuses de n’avoir que le toit du clivage ; l’IFD est alors faussement négative (les dépôts étant dans le plancher du clivage). Il n’y a pas de marquage vasculaire, contrairement à ce qui est observé dans les porphyries cutanées (cf infra). Le profil des dépôts immuns est particulier aux EBA avec souvent de l’IgG seul sans C3; dans la PB, c’est l’inverse (100). Il n’y a pas de corrélation établie entre la présence de C3 et un phénotype clinique d’EBA inflammatoire (2). Sur 10 patients, Monney rapporte des dépôts 45 d’IgG, IgA, IgM et IgD dans respectivement 100%, 20%, 50% et 20% des cas ; cette même étude montre que toutes les sous-classes d’IgG sont présentes : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 dans respectivement 100%, 100%, 70% et 100% des cas (101). Un certain nombre de patients n’ont que des dépôts d’IgA : une revue de 82 cas d’EBA à IgA publiés dans la littérature a été faite par Vodegel (20); pour Peters, des dépôts d’IgA seraient plus fréquents en cas d’atteinte muqueuse (102). Enfin une observation d’EBA à IgM a été publiée (103). Une analyse très fine de l’aspect des dépôts cutanés en IFD standard pourrait permettre de différencier les EBA des autres DBAI et notamment des PC à épiligrine (99) en montrant un aspect crénelé en « u » dans les EBA et en « n » dans les autres DBAI jonctionnelles et notamment les PC à épiligrine. Cette technique a été validée par les auteurs sur 157 patients et les images présentées sont convaincantes. La limite de cette technique est la nécessité d’avoir des coupes au cryostat très fines et de très bonne qualité et un microscope à fluorescence très performant et équipé d’un système permettant de numériser puis d’agrandir les images. Cette différence d’aspect des dépôts immuns entre les EBA et les autres DBAI n’existe pas dans les muqueuses. A noter qu’il a été publié des cas d’EBA (ou de pemphigoïdes des muqueuses) où la recherche de dépôts immuns était négative en IFD mais positive en utilisant un marquage par la peroxidase à la place du marquage fluorescent, notamment au niveau de la conjonctive (77, 104). A noter aussi une observation où l’IFD est positive au niveau de l’œsophage alors que le patient n’a aucune lésion visible en endoscopie (105). Microscopie électronique standard (56, 105, 24, 106) La microscopie électronique nécessite la biopsie d’une bulle récente ou provoquée pour être interprétable. Elle montre alors le clivage sous la LD qui reste accrochée au toit de la bulle. Si la bulle est ancienne, l’ultrastructure de la BMZ est détruite. Un clivage dans la lamina lucida qui serait « le tendon d’Achille » de la BMZ a aussi été rapporté par Fine (106) ; a posteriori, ces résultats sont discutables (cf infra) puisqu’en IME ces patients n’avaient que des dépôts sur la LD et qu’aucune autre étude immunopathologique qu’une immunofluorescence indirecte (IFI) sur peau clivée par NaCl n’avait pu être faite à l’époque. En zone non clivée, les fibrilles d’ancrage sont absentes ou diminuées en nombre, comme dans les epidermolyses bulleuses héréditaires ; cette anomalie primitive dans les EBH et secondaire à la fixation des AC anti-collagène VII dans les EBA, expliquerait la fragilité cutanée observée chez les patients (2). A la place, un matériel amorphe légèrement dense aux électrons correspondant aux dépôts immuns est parfois observé (56,105,24). Dans le cas 46 rapporté par Ray, ce matériel amorphe est aussi présent dans l’œsophage alors que le patient ne présente pas de lésion visible en endoscopie. Localisation immunohistochimique du clivage par marquage du collagène IV en histologie standard (107) Un immunomarquage par un AC anti-collagène IV est fait sur le fragment biopsique obtenu en peau ou muqueuse lésée et préparé pour l’histologie standard ; il marque la LD. Ainsi théoriquement, la localisation du marquage collagène IV au toit du clivage montre que celui-ci se situe sous la LD au plancher du clivage montre que celui-ci se situe dans la lamina lucida En pratique, le problème est que le marquage collagène IV est souvent négatif, soit par encombrement stérique lorsque les dépôts immuns siègent sur la LD, soit parce que la LD est détruite (106). De plus, la microscopie électronique a montré (cf paragraphe précédent) que le clivage dans la peau des patients atteints d’EBA se situe parfois à la fois dans la lamina lucida et sous la LD (106). IME directe (108, 34, 24, 109, 110, 97, 111, 2) C’est le « gold standard » pour faire le diagnostic de certitude d’EBA (2). Elle montre la localisation ultrastructurale des dépôts immuns in vivo, à la partie inférieure de la LD et sous la LD le plus souvent (108, 34 , 24 ). Lorsque l’IME est faite à l’or colloïdal, les auto-AC apparaissent plus précisément localisés aux extrémités des fibrilles d’ancrage (109). Chez 3 enfants japonais, un marquage inhabituel au niveau de la portion centrale, striée, des fibrilles d’ancrage a été rapporté (112). Un autre aspect inhabituel avec un marquage exclusivement de l’extrémité dermique des fibrilles d’ancrage a été rapporté dans 1 cas d’EBA à IgA (78;114). Dans les formes classiques, les dépôts immuns sont parfois localisés uniquement dans la zone des fibrilles d’ancrage, séparée de la LD non marquée par un espace clair (24). L’IME directe dans une étude prospective menée de 1983 à 1989 chez 231 patients présentant une DBAI sous-épidermique, a permis de porter un diagnostic d’EBA chez 32 d’entre eux (24 EBA inflammatoires et 8 EBA classiques) soit 14 % et un diagnostic de LEVB chez 5 autres patients soit 2% alors qu’un diagnostic de PC était porté chez 33 patients (14%) et un diagnostic de PB chez 157 (68%) (97). 3.5.2 Les études sérologiques IFI standard (46) Elle permet de détecter des auto-AC anti-BMZ circulant. Dans l’étude princeps de Gammon (46), l’IFI standard sur peau humaine intacte était comparée à l’IFI sur peau séparée par NaCl 47 pour la détection d’IgG anti-BMZ circulant mais d’autres substrats peuvent être utilisés : œsophage de rat, de singe ou de lapin notamment. A noter que le collagène VII qui est la cible de ces auto-AC n’est exprimé que chez un nombre restreint d’animaux (cf Tableau 5) (112, 113, 114) contrairement aux antigènes cibles impliqués dans la PB (113,114). Le pourcentage de patients souffrant d’une EBA avec des IgG anti-BMZ circulants détectables en IFI standard est très variable suivant les auteurs. Pour Briggaman (24), il était de 25% pour l’ensemble des EBA classiques alors publiées dans la littérature contre 80% (4/5) dans les EBA inflammatoires qu’ils rapportaient. Les mêmes chiffres ont été rapportés dans la série d’EBA pédiatriques d’Edwards avec des AC anti-BMZ circulant chez 4 des 5 enfants (68). Dans l’étude de Gammon sur le groupe HLA (36), le pourcentage de patients ayant des IgG anti-BMZ circulantes étaient de 62% sur 29 patients alors qu’il n’était que de 37% dans la série française de 39 cas (27). Tableau 5 - Distribution du collagène VII dans différentes espèces animales Présent Absent Homme Oiseaux* Singe Amphibiens* Chien Reptiles* Chat Poissons Cobaye Hérissons* Souris * absent chez le python, le poulet, le hérisson, la tortue, la grenouille (11) Pour Woodley, le titre des AC anti-BMZ dans les EBA est habituellement bas (< 1/320) et diminue avec le temps mais cette diminution n’est pas corrélée à la réponse clinique de la maladie au traitement (22). Un titre très variable et l’absence de corrélation avec l’activité de la maladie est aussi mentionnée par de Jong (115). Plusieurs études en IFI avec des résultats contradictoires ont été publiés sur les classes d’Ig et sous-classes d’IgG anti-BMZ dans les EBA : Monney dans une étude portant sur 23 sérums rapporte des AC anti-BMZ circulants de classes IgG, IgA, IgM et IgD dans respectivement 91%, 0%, 14% et 0% des cas ; toutes les sous-classes d’IgG sont représentées avec des IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 dans respectivement 94%, 94%, 50% et 94% des cas (101). En revanche Bernard, sur 9 sérums, montre une restriction de sous- 48 classes aux IgG1 et IgG4 sans corrélation avec la présence ou non d’une fixation du complément (116). Les études en IFI ont aussi permis de connaître l’ontogénie de « l’antigène de l’EBA » (117,112), sa cinétique de réapparition lors de la cicatrisation et sa distribution histologique (112). Ainsi l’antigène de l’EBA apparaît dès la 7ème à 8ème semaine de gestation mais n’est pleinement exprimé qu’à 10 -12 semaines de gestation, comme les antigènes de la PB ; en revanche, lors de la cicatrisation, l’antigène de l’EBA réapparaît plus tard que celui de la PB. Tableau 6 – Distribution histologique de l’antigène de l’EBA (collagène VII) chez l’homme Présent Absent Peau Foie Prépuce Intestin Langue Vessie Lèvres Rein Face interne des joues Ganglions lymphatiques Oesophage Vaisseaux sanguins Anus Poumons Trachée Globules rouges Vagin Globules blancs Amnios Plaquettes Placenta Rectum Les tissus dans lesquels « l’antigène de l’EBA » est détectable en IFI sont listés dans le tableau 6. La présence de l’antigène de l’EBA dans la vessie est discutée (118) ; rappelons qu’un cas d’EBA avec une cystite spécifique a été rapporté (90). Immunoblotting L’immunoblotting ou westernblotting (WB) a été la première technique utilisée pour reconnaître des auto-AC circulants dirigés contre le collagène VII. Il peut être réalisé sur 49 divers extraits tissulaires ou sur des protéines recombinantes. Les premières études publiées portaient sur un petit nombre de sérums sélectionnés (2 à 9) et avaient pour objectif de caractériser « l’antigène cible » des auto-AC dans les EBA. Par la suite, une fois le collagène VII identifié, les études avaient pour but de déterminer les épitopes immunodominants. La valeur diagnostique (spécificité et sensibilité) des différentes techniques n’a jamais été évaluée sauf dans 1 étude comparant 8 sérums d’EBA à 105 sérums de patients ayant une autre MBAI et 40 sérums de sujets sains (119). Une seule étude compare 2 techniques d’IB et montre une sensibilité de ces deux techniques d’WB inférieure à celle de l’ELISA (cf infra). WB sur extraits tissulaires ( 120 121 35 122 123 124 125 119 , , , , , , , ) Le collagène VII est synthétisé à la fois par les kératinocytes et les fibroblastes (121), ce qui explique que les immunoblots puissent être théoriquement réalisés à la fois sur extraits dermiques (plusieurs techniques d’extractions posibles) (120, 121 , 35 ) et épithéliaux (122, 124 ) mais en pratique les premiers sont plus sensibles que les seconds. Le collagène VII est aussi présent l’épiderme) ( dans l’épithélium amniotique (qui dérive de l’ectoderme comme 126 ); ceci explique que des extraits à partir de cultures de cellules dérivant de l’épithélium amniotique (cellules WISH) (35, 123 ) ou de membrane amniotique (119) puissent aussi être utilisés. Quelque soit l’extrait tissulaire utilisé, les auto-anticorps circulants reconnaissent une bande à 290 kDa correspondant à la chaîne alpha du collagène VII, associée ou non à une bande à 145 kDa qui correspond à sa portion globulaire N terminale non collagénique NC1. Dans la série française de 39 cas consécutifs d’EBA vus entre 1980 et 1999, la sensibilité de l’WB sur extrait dermique était de 60% (27). Dans 2 études ayant porté sur une sélection de sérums positifs en IFI, la sensibilité était analogue : 63% dans l’étude de Chen sur cellules WISH (123), et 60% dans l’étude de Grootenboer-Mignot sur extraits de membrane amniotique (119) ; dans cette dernière étude, la spécificité était de 100% comparée à des sérums de PB, PC, pemphigus et sujets sains ; à noter néanmoins que les contrôles n’incluaient ni MBAI atypique, ni maladie de Crohn. Des pourcentages de positivité beaucoup plus élevés sont rapportés dans les études d’Ishii (125) et de Lee (124): dans la première 23/28 sérums (80%) sont positifs sur extraits dermiques ; dans la seconde, sur 20 patients consécutifs, le pourcentage de patients ayant des IgG anti-collagène VII en WB sur cellules A431 était de 100% et celui des IgA de 80% . A noter que sur 101 DIGAL (36 enfants et 65 adultes), 17 (3 enfants et 14 adultes, soit respectivement 8,3% et 21,5%) avaient un marquage dermique sur peau séparée par NaCl ; sur ces 17 patients, 2 seulement reconnaissaient le 50 collagène VII en IB sur extraits dermiques et 12 reconnaissaient un antigène épidermique (64) ; ceci peut expliquer l’image en miroir observée par d’autres auteurs en IME. WB sur protéines recombinantes ( 127 128 129 110 130 131 125 132 11 , , , , , , , , ) Les sérums des patients atteints d’EBA ont été testés sur des protéines recombinantes correspondant en partie ou totalement aux extrémités non collagéniques NC1 (extrémité N terminale, localisée à la partie inférieure de la LD) et NC2 (extrémité C terminale localisée sous et à distance de la LD) du collagène VII. Ainsi il a été démontré que 71% (28 sérums) à 84% (19 sérums) des sérums reconnaissent l’extrémité NC1, avec 4 épitopes immunodominants (125,128). Deux études, ayant porté sur des sérums de patients dont l’âge n’est pas précisé, ont montré une réactivité avec l’extrémité NC2 dans 12.5% (24 sérums NC1+) et 29% (28 sérums NC1 + ou -) des cas d’EBA et 60% des cas de LEVB (5 sérums) (125,130). Pour Ishii, les différentes réactivités des sérums n’expliquent pas l’aspect différent en IME directe des EBA classiques et inflammatoires puisque il n’y a pas de corrélation entre la présence d’AC reconnaissant NC2 et la forme clinique d’EBA ou l’âge des patients. En revanche, dans les 3 études (110, 131,11) qui ont porté sur un total de 5 enfants de moins de 10 ans, ayant une EBA dans une forme inflammatoire, tous les sérums reconnaissaient NC2 alors que 2 seulement reconnaissaient NC1 ; de plus 1 des sérums (le seul testé) reconnaissaient la portion centrale collagénique et 2 reconnaissaient aussi l’antigène BP230 et la portion NC16a de l’antigène BP180. D’autres épitopes que NC1 ont aussi été rapportés dans les EBA à IgA (111) Sous-classes d’immunoglobulines ( 116 133 , ) Une étude des sous-classes d’IgG en WB sur 9 sérums d’EBA a montré une restriction aux sous-classes IgG1 et IgG4 comme en IFI (116). Un cas de patient dont le phénotype clinique et immunologique s’est modifié au cours du temps, a été rapporté : initialement le patient se présentait comme une PB avec des IgG1 reconnaissant l’épitope NC16a de BP180 ; ultérieurement le tableau clinique se modifiait alors que disparaissaient les IgG1 anti NC16a et qu’apparaissaient des IgG4 anti-NC16a et des IgG2 anti-collagène VII (133). ELISA collagène VII (123, 130, 93, 134, 135, 28) ELISA portions NC1 et NC2 du collagène VII Un ELISA utilisant tout le fragment NC1 du collagèneVII a été mis au point par Chen et testé sur respectivement 24 et 3 sérums d’EBA et de LEVB ; 24 de ces 27 sérums étaient positifs en IFI sur peau séparée par NaCl (123). Ultérieurement cet ELISA a été appliqué à l’étude de 19 sérums de patients ayant une maladie de Crohn, 31 une rectocolite hémorragique et 17 51 une maladie coeliaque ; aucun de ces patients ne présentaient un tableau clinique d’EBA (93). Ce test est très sensible : positif dans 100% des EBA avec néanmoins des densités optiques très basses chez 20% d’entre eux mais il n’est pas très spécifique puisqu’également positif chez 13 des 19 patients ayant une maladie de Crohn et 4 des 31 rectocolites hémorragiques sans signe d’EBA. L’étude des sous-classes d’IgG en ELISA sur NC1 a montré à la fois des AC fixant et ne fixant pas le complément sans corrélation avec le phénotype clinique inflammatoire ou non (134). Un autre test ELISA utilisant 3 protéines recombinantes recouvrant tout le NC1 du collagène VII a été développé par Muller (135); il montre une positivité dans 67% des EBA et 35% de MBAI atypiques. Une seule étude en ELISA sur NC2 a été publiée ; elle montre une positivité dans 4/24 EBA et 4/5 LEVB, légèrement supérieure à celle obtenue en WB (130). 28 ELISA collagène VII total ( ) Un ELISA utilisant un homotrimère recombinant de collagène VII a été mis au point et testé sur 44 sérums d’EBA et 4 sérums de LEVB ; il détecte des autoanticorps anti-collagène VII avec une sensibilité à 70% pour une spécificité à 95% ; en revanche, les valeurs obtenues ne sont pas corrélées à l’extension de la maladie. IME indirecte (34, 136;137, 76;138, 111,132, 125) Réalisée sur peau humaine, elle montre le plus souvent la fixation des auto-AC circulants à la partie inférieure de la LD et sous la LD dans la zone des fibrilles d’ancrage (34, 136;137 ). Un marquage des extrémités dermiques des fibrilles d’ancrage sans marquage de la LD en faveur d’AC ne reconnaissant qu’un seul épitope de la portion NC2 du collagène VII a été rapporté dans un cas d’EBA à IgA (111). En utilisant des AC de patients bien caractérisés immunologiquement, Mc Millan avec 4 sérums (132) puis Ishii sur 28 sérums (125) ont montré que la portion NC1 du collagène VII se situait à la partie inférieure de la LD, en moyenne à 86 nm de la membrane des kératinocytes alors que NC2 était localisé à une distance de 150 à 400 nm. Pour eux, il n’y a pas de portion NC1 dans le derme, ce qui remet en cause l’existence des plaques d’ancrage dermique des fibrilles d’ancrage. 3.5.3 Techniques alternatives proposées pour remplacer l’IME directe, les WB et/ou l’ELISA collagène VII Ces techniques ont pour but de localiser les AC anti-BMZ des patients, in vivo ou circulant, par comparaison à des molécules dont la localisation est bien établie : les hémidesmosomes pour l’intégrine alpha 6-bêta 4, la lamina lucida pour la laminine 5 et la LD 52 pour le collagène IV. Elles peuvent être sensibilisées en utilisant le fait que le clivage artificiellement obtenu par le NaCl molaire ou par bulle de succion se situe habituellement dans la lamina lucida. En pratique elles se heurtent à plusieurs difficultés : un clivage par NaCl molaire est très difficile à obtenir sur une biopsie de muqueuse les AC monoclonaux ont un coût élevé le microscope confocal est réservé à certains laboratoires et a un coût élevé de fonctionnement et surtout il existe de nombreuses sources d’erreurs : les bras courts des molécules de laminine (5 ou 1) se situent en fait dans la LD les dépôts immuns chez les patients peuvent être sur plusieurs structures : dans les EBA sous et sur la LD, site d’insertion des fibrilles d’ancrage dans les PC sur la LD et dans la lamina lucida le clivage induit par le NaCl dans la peau des patients ayant une EBA, se fait le long de la JDE dans la lamina lucida ou sous la LD. Les publications concernant toutes ces techniques visant à se substituer à l’IME directe ont été analysées ci-dessous de façon critique : elles sont nombreuses mais le nombre d’EBA testées y est toujours faible (3 à 13) et leur sensibilité et spécificité n’ont jamais été réellement étudiées. IFD sur peau séparée par NaCl (139, 140) ou après bulle de succion (141, 142) Ces techniques sont théoriquement particulièrement intéressantes chez les patients séronégatifs, ce qui représenteraient 50% des cas pour Gammon (139), en montrant directement les dépôts immuns dans la peau périlésionnelle du patient, au plancher dans les EBA et au toit dans les PB d’un clivage artificiellement induit par du NaCl molaire ou par succion. Ainsi Gammon et Domloge-Hultsch (139,140) ont rapporté respectivement 9 et 4 cas de marquages en IgG strictement dermiques dans les EBA après clivage par NaCl alors que dans la PB le marquage était soit au toit, soit mixte, soit dermique (Tableau 7). Aucun de ces patients n’avait bénéficié d’une IME directe pour avoir un diagnostic de certitude. Les 2 auteurs indiquaient que la technique n’était pas fiable pour le marquage en C3 (marquage presque toujours mixte). En pratique dans notre expérience, le marquage en IgG peut aussi être mixte dans les EBA, ce qui nous a conduits à abandonner cette technique. Tableau 7 – IFD sur peau séparée par NaCl Gammon Toit Mixte Plancher PB EBA 5 0 7 0 0 9 DomlogeHultsch PB EBA 53 Toit Mixte Plancher 8 0 5 0 0 4 Les études en IFD après bulle de succion donnent des résultats contradictoires. Une première étude réalisée sur 37 patients (18 PB, 9PC, 3 EBA et 7 formes atypiques) montrait une absence de corrélation entre l’aspect clinique et celui obtenu en IFD (toit, plancher, mixte ou négatif) (141) alors qu’une seconde sur 49 patients (32 PB, 11 PC et 6 EBA) montrait des dépôts au plancher dans 100% des EBA et au toit dans 88% des PB et 62% des PC (142) Cartographie de la jonction dermo-épidermique en microscopie confocale (115, 17, 143) Les techniques de FOAM (fluorescence overlay antigen mapping) utilisant un microscope confocal permettent de localiser les dépôts immuns du patient par rapport aux structures normales de la BMZ identifiées par d’autres fluorochromes. Dans l’article de de Jong (115), la localisation des dépôts immuns dans 7 PB et 6 EBA est uniquement comparée à celle du collagène VII : ils sont au dessus du collagène VII dans les PB et colocalisent avec lui dans les EBA. Dans l’article de Kazama (17), la localisation des dépôts immuns dans la peau de 5 PB et 1 EBA est comparée à celle de la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4, des laminines 1 et 5 et du collagène IV : dans les PB, ils colocalisent plus ou moins avec la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha6bêta4 et les laminines 1 et 5 et sont au dessus du collagène IV alors que dans les EBA, ils sont en dessous de toutes les molécules testées. Des résultats superposables sont obtenus à partir du sérum de 16 PB et 5 EBA. Le même auteur publie avec Wozniak (143) des résultats un peu différents, différences qu’ils ont attribué à des améliorations techniques permettant de minimiser les « erreurs de couleur et les erreurs géométriques ». Dans cette nouvelle étude qui portait sur 31 PB, 6 MMP et 5 EBA, les dépôts immuns des patients atteints d’EBA apparaissaient toujours situés sous toutes les molécules testées; en revanche, dans la PB, ils étaient colocalisés avec la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4,et au dessus de la laminine 5 et du collagène IV et dans les PC les dépôts immuns étaient sous la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4, et au dessus de la laminine 5 et du collagène IV. IFI sur peau séparée par NaCl molaire (46,144, 48,145) Elle se fait sur peau humaine ou de singe, séparée par de NaCl molaire. La seconde est commercialisée. Pour la première, il est recommandé de la préparer à 4°C en présence d’inhibiteurs de protéases +++ (146). L’article princeps comparant la réactivité en IFI sur peau séparée par NaCl, des sérums de patients présentant des tableaux cliniques d’EBA/LEVB (7 patients), de PB (51 patients) ou de pemphigoïde de la grossesse (3 patients) est celui de Gammon publié dans le Journal of Investigative Dermatology en 1984 (46). Les sérums, sélectionnés sur leur positivité en IFI standard, marquaient 54 le plancher du clivage dans 6 des 7 cas se présentant cliniquement comme une EBA ou un LEVB et le toit dans 1 seul de ces 7 cas le toit du clivage dans 36 des 51 cas (71%) se présentant cliniquement comme une PB, le toit et le plancher (marquage mixte) dans 9/51 des cas (17%) et uniquement le plancher dans 6/51 (12%) des cas le toit du clivage dans les 3 cas de pemphigoïde de la grossesse. Le diagnostic d’EBA était confirmé en IME chez 10 des 12 cas dont les sérums marquaient le plancher du clivage en IFI sur peau séparée par NaCl. Trois autres études d’IFI sur peau séparée par NaCl, ayant porté sur l’ensemble des sérums d’un même centre hospitalier contenant des AC anti-BMZ en IFI standard, sans la connaissance de la présentation clinique des patients, ont été publiées, : celle de Gammon sur 51 sérums provenant de Chapell Hill publiée en 1984 dans le Journal of the American Academy of Dermatology (144), celle de Logan sur 228 sérums provenant de Londres (48) et celle de Zhu sur 100 sérums provenant de New York (47). Elles montrent un marquage du plancher du clivage dans respectivement 11%, 4% et 5% des sérums. Après contrôle en IME et/ou immunotransfert, tous les cas de Gammon et Zhu étaient effectivement des EBA ; en revanche, seulement 3 des 9 cas de Logan en étaient aussi. Un autre intérêt prôné pour l’IFI sur peau séparée par NaCl est d’être plus sensible que l’IFI standard : en effet elle permet de détecter des AC anti-BMZ circulants à un titre 2 à 3 fois supérieur (46,145) ; néanmoins aucune étude compare réellement la sensibilité des 2 techniques dans les EBA, les 7 patients de Gammon et les 5 patients de Lazarova étant déjà positifs en IFI standard ; en revanche Kelly (147) a démontré que l’IFI sur peau clivée par NaCl était plus sensible que l’IFI standard dans la PB (95% de positivité contre 50%). Finalement, le pourcentage de patients souffrant d’une EBA avec des IgG anti-BMZ circulants détectables en IFI sur peau clivée n’est pas clairement établi. Dans son éditorial sur les EBA de 1990 (148), Woodley disait que 50% d’EBA était séronégative après IFI sur peau séparée par NaCl. La limite majeure à l’IFI sur peau séparée par NaCl est l’existence d’autres DBAI que les EBA donnant un marquage du plancher du clivage. Suspectée dès 1987 par Logan (48), elle a été confirmée depuis : le marquage dermique en IFI sur peau séparée par NaCl n’est pas aussi spécifique des EBA que ne le laissaient croire les premières publications. Les antigènes cibles des AC en cause sont : l’épiligrine (= laminine 5 + laminine 6) (149, collagène IV ( 150 ) et les antigènes dénommés p200 ( 151 ), p105 ( 152 ), p84 ( 145 ), le 153 ) et p125 (154). Ainsi dans l’étude en IFI sur peau clivée par NaCl de Lazarova (145), portant sur 25 sérums : parmi les 14 sérums reconnaissant l’antigène BP 230 en immunoprécipitation, 11 marquaient le toit du clivage, 2 le toit et le plancher et 1 uniquement le plancher 55 les 11 autres sérums qui marquaient le plancher du clivage, correspondaient à 4 EBA et 1 LEVB (reconnaissant le collagène VII en immunotransfert) et 6 PC à épiligrine (reconnaissant l’épiligrine en immunoprécipitation). Enfin de façon plus anecdotique, mais remettant aussi en cause la spécificité de l’IFI sur peau séparée par NaCl, Wakelin (155) a rapporté 2 cas d’EBA typiques cliniquement et en IME directe, négatives en blot sur extraits épidermiques et dermiques, mais avec des AC circulant marquant le toit en IFI sur peau séparée par NaCl. L’existence de ces AC circulant mais non fixés in vivo était interprétée par les auteurs comme un phénomène d’épitope spreading. 3.6 Diagnostic différentiel Le diagnostic différentiel des EBA se posent avec les maladies bulleuses sous-épidermiques entraînant une fragilité cutanée non auto-immune et avec toutes les autres MBAI jonctionnelles. 3.6.1 Les maladies bulleuses sous-épidermiques avec fragilité cutanée non autoimmunes Ce sont les EBH, les porphyries, les pseudo-porphyries, certaines toxidermies et les amyloses bulleuses. Dans tous les cas, il n’y a pas de dépôts immuns détectables sur la BMZ mais un aspect trompeur est observé en IFD dans les porphyries. Le diagnostic d’EBH suspecté sur l’histoire familiale et un début précoce repose sur la cartographie de BMZ montrant une anomalie d’expression d’une molécule de la BMZ, la microscopie électronique standard montrant le niveau du clivage et in fine l’étude du gène suspect. Les EBH qui ressemblent le plus aux EBA sont les EBH dystrophiques, surtout dans leur forme dominante, conséquence d’une mutation sur le gène codant pour le collagène VII entraînant une diminution d’expression de la molécule. Le diagnostic d’EBH peut être difficile dans les formes à révélation tardive et prêter à confusion avec les EBA « à IFD négative » (156,157). Le diagnostic de porphyries cutanées (porphyrie cutanée tardive mais aussi porphyrie variegata et coproporphyrie) repose sur le dosage des porphyrines urinaires, fécales et sanguines et des enzymes ad hoc (uroporphyrinogène decarboxylase, protoporphyrinogène oxydase et corpoporphyrinogène oxydase respectivement). Il peut être suspecté d’emblée sur l’existence de facteurs favorisant, d’une hypertrichose et dans certains cas de douleurs abdominales ou d’une émission d’urines de couleur « porto ». L’aspect observé en IFD est très particulier avec une fluorescence mate des 56 BMZ à la jonction dermo-épidermique mais aussi autour des capillaires du derme superficiel, dont la signification n’est pas connue(5). Les pseudoporphyries réalisent un tableau clinique voisin des EBA et des authentiques porphyries cutanées mais l’IME directe est négative et les dosages des porphyrines et des activités enzymatiques impliquées dans leur métabolisme restent normaux. Elles ont été décrites chez les patients en insuffisance rénale dialysés et après l’administration d’un certain nombre de médicaments dont le furosémide si bien que chez les patients dialysés recevant du furosémide, il est difficile de faire la part des choses. La liste des médicaments incriminés s’allonge régulièrement ; elle comprend des antibiotiques [tétracyclines, quinolones (acide nalidixique, pefloxacine et plus récemment ciprofloxacine (158))], un antifongique triazolé, le voriconazole (159), des antiinflammatoires non stéroidiens [le naproxène (160) mais aussi le kétoprofène, le diflunisal, l’acide méfénamique, des coxibs (le Rofecoxib retiré du marché (161) mais aussi le Celecoxib (162) et le nabumetone (163, 164 ))], l’amiodarone, les sulfamides anti- diabétiques, l’imatinib (anti-mitotique) (165), le flutamide (inhibiteur de la testostérone) (166), la pyridoxine, l’isotrétinoine et enfin ponctuellement la dapsone et la ciclosporine (!) Les amyloses bulleuses peuvent donner le change pour une EBA. Dans un contexte souvent évocateur (myélome ou maladie de Waldenstrom), le diagnostic repose sur la mise en évidence en histologie (rouge congo, fluorescence) des dépôts amyloïdes. Un diagnostic très précoce est possible en microscopie électronique (167). Rappelons la fréquence élevée d’AC circulants anti-collagène VII dans les lymphome B (i94). 3.6.2 Les autres MBAI sous-épidermiques/épithéliales Toutes doivent être discutées puisqu’il existe de nombreuses formes cliniques trompeuses dans les EBA et tout particulièrement des formes qui miment les PB et les PC. Par ailleurs, de nouvelles MBAI ont été décrites dont les antigènes cibles des AC sont : l’épiligrine (149,145), le collagène IV (150) et les antigènes dénommés p200 (151), p105 (152), p84 (153) et p125 (154). Toutes ces MBAI ont des dépôts immuns linéaires sur la MBZ en IFD mais cette dernière ne permet pas de les distinguer les unes des autres. Le diagnostic d’EBA peut être suspecté devant un marquage du plancher en IFI sur peau séparée par le NaCl mais il existe 2 sources d’erreur : la première est la présence d’autres MBAI que l’EBA, « les nouvelles MBAI », dont les AC se fixent sur le plancher du clivage (PC à épiligrine, pemphigoïdes à p200, p125, p105 et p84) ; la seconde est la présence d’AC fixant le toit du clivage dans des EBA clairement authentifiées par ailleurs. Cette dernière situation pose le problème des formes frontières de MBAI. Le diagnostic de certitude ne sera porté qu’en IME directe en montrant des dépôts dans la zone des fibrilles d’ancrage +/- sur 57 la LD dans les EBA alors qu’ils sont au niveau de la lamina lucida dans la PB et sur la LD sans marquage de la zone des fibrilles d’ancrage dans les PC et les MBAI nouvellement décrites. Plusieurs observations de formes frontières avec des AC contre plusieurs antigènes de la BMZ ont été rapportées : des patients se présentant cliniquement comme des EBA avec des AC anti-collagène VII et des AC anti BP180 et/ou BP230, notamment chez l’enfant [2 cas / 3 dans l’étude de Tanaka (110) incluant le cas de Kawachi (168), 1 cas dans l’étude de Wakelin (155)] mais aussi chez l’adulte, 2 cas (155,133) 1 cas de patient avec des AC anti-collagène VII et anti-chaine alpha de la laminine 5 (169) 2 cas de patient avec des AC anti-collagène VII et anti-p200 (170,171, 10) 1 cas de LEVB avec des AC anti-collagène VII, anti-BP 230, anti-laminine 5 et antilaminine 6 (172). La place réelle de ces formes frontières et des nouvelles MBAI à côté des EBA au sein de l’ensemble des MBAI jonctionnelles reste à déterminer. En pratique, leur existence fait courir le risque de méconnaître des EBA ou au contraire de porter ce diagnostic par excès avec des conséquences fâcheuses sur la prise en charge thérapeutique. Sur le plan immunopathologique, le LEVB et l’EBA ont des résultats en IME et WB semblables car ils sont tous deux secondaires à la présence d’anticorps anti-collagène VII. Ce seront alors le contexte (critères de lupus systémique, lésions en zones photo-exposées, histologie de dermatite herpétiforme) et la recherche d’une biologie lupique (FAN et antiDNA) qui aideront à différencier les deux diagnotics ; en pratique, il existe des formes pour lesquelles il est difficile de trancher (95,96). 3.7 Traitement L’EBA est notoirement difficile à traiter et peut avoir une évolution prolongée. Les complications à long terme incluant des cicatrices atrophiques sur la peau et surtout les cicatrices fibrosantes des muqueuses, peuvent être évitées par la mise en route très précoce d’un traitement approprié. L’EBA est souvent réfractaire aux traitements conventionnels et notamment à la corticothérapie générale à hautes doses et aux autres traitements préconisés pour « économiser » les corticoïdes. L’absence de publications d’essai thérapeutique randomisé et/ou contrôlé rend difficile la sélection d’un traitement optimal. Les informations disponibles concernent des cas isolés ou de petites séries et par conséquent comportent des biais importants (niveau de preuve 4). Dans le cas des traitements lourds [immunosuppresseurs, immunoglobulines intraveineuses (IgIV), photochimiothérapie extra- 58 corporelle (PEC) et rituximab], les patients ont auparavant reçu de multiples traitements et le plus souvent certains sont poursuivis pendant le traitement par la molécule dont les auteurs veulent rapporter l’efficacité. 3.7.1 Les médicaments Dapsone – Sulfapyridine – Colchicine (Tableaux 8 et 9) La dapsone Il s’agit, avec la corticothérapie générale, d’un des premiers traitements essayés dans l’EBA (173,174, 67,68,57,20). Les premiers cas rapportaient une efficacité à des posologies allant jusqu’à 200-300 mg/j (7). La dapsone dispose d’une AMM chez l’enfant. Dans les publications plus récentes, une efficacité en monothérapie a été notée à des doses variables (25 à 300 mg/j) à la fois chez les adultes (2 cas) (20) et chez les enfants (5 cas) (68). Dans sa revue de la littérature des EBA à IgA, Vodegel a montré que la majorité des cas répondait à la dapsone. L’efficacité de la dapsone est difficile à interpréter quand elle est associée, souvent à des doses moindres, à d’autres traitements (174,67,57). Tableau 8 - Efficacité de la Disulone /dapsone dans la littérature Etude Rappersberger 1988 Nombre de patients 3 Arpey 1991 3 Callot-Mellot 1997 3 Edwards 1998 4 Vodegel 2002 2 Traitements Résultats Précisions Patient 1 : dapsone 100 mg/j; Patient 2 : dapsone 200mg/j + méthylprednisolone 200mg/j; Patient 3 : méthylprednisone 16mg/j + corticoïdes locaux + antibiotiques 40 mg prednisolone/j + 50 mg dapsone (n = 1); corticoïdes locaux (n = 2) Patient 1 : amélioration Patient 2 : amélioration lente ; Patient 3 : amélioration Amélioration avec prednisolone + dapsone; Aucune réponse ou rémission spontanée avec les corticoïdes locaux Patient 1 : rémission à 2 ans; Patient 2 : disparition rapide des bulles ; Patient 3 : rémission spontanée Patient 1 moins sévère, formes classiques Rémission chez tous les patients Enfants de 3 à 14 ans, 3 formes inflammatoires avec atteinte muqueuse, 1 forme classique Atteinte cutanée : une forme inflammatoire et une forme classique Age : 52 et 57 ans Patient 1 : 1.8 mg/kg/j prednisolone + 2 mg/kg/j dapsone + antibiotiques ; Patient 2 : 1 mg/kg/j prednisone + 1 mg/kg/j dapsone Patient 3 : pas de traitement Dapsone à des doses variables (50 à 150 mg/j) + prednisone chez 2 patients Disulone 50 mg (+ prednisone 5mg + 1g de sulfapyridine car échec disulone seule à 175 mg) Disulone 100 mg La sulfasalazine 59 2 rémissions complètes Enfants (10,16 et 17 ans), formes classiques Enfants (2,6 et 15 ans), patient 1 : forme classique, atteinte buccale, patient 2 : forme inflammatoire, patient 3 : forme étendue a priori inflammatoire La salazopyrine s’est montré efficace, en monothérapie (3g puis 2g en entretien) dans un cas d’EBA associée à une maladie de Crohn (58), associée à d’autres traitements dans Vodegel (20). Elle est fréquemment citée parmi les traitements des patients rapportés dans les « case reports » sans que son efficacité soit précisée. La Colchicine L’efficacité de la colchicine dans l’EBA a été rapporté pour la 1ère fois en 1989 (après celle de la dapsone) (175). Depuis, en 20 ans, seuls 7 cas de succès thérapeutique ont été rapportés dont 5 en monothérapie (176, 177 178 , ) ; dans le cas d’Arora, la colchicine, inefficace en monothérapie dans un 1er temps, l’a été dans un 2ème temps lors de sa reprise pour une rechute de la maladie ; Cunnigham rapporte 4 patients pour lesquels la colchicine a été efficace mais aussi 4 échecs (177). Tous les auteurs rappellent la bonne tolérance au long cours de ce traitement en dehors des intolérances digestives (diarrhée) qui ont conduit à un arrêt rapide du traitement dans certains cas (177). Rappelons qu’elle est contre-indiquée en cas de maladie de Crohn associée. Tableau 9 - Efficacité de la Colchicine dans la littérature Etude Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions Colchicine 2 mg/j puis 1mg/j en entretien Age, 46 ans, forme cutanée classique Megahed 1994 2 Colchicine 2 mg/j puis 1 mg/j en entretien à 6 mois Rémission rapide, recul de 2 ans, sevrage en colchicine impossible Amélioration à 2 semaines puis rémission partielle (1 cas), RC (1 cas) à 8 semaines Cunningham 1996 4 colchicine +/- autres traitements (n = 10) maintenue en traitement d’entretien contre-indications (maladie de Crohn ou recto-colite hémorragique) (n=4) Arora 2005 1 Colchicine 1,5 mg/j + bolus de dexaméthasone mensuels puis en monothérapie Berbis 1989 60 0.5 à 1 mg/j colchicine + prednisone initiale= amélioration après 2 semaines, arrêt prednisone (n = 1); 0.6 à 1.2 mg/j colchicine + secondairement dapsone = amélioration, (n = 1); 0.5 à 2 mg/j colchicine + 1 mg/kg/j prednisone, sulfapyridine, azathioprine = amélioration à M4, sevrage des autres agents (n = 1); 0.5 à 1.5 mg/j colchicine = amélioration à M2, rechute à 4 ans (n = 1) ; échecs (6), dont 2 par intolérance (diarrhée à 0,5 mg/kg) Efficacité partielle dans un premier temps en association à des bolus de corticoïdes, en monothérapie lors d’une rechute ultérieure Age 65 et 71 ans Atteinte cutanée classique (n=2) et buccale (n=1), bonne tolérance, échec dapsone et corticothérapie générale chez 1 cas Diarrhée quand la dose est supérieure à 2 mg Age : 42 ans ; atteinte buccale et cutanée Corticothérapie générale et locale La corticothérapie générale Plusieurs auteurs rapportent son inefficacité en monothérapie même parfois à fortes doses (179, 175 ). Une corticodépendance est fréquente (84). La corticothérapie générale pourrait toutefois être efficace en association avec la dapsone chez l’enfant (cf tableau dapsone)(67,174). La corticothérapie locale forte (Tableau 10) Une efficacité remarquable avec un recul de 8 ans a été rapportée par Abecassis chez un patient avec une EBA cutanée et une hépatite B active (180) Tableau 10 – Efficacité de la corticothérapie locale d’après la littérature Etude Abecassis, 2004 Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions Clobetasol propionate 40g/j pdt 4 semaines puis décroissance sur 2 mois Rémission complète avec 8 ans de recul Age : 50 ans ; forme classique avec atteinte buccale Immunosuppresseurs classiques et rituximab (Tableaux 11 à 13) La ciclosporine (181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 57, 190) Connoly (181) rapporta pour la première fois en 1987 un cas d’efficacité de la ciclosporine dans une EBA résistante à la corticothérapie et à la dapsone à petite dose. Dans les premières publications, la ciclosporine était utilisée à fortes doses (6 mg/kg) et toujours en association aux corticoïdes. Plus récemment elle a été utilisée avec succès sans corticothérapie générale et à moindre dose (4 mg/kg) (190). L’efficacité quand elle est rapportée peut être très rapide 2-3 semaines (181, 186 , 190 ). Il s’agit de l’immunosuppresseur qui a le plus fait l’objet de publications tendant à montrer son efficacité et sa supériorité par rapport aux autres immunosuppresseurs classiques. 61 Tableau 11 - Efficacité de la Ciclosporine dans la littérature Etude Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions Ciclosporine 9 mg/kg/j + prednisone 100 mg/j Amélioration nette, sans rechute 2 mois après arrêt ciclosporine à cause d’effets secondaires Zachariae, 1987 1 Ciclosporine 7,5 mg/kg/j en monothérapie Crow, 1988 1 Ciclosporine 6 mg/kg/j + prednisone 50 mg 1/2j + vitamine E Layton, 1990 1 Ciclosporine 6 mg/kg/j + prednisone 40 mg/j Merle, 1990 1 Ciclosporine 9 mg/kg/j + prednisone 0,5 mg/kg/j Gupta, 1990 Klein, 1991 2 Ciclosporine, 6 mg/kg/j en monothérapie Ciclosporine 8 mg/kg/j + prednisone 60 mg/j Burger, 1992 1 Ciclosporine avec taux sérique median de 300-370 microg/l Rémission partielle, sans rechute 2 mois après arrêt ciclosporine à cause d’effets secondaires Amélioration nette et rapide permettant une décroissance des corticoïdes à 7,5 mg sur 3 mois Amélioration nette permettant une décroissance des corticoïdes à 15 mg/j Amélioration puis rémission complète à 6 mois permettant une décroissance des corticoïdes à 10 mg/j Rémission 18 mois après arrêt ciclosporine Amélioration rapide en 2 à 8 semaines Amélioration nette permettant un arrêt des corticoïdes Amélioration nette et rapide en quelques semaines Age : 56 ans forme classique avec atteinte buccale, échec prednisone, azathioprine, sulfapyridine Effet secondaire suspecté : pancréatite Effet secondaire : élévation créatinine Clement, 1993 1 Ciclosporine 5 mg/kg/j + prednisone 30 mg/j Amélioration nette en 3 semaines Luke 1999 4 60 mg/j prednisolone + 200 mg/j dapsone; 2.5 to 4 mg/kg/j ciclosporine + 101 to 20 mg/j prednisone Maize 2005 1 Ciclosporine 4 mg/kg + prednisone + colchicine Prednisolone + dapsone – bonne réponse (n = 1); ciclosporine + prednisone – petit bénéfice (n = 1); informations non détaillées (n = 2); corticoïdes locaux et chirurgie, daclizumab (AC humanisé dirigé contre le récepteur à l’interleukine 2) sans bénéfice Rémission complète en 5 mois, arrêt prednisone et colchicine, diminution de la ciclosporine avec RC persistante à 36 mois Connolly, 1987 1 Echec prednisone, méthotrexate, imurel, plasmaphérèse Age : 66 ans, forme inflammatoire, multirésistante Age : 30 ans et 57 ans Age : 28 ans, atteinte cutanée et buccopharyngée, contexte d’allo-greffe de moëlle Age 56 ans, forme avec atteinte ORL sévère, trachéotomie Elévation de la créatinine réversible à la diminution de la dose Patients de 32 à 43 ans, atteinte cutanée inflammatoire initiale pour 2 patients, classique pour 2, atteinte muqueuse très sévère Forme classique associée à un déficit acquis en facteur VIII Le Mycophénolate mofétil Son utilisation n’a été rapportée que dans 7 cas, le plus souvent avec une forte corticothérapie orale (87, 191 192 16 193 , , , ). Seuls les cas de Trebing (191) et Tran (193) rapportent une efficacité claire. 62 Tableau 12 – Efficacité du mycophénolate mofétil dans la littérature Etude Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions Mycophénolate mofétil 2g/j + prednisone 100 mg/j diminuée à 20 mg/j, 3 mois Amélioration insuffisante Trebing, 2001 Kowalzick, 2003 1 Mycophénolate mofétil 1,5 g/j pendant 10 semaines puis 250 mg/j Mycophénolate mofétil 2g/j + prednisone 80 mg/j Tran, 2006 1 Rémission complète pendant 6 mois Amélioration partielle ne permettant pas une diminution de prednisone satisfaisante (20mg/j) Rémission complète à 9 mois puis sevrage corticoïdes 53 ans, forme classique avec atteinte muqueuse notamment oesophagienne Age : 60 ans Marzano, 2006 3 Schattenkirchner 1999 1 Mycophénolate mofétil + dapsone + prednisone (corticodépendance) Mycophénolate mofétil 2g/j (ou adapté au poids) + prednisone 1mg/kg/j 2 rémissions complète et 1 partielle sans sevrage en prednisone (8 à 32 mg/j) Enfant atteinte bouche et peau 3 patients de 19, 69 et 71 ans, 2 avec forme classique dont un avec atteinte oculaire sévère (le plus résistant) et une forme « pemphigoïde cicatricielle » like Le rituximab Il a fait l’objet de plusieurs publications chez des patients particulièrement réfractaires à l’ensemble des thérapeutiques listées plus haut (194,195,196,197,198,199). La posologie est celle utilisée au départ classiquement dans les pemphigus (375 mg/m2 4 semaines de suite). Actuellement, 6 cas ont été rapportés avec succès et mise en rémission complète ou quasi complète en 4 mois pour 4 cas, permettant un sevrage progressif des traitements antérieurs. Dans les 2 cas d’utilisation en association avec une immunoadsorption, les résultats sont moins probants (196). Un décès, secondaire à une pneumopathie,est survenu chez un patient déjà sous immuno-suppresseur une semaine après une première perfusion de rituximab : le lien de causalité est difficile à établir (197). Tableau 13 – Efficacité du rituximab dans la littérature Etude Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions Rituximab 375 mg/m2 4 semaines de suite Rémission complète à S11 prolongée à 1 an Crichlow, 2007 1 Rituximab 375 mg/m2 4 semaines de suite Rémission partielle dès S1, RC à M6 Age 46 ans, forme inflammatoire avec atteinte buccale Patiente de 58 ans, forme classique + atteinte buccale Mercader, 2007 Wallet-Faber 2007 Sadler 2007 Niedermeier 2007 1 Rituximab 375 mg/m2 1 perfusion Rituximab 375 mg/m2 4 semaines de suite Rituximab 375 mg/m2 4 semaines de suite Immunoadsorption 2 cycles de 4j à 1 mois d’intervalle Décès 2 semaines après la perfusion Rémission complète en quelques semaines Quasi-rémission complète à S4 prolongée à 2 ans 1 rémission complète à S34, 1 rémission partielle à S15 Schmidt 2006 1 1 2 63 Forme classique Atteinte buccale et cutanée + rituximab 375 mg/m2 4 semaines de suite poursuite du cellcept pendant le traitement classique, âge 42 et 65 ans Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) (Tableau 14) 200 201 202 203 85 204 73 205 206 207 10 208 209 ( , , , , , , , , , , , , ). Le premier cas d’efficacité de ce traitement a été rapporté par Meier en 1993 (200), en adjonction à la ciclosporine et à la prednisolone. Depuis, 16 cas incluant le cas princeps de Meier ont été rapportés avec une efficacité dans 15 cas, parfois en monothérapie). Les délais de l’amélioration sont le plus souvent de 4 à 6 mois et la dose la plus fréquente de 2g/kg/mois. Une seule publication suggère l’efficacité d’une faible dose (203). Dans la conférence de consensus américaine sur l’utilisation des IgIV dans les MBAI, une des indications retenues est l’ « EBA avec progression rapide et atteinte cutanée extensive », les auteurs insistant sur le peu d’alternative thérapeutique (210). Tableau 14 – Efficacité des Immunoglobulines intraveineuses dans la littérature Etude Meier, 1993 Nombre de patients 1 Traitements Résultats Précisions IgIV 400 mg/kg/j pendant 4j, toutes les 2 semaines, pendant 2 mois, + prednisone et ciclosporine (échec en bithérapie de prednisone + ciclosporine) IgIV 2 g/kg toutes les 2 semaines pendant 4 mois, en monothérapie IgIV 400 mg/kg/j pendant 5j, toutes les 4 semaines, pendant 9 mois, + prednisone, dapsone, azathioprine et colchicine poursuivis IgIV 40 mg/kg/j pendant 5j, toutes les 3-4 puis 6 semaines, + prednisone faible dose IgIV, 400 mg/kg/j pendant 5j, 17 cures espacées de 4-6 puis 12 semaines IgIV 0.4 g/kg pendant 5 j Amélioration nette dès la première cure, diminution des doses de prednisone et ciclosporine Age 16 ans, forme classique avec atteinte buccale Caldwell, 1994 Mohr, 1995 1 Kofler, 1997 1 Harman, 1998 1 Harman 1999 2 Jappe, 2000 1 IgIV 400 mg/kg/j pendant 3j, toutes les 4 semaines, 9 mois en monothérapie Gourgiotou, 2002 1 IgIV 400 mg/kg/j pendant 5j, toutes les 4 semaines, pendant 6 mois, en monothérapie Amélioration nette dès la première cure Campos, 2005 1 Amélioration après 4 cycles Age 56 ans, Atteinte génitale et cutanée, forme classique Letko 2006 1 IgIV 2g/kg/mois + prednisone faible dose après échec association prednisone, dapsone et azathioprine, colchicine, minocycline IgIV 2g/kg mensuel Quasi rémission complète à M4 Pastar 10 2007 1 IgIV 1 cycle Patient de 22 ans atteinte cutanée et muqueuse étendue dont oculaire Patient de 65 ans, forme cutanée 1 Pas d’amélioration à 6 mois Amélioration à 3 mois, diminution dapsone Rémission complète à 4 mois, arrêt prednisone à 1 an RC permettant un arrêt des autres traitements à 8 mois Amélioration lente après 17 cures (n = 1); amélioration nette (n = 1), rechute partielle entre les cures rémission Amélioration transitoire, pas de recul 64 Age 55 ans, forme inflammatoire Atteinte oesophagienne sévère Patient de 37 ans, forme cutanée classique, atteinte buccale et nasale photosensibilité Segura 2007 2 IgIV 2g/kg mensuel 1 patient : rémission complète après 18 mois de traitement, puis espacement des cures en entretien 1 patient : prednisone + dapsone + colchicine 10 cycles amélioration dès le premier classique, atteinte buccale Age 38 et 77 ans, Atteinte buccale et cutanée dont une forme classique (meilleure réponse) Autres traitements La photochimiothérapie extra-corporelle (tableau 15) a été rapportée comme efficace dans une petite série de Gordon avec une poursuite de l’efficacité après l’arrêt du traitement (211). Une seule autre publication sur 1 cas est parue (212). De façon très anecdotique, on retrouve des cas isolés traités par plasmaphérèses (en association avec prednisone et cyclophosphamide213) ou par daclizumab avec ou sans succès (214,57). Les autres immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, cyclophosphamide) sont parfois cités dans les revues mais dans les articles originaux, ils sont notés dans les traitements antérieurement testés sans efficacité. Tableau 15 – Efficacité de la photothérapie extracorporelle Etude Miller 1995 Gordon 1997 Camara, 1999 3.7.2 Nombre de patients 1 3 1 Traitements Résultats PEC : 3 cycles de 2 séances 2j consécutifs, espacés de 5 semaines PEC : 8-methoxypsoralen 1 à 1.5 mg/kg avant leucaphérèse (6 à 7 cycles de 2 séances 2j consécutifs, espacés de 3 semaines) PEC 2 séances/ semaine pendant 3 semaines puis espacement (32 cures en tout), après échec association ciclosporine, azathioprine et prednisone Amélioration nette Précisions 2 patients améliorés /3 Résultats intermédiaires d’une série de 10 Amélioration dès le premier mois, rémission complète avec recul de 9 mois après l’arrêt de tout traitement 25 ans, forme cutanée classique avec atteinte buccale et oculaire sévère La stratégie Dans la méta-analyse de Kirtschig et collaborateurs parue en 2003 dans la Cochrane Database Systematic Reviews, mise à jour en 2006 (revue de la littérature jusqu’en avril 2005, incluant 11 articles rapportant au moins 2 patients), les auteurs ne dressaient aucune recommandation quant au traitement de l’EBA, remarquant juste que chez l’enfant, en analyse collective, la combinaison corticoïdes-dapsone semblait apporter un bénéfice (67,68). L’article de Vodegel (20) sur l’efficacité de la dapsone n’avait pas été pris en compte dans cette méta-analyse. Au vu de ces différentes données, les auteurs des différentes revues récentes sur l’EBA donnent quelques indications de traitement : colchicine dans les formes peu sévères et les 65 IgIV dans les formes graves (3), colchicine, dapsone, ciclosporine, IgIV ou PEC selon la gravité des lésions et l’association ou non de l’EBA à la maladie de Crohn (2), colchicine ou dapsone, si échec, dans l’ordre de préférence : corticoïdes, ciclosporine, IgIV, cyclophosphamide (12), dapsone, ciclosporine, IgIV ou PEC (8). La plupart des auteurs s’accordent sur le fait que la balance bénéfices/risques en faveur des corticoïdes est défavorable (3, 2, 8). Il n’existe pas de recommandations particulières sur la prise en charge des sténoses et cicatrices fibrosantes muqueuses dans l’EBA, cette prise en charge doit se rapprocher de celles des pemphigoïdes cicatricielles. Woodley recommande toutefois d’éviter tout traumatisme (2). Références bibliographiques 1. Boulinguez S, Bedane C. [Acquired bullous epidermplysis]. Ann Dermatol Venereol 2001; 128: 269-74. 2. Woodley DT, Remington J, Chen M. Autoimmunity to type VII collagen: epidermolysis bullosa acquisita. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 33: 78-84. 3. Lehman JS, Camilleri MJ, Gibson LE. Epidermolysis bullosa acquisita: concise review and practical considerations. Int J Dermatol 2009; 48: 227-35. 4. Woodley DT CMGWBR. Epidermolysis bullosa acquisita. In: Dermatology in General Medicine (Freedberg IM et al, Eisen AZ, Wolff K et al, eds), 6th edn. Mc Graw Hill, 2003: 609-16. 5. Wojnarowska F, Venning VA, Burge SM. Immunobullous Diseases. In: Textbook of Dermatology (Burns T, Breathnach S, Cox N et al, eds), 7th edn. Wiley-Blackwell, 2004: 41.1-41.59. 6. Musette Ph, Prost-Squarcioni C. Epidermolyse bulleuse acquise. In: Thérapeutique dermatologique (Dubertret,L, ed). Paris: Flammarion Medecine Sciences, 2001: 228-30. 7. de Castelbajac D, Prost-Squarcioni C. Epidermolyse bulleuse acquise. In: Thérapeutique dermatologique (Dubertret,L, ed). Paris: Flammarion Medecine Sciences, 1991: 169-71. 66 8. Laforest C, Huilgol SC, Casson R et al. Autoimmune bullous diseases: ocular manifestations and management. Drugs 2005; 65: 1767-79. 9. Hoshina D, Sawamura D, Nomura T et al. Epidermolysis bullosa acquisita associated with psoriasis vulgaris. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 516-8. 10. Pastar Z, Rados J, Lipozencic J et al. Case of concurrent epidermolysis bullosa acquisita and anti-p200 pemphigoid--how to treat it? Int J Dermatol 2007; 46: 295-8. 11. Mayuzumi M, Akiyama M, Nishie W et al. Childhood epidermolysis bullosa acquisita with autoantibodies against the noncollagenous 1 and 2 domains of type VII collagen: case report and review of the literature. Br J Dermatol 2006; 155: 1048-52. 12. Mydlarski PR, Ho V, Shear NH. Canadian consensus statement on the use of intravenous immunoglobulin therapy in dermatology. J Cutan Med Surg 2006; 10: 205-21. 13. Kirtschig G, Murrell D, Wojnarowska F et al. Interventions for mucous membrane pemphigoid/cicatricial pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita: a systematic literature review. Arch Dermatol 2002; 138: 380-4. 14. Schmidt E, Brocker EB, Goebeler M. Rituximab in treatment-resistant autoimmune blistering skin disorders. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 34: 56-64. 15. Bibas R, Gaspar NK, Ramos-e-Silva. Colchicine for dermatologic diseases. J Drugs Dermatol 2005; 4: 196-204. 16. Marzano AV, Dassoni F, Caputo R. Treatment of refractory blistering autoimmune diseases with mycophenolic acid. J Dermatolog Treat 2006; 17: 370-6. 17. Kazama T, Yamamoto Y, Hashimoto T et al. Application of confocal laser scanning microscopy to differential diagnosis of bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. Br J Dermatol 1998; 138: 593-601. 18. Bernard P, Vaillant L, Labeille B et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Bullous Diseases French Study Group. Arch Dermatol 1995; 131: 48-52. 67 19. Kirtschig G, Murrell D, Wojnarowska F et al. Interventions for mucous membrane pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD004056. 20. Vodegel RM, de Jong MC, Pas HH et al. IgA-mediated epidermolysis bullosa acquisita: two cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 919-25. 21. Woodley DT. Epidermolysis bullosa acquisita. Progress in Dermatology 1988; 22: 1- 13. 22. Woodley DT, Briggaman R, Gammon WR. Review and update of Epidermolysis bullosa acquisita. Seminars in Dermatology 1988; 7: 111-22. 23. Gammon WR. Epidermolysis bullosa acquisita. Seminars in Dermatology, 1988; 7: 218-24. 24. Briggaman RA, Gammon WR, Woodley DT. Epidermolysis bullosa acquisita of the immunopathological type (dermolytic pemphigoid). J Invest Dermatol 1985; 85: 79s-84s. 25. Chan LS, Chen M, Woodley DT. Epidermolysis bullosa acquisita in the elderly.Clinical manifestations, diagnosis and therapy. J Geriatr Dermatol 1996; 4: 47-52. 26. Prost-Squarcioni C, Bernard P, Intrator L et al. The spectrum of epidermolysis bullosa acquisita in adults : classical non inflammatory form versus inflammatory forms. A report of 15 cases with clinical, immunoelectron microscopic (IEM) and westernblot findings. Annual meeting of the Society for Investigative Dermatology. Baltimore 1992. J Invest Dermatol, 98, 587. 1992. Ref Type: Abstract 27. Le Roux-Villet C, Prost-Squarcioni C, Joly P et al. Epidermolysis bullosa acquisita: clinical, histological and immunological analysis of 39 cases. 20th World Congress of Dermatology, Paris, Juillet 2002. Ann Dermatol Venereol, 129, 1S71. 2002. Ref Type: Abstract 68 28. Pendaries V, Le Roux-Villet C, Vitezica G et al. Valeur diagnostique et pronostique d'un test ELISA sur un homotrimère recombinant de collagène VII dans l'épidermolyse bulleuse acquise et le lupus érythémateux vésiculo-bulleux. Congrès annuel de la Société Française de Dermatologie. Paris, 2008. Ann Dermatol Venereol, 135, HS2, 68. 2008. Ref Type: Abstract 29. Matsumura Y, Hamanaka H, Horiguchi Y et al. Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) with nonclassical distribution of eruptions. J Dermatol 1993; 20: 159-63. 30. Alexandre M, Brette MD, Pascal F et al. A prospective study of upper aerodigestive tract manifestations of mucous membrane pemphigoid. Medicine (Baltimore) 2006; 85: 23952. 31. Elliott GT. Two cases of epidermolysis bullosa. J Cutan Genitourin 1895; 13: 10. 32. Roenigk HH, Jr., Ryan JG, Bergfeld WF. Epidermolysis bullosa acquisita. Report of three cases and review of all published cases. Arch Dermatol 1971; 103: 1-10. 33. Kushniruk W. The immunopathology of epidermolysis bullosa acquisita. Can Med Assoc J 1973; 108: 1143-6. 34. Yaoita H, Briggaman RA, Lawley TJ et al. Epidermolysis bullosa acquisita: ultrastructural and immunological studies. J Invest Dermatol 1981; 76: 288-92. 35. Woodley DT, Burgeson RE, Lunstrum G et al. Epidermolysis bullosa acquisita antigen is the globular carboxyl terminus of type VII procollagen. J Clin Invest 1988; 81: 683-7. 36. Gammon WR, Heise ER, Burke WA et al. Increased frequency of HLA-DR2 in patients with autoantibodies to epidermolysis bullosa acquisita antigen: evidence that the expression of autoimmunity to type VII collagen is HLA class II allele associated. J Invest Dermatol 1988; 91: 228-32. 37. Borradori L, Caldwell JB, Briggaman RA et al. Passive transfer of autoantibodies from a patient with mutilating epidermolysis bullosa acquisita induces specific alterations in the skin of neonatal mice. Arch Dermatol 1995; 131: 590-5. 69 38. Woodley DT, Chang C, Saadat P et al. Evidence that anti-type VII collagen antibodies are pathogenic and responsible for the clinical, histological, and immunological features of epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 2005; 124: 958-64. 39. Woodley DT, Ram R, Doostan A et al. Induction of epidermolysis bullosa acquisita in mice by passive transfer of autoantibodies from patients. J Invest Dermatol 2006; 126: 132330. 40. Sitaru C, Mihai S, Otto C et al. Induction of dermal-epidermal separation in mice by passive transfer of antibodies specific to type VII collagen. J Clin Invest 2005; 115: 870-8. 41. Sitaru C. Experimental models of epidermolysis bullosa acquisita. Exp Dermatol 2007; 16: 520-31. 42. Wong SN, Chua SH. Spectrum of subepidermal immunobullous disorders seen at the National Skin Centre, Singapore: a 2-year review. Br J Dermatol 2002; 147: 476-80. 43. Zillikens D, Wever S, Roth A et al. Incidence of autoimmune subepidermal blistering dermatoses in a region of central Germany. Arch Dermatol 1995; 131: 957-8. 44. Bertram F, Brocker EB, Zillikens D et al. Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 434-40. 45. Nanda A, Dvorak R, Al-Saeed K et al. Spectrum of autoimmune bullous diseases in Kuwait. Int J Dermatol 2004; 43: 876-81. 46. Gammon WR, Briggaman RA, Inman AO, III et al. Differentiating anti-lamina lucida and anti-sublamina densa anti-BMZ antibodies by indirect immunofluorescence on 1.0 M sodium chloride-separated skin. J Invest Dermatol 1984; 82: 139-44. 47. Zhu XJ, Niimi Y, Bystryn JC. Epidermolysis bullosa acquisita. Incidence in patients with basement membrane zone antibodies. Arch Dermatol 1990; 126: 171-4. 70 48. Logan RA, Bhogal B, Das AK et al. Localization of bullous pemphigoid antibody--an indirect immunofluorescence study of 228 cases using a split-skin technique. Br J Dermatol 1987; 117: 471-8. 49. Lee CW. Prevalences of subacute cutaneous lupus erythematosus and Epidermolysis bullosa acquisita among Korean/Oriental populations. Dermatology 1998; 197: 187. 50. Jin P, Shao C, Ye G. Chronic bullous dermatoses in China. Int J Dermatol 1993; 32: 89-92. 51. Mulyowa GK, Jaeger G, Kabakyenga J et al. Autoimmune subepidermal blistering diseases in Uganda: correlation of autoantibody class with age of patients. Int J Dermatol 2006; 45: 1047-52. 52. Welsh EA, Woodley DT. HLA association in patients with epidermolysis bullosa acquisita: evidence that auto-imunity to type VII collagen may be associated with independant risk effects in separate gene pools. , 98: 589A. J Invest Dermatol 98, 589A. 1992. Ref Type: Abstract 53. Lee CW, Kim SC, Han H. Distribution of HLA class II alleles in Korean patients with epidermolysis bullosa acquisita. Dermatology 1996; 193: 328-9. 54. Noe MH, Chen M, Woodley DT et al. Familial epidermolysis bullosa acquisita. Dermatol Online J 2008; 14: 2. 55. Gammon WR, Briggaman RA, Wheeler CE, Jr. Epidermolysis bullosa acquisita presenting as an inflammatory bullous disease. J Am Acad Dermatol 1982; 7: 382-7. 56. Dahl MG. Epidermolysis bullosa acquisita--a sign of cicatricial pemphigoid? Br J Dermatol 1979; 101: 475-84. 57. Luke MC, Darling TN, Hsu R et al. Mucosal morbidity in patients with epidermolysis bullosa acquisita. Arch Dermatol 1999; 135: 954-9. 71 58. Schattenkirchner S, Lemann M, Prost C et al. Localized epidermolysis bullosa acquisita of the esophagus in a patient with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1657-9. 59. Bédane C, Boulinguez S, Labrèze C et al. Epidermolyse bulleuse acquise à loclisation endonasale exclusive. Ann Dermatol Venereol 125 (suppl 3), S87-S88. 1998. Ref Type: Abstract 60. Kurzhals G, Stolz W, Meurer M et al. Acquired epidermolysis bullosa with the clinical feature of Brunsting-Perry cicatricial bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1991; 127: 391-5. 61. Lee CW, Jun KM. Epidermolysis bullosa acquisita presenting with localized facial blisters. Clin Exp Dermatol 1992; 17: 363-5. 62. Joly P, Ruto F, Thomine E et al. Brunsting-Perry cicatricial bullous pemphigoid: a clinical variant of localized acquired epidermolysis bullosa? J Am Acad Dermatol 1993; 28: 89-92. 63. Choi GS, Lee ES, Kim SC et al. Epidermolysis bullosa acquisita localized to the face. J Dermatol 1998; 25: 19-22. 64. Lally A, Chamberlain A, Allen J et al. Dermal-binding linear IgA disease: an uncommon subset of a rare immunobullous disease. Clin Exp Dermatol 2007; 32: 493-8. 65. Morris SD, Mallipeddi R, Oyama N et al. Psoriasis bullosa acquisita. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 665-9.66. Espana A, Sitaru C, Pretel M et al. Erythema gyratum repens-like eruption in a patient with epidermolysis bullosa acquisita associated with ulcerative colitis. Br J Dermatol 2007; 156: 773-5. 67. Callot-Mellot C, Bodemer C, Caux F et al. Epidermolysis bullosa acquisita in childhood. Arch Dermatol 1997; 133: 1122-6. 68. Edwards S, Wakelin SH, Wojnarowska F et al. Bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita: presentation, prognosis, and immunopathology in 11 children. Pediatr Dermatol 1998; 15: 184-90. 72 69. Chorzelski T, Karczewska K, Dyduch A et al. Epidermolysis bullosa acquisita in a 4- year-old boy. Pediatr Dermatol 2000; 17: 157-8. 70. Trigo-Guzman FX, Conti A, Aoki V et al. Epidermolysis bullosa acquisita in childhood. J Dermatol 2003; 30: 226-9. 71. Bordier-Lamy F, Eschard C, Coste M et al. [Epidermolysis bullosa acquisita of childhood.]. Ann Dermatol Venereol 2009; 136: 513-7. 72. Kubo A, Hashimoto K, Inoue C et al. Epidermolysis bullosa acquisita exacerbated by systemic estrogen and progesterone treatment and pregnancy. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 792-4. 73. Jappe U, Zillikens D, Bonnekoh B et al. Epidermolysis bullosa acquisita with ultraviolet radiationsensitivity. Br J Dermatol 2000; 142: 517-20. 74. Delbaldo C, Chen M, Friedli A et al. Drug-induced epidermolysis bullosa acquisita with antibodies to type VII collagen. J Am Acad Dermatol 2002; 46: S161-S164. 75. Zierhut M, Thiel HJ, Weidle EG et al. Ocular involvement in epidermolysis bullosa acquisita. Arch Ophthalmol 1989; 107: 398-401. 76. Zambruno G, Manca V, Kanitakis J et al. Linear IgA bullous dermatosis with autoantibodies to a 290 kd antigen of anchoring fibrils. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 884-8. 77. Hoang-Xuan T, Robin H, Heller M et al. Epidermolysis bullosa acquisita diagnosed by direct immunoelectron microscopy of the conjunctiva. Ophthalmology 1997; 104: 1414-20. 78. Caux F, Kirtschig G, Lemarchand-Venencie F et al. IgA-epidermolysis bullosa acquisita in a child resulting in blindness. Br J Dermatol 1997; 137: 270-5. 79. Bauer JW, Schaeppi H, Metze D et al. Ocular involvement in IgA-epidermolysis bullosa acquisita. Br J Dermatol 1999; 141: 887-92. 80. Letko E, Bhol K, Anzaar F et al. Chronic cicatrizing conjunctivitis in a patient with epidermolysis bullosa acquisita. Arch Ophthalmol 2006; 124: 1615-8. 73 81. Cox NH, Bearn MA, Herold J et al. Blindness due to the IgA variant of epidermolysis bullosa acquisita, and treatment with osteo-odonto-keratoprosthesis. Br J Dermatol 2007; 156: 775-7. 82. Stewart MI, Woodley DT, Briggaman RA. Epidermolysis bullosa acquisita and associated symptomatic esophageal webs. Arch Dermatol 1991; 127: 373-7. 83. Miyagawa S, Iida T, Hachisuka H et al. Epidermolysis bullosa acquisita with oesophageal stenosis. Br J Dermatol 1992; 127: 172-6. 84. Taniuchi K, Inaoki M, Nishimura Y et al. Nonscarring inflammatory epidermolysis bullosa acquisita with esophageal involvement and linear IgG deposits. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 320-2. 85. Harman KE, Whittam LR, Wakelin SH et al. Severe, refractory epidermolysis bullosa acquisita complicated by an oesophageal stricture responding to intravenous immune globulin. Br J Dermatol 1998; 139: 1126-7. 86. Tokuda Y, Amagai M, Yaoita H et al. A case of an inflammatory variant of epidermolysis bullosa acquisita: chronic bullous dermatosis associated with nonscarring mucosal blisters and circulating IgG anti-type-VII-collagen antibody. Dermatology 1998; 197: 58-61. 87. Schattenkirchner S, Eming S, Hunzelmann N et al. Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with mycophenolate mofetil and autologous keratinocyte grafting. Br J Dermatol 1999; 141: 932-3. 88. Chua S, Dodd H, Saeed IT et al. Dysphagia in a patient with lupus and review of the literature. Lupus 2002; 11: 322-4. 89. Shipman AR, Agero AL, Cook I et al. Epidermolysis bullosa acquisita requiring multiple oesophageal dilatations. Clin Exp Dermatol 2008; 33: 787-9. 90. Lee CW. Epidermolysis bullosa acquisita associated with vesicular cystitis. Br J Dermatol 1988; 119: 101-5. 74 91. Burke WA, Briggaman RA, Gammon WR. Epidermolysis bullosa acquisita in a patient with multiple endocrinopathies syndrome. Arch Dermatol 1986; 122: 187-9. 92. Dupont A, Bourlond A, Poncé R. Epidermolyse bulleuse d'apparition tardive et iléite de Crohn. Bulletin de la Société Française de Dermatologie et Syphiligraphie , 311-312. 133-1969. Ref Type: Abstract 93. Chen M, O'Toole EA, Sanghavi J et al. The epidermolysis bullosa acquisita antigen (type VII collagen) is present in human colon and patients with crohn's disease have autoantibodies to type VII collagen. J Invest Dermatol 2002; 118: 1059-64. 94. Aractingi S, Bachmeyer C, Prost C et al. Subepidermal autoimmune bullous skin diseases associated with B-cell lymphoproliferative disorders. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 228-35. 95. Camisa C, Sharma HM. Vesiculobullous systemic lupus erythematosus. Report of two cases and a review of the literature. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 924-33. 96. Gammon WR, Briggaman RA. Bullous SLE: a phenotypically distinctive but immunologically heterogeneous bullous disorder. J Invest Dermatol 1993; 100: 28S-34S. 97. Vaillant L, Bernard P, Joly P et al. Evaluation of clinical criteria for diagnosis of bullous pemphigoid. French Bullous Study Group. Arch Dermatol 1998; 134: 1075-80. 98. Vaughan Jones SA, Palmer I, Bhogal BS et al. The use of Michel's transport medium for immunofluorescence and immunoelectron microscopy in auto-immune bullous diseases. J Cutan Pathol 1995; 22: 365-70. 99. Vodegel RM, Jonkman MF, Pas HH et al. U-serrated immunodeposition pattern differentiates type VII collagen targeting bullous diseases from other subepidermal bullous autoimmune diseases. Br J Dermatol 2004; 151: 112-8. 75 100. Smoller BR, Woodley DT. Differences in direct immunofluorescence staining patterns in epidermolysis bullosa acquisita and bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 674-8. 101. Mooney E, Gammon WR. Heavy and light chain isotypes of immunoglobulin in epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 1990; 95: 317-9. 102. Peters MS, Rogers RS. Clinical correlations of linear IgA deposition at the cutaneous basement membrane zone. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 761-70. 103. Suchniak JM, Diaz LA, Lin MS et al. IgM-mediated epidermolysis bullosa acquisita. Arch Dermatol 2002; 138: 1385-6. 104. Demers PE, Robin H, Prost C et al. Immunohistopathologic testing in patients suspected of ocular cicatricial pemphigoid. Curr Eye Res 1998; 17: 823-7. 105. Ray TL, Levine JB, Weiss W et al. Epidermolysis bullosa acquisita and inflammatory bowel disease. J Am Acad Dermatol 1982; 6: 242-52. 106. Fine JD, Tyring S, Gammon WR. The presence of intra-lamina lucida blister formation in epidermolysis bullosa acquisita: possible role of leukocytes. J Invest Dermatol 1989; 92: 27-32. 107. Rinaldi CJ, Camilleri MJ. The role of collagen IV immunomapping in the evaluation of cutaneous autoimmune subepidermal blistering disorders. J Am Acad Dermatol 58, AB85. 2008. Ref Type: Abstract 108. Nieboer C, Boorsma DM, Woerdeman MJ et al. Epidermolysis bullosa acquisita. Immunofluorescence, electron microscopic and immunoelectron microscopic studies in four patients. Br J Dermatol 1980; 102: 383-92. 109. Ishiko A, Hashimoto T, Shimizu H et al. Epidermolysis bullosa acquisita: report of a case with comparison of immunogold electron microscopy using pre- and postembedding labelling. Br J Dermatol 1996; 134: 147-51. 76 110. Tanaka H, Ishida-Yamamoto A, Hashimoto T et al. A novel variant of acquired epidermolysis bullosa with autoantibodies against the central triple-helical domain of type VII collagen. Lab Invest 1997; 77: 623-32. 111. Hashimoto T, Ishiko A, Shimizu H et al. A case of linear IgA bullous dermatosis with IgA anti-type VII collagen autoantibodies. Br J Dermatol 1996; 134: 336-9. 112. Paller AS, Queen LL, Woodley DT et al. Organ-specific, phylogenetic, and ontogenetic distribution of the epidermolysis bullosa acquisita antigen. J Invest Dermatol 1986; 86: 376-9. 113. Pang BK, Lee YS, Ratnam KV. Floor-pattern salt-split skin cannot distinguish bullous pemphigoid from epidermolysis bullosa acquisita. Use of toad skin. Arch Dermatol 1993; 129: 744-6. 114. Kanitakis J, Cozzani E, Peyron E et al. Use of animal skin substrates for indirect immunofluorescence diagnosis of subepidermal autoimmune bullous diseases. Arch Dermatol 1994; 130: 1558. 115. de Jong MC, Bruins S, Heeres K et al. Bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. Differentiation by fluorescence overlay antigen mapping. Arch Dermatol 1996; 132: 151-7. 116. Bernard P, Prost C, Aucouturier P et al. The subclass distribution of IgG autoantibodies in cicatricial pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 1991; 97: 259-63. 117. Lane AT, Helm KF, Goldsmith LA. Identification of bullous pemphigoid, pemphigus, laminin, and anchoring fibril antigens in human fetal skin. J Invest Dermatol 1985; 84: 27-30. 118. Furue M, Iwata M, Tamaki K et al. Anatomical distribution and immunological characteristics of epidermolysis bullosa acquisita antigen and bullous pemphigoid antigen. Br J Dermatol 1986; 114: 651-9. 77 119. Grootenboer-Mignot S, Descamps V, Picard-Dahan C et al. Place of human amniotic membrane immunoblotting in the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses. Br J Dermatol 2009. 120. Woodley DT, Briggaman RA, O'Keefe EJ et al. Identification of the skin basement- membrane autoantigen in epidermolysis bullosa acquisita. N Engl J Med 1984; 310: 1007-13. 121. Stanley JR, Rubinstein N, Klaus-Kovtun V. Epidermolysis bullosa acquisita antigen is synthesized by both human keratinocytes and human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol 1985; 85: 542-5. 122. Batteux F, Franck N, Jaffray P et al. An extract from cultured human keratinocytes that contains the major autoantigens related to autoimmune bullous skin diseases. J Clin Immunol 1997; 17: 228-33. 123. Chen M, Chan LS, Cai X et al. Development of an ELISA for rapid detection of anti- type VII collagen autoantibodies in epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 1997; 108: 68-72. 124. Lee CW. Serum IgA autoantibodies in patients with epidermolysis bullosa acquisita: a high frequency of detection. Dermatology 2000; 200: 83-4. 125. Ishii N, Yoshida M, Hisamatsu Y et al. Epidermolysis bullosa acquisita sera react with distinct epitopes on the NC1 and NC2 domains of type VII collagen: study using immunoblotting of domain-specific recombinant proteins and postembedding immunoelectron microscopy. Br J Dermatol 2004; 150: 843-51. 126. Lunstrum GP, Kuo HJ, Rosenbaum LM et al. Anchoring fibrils contain the carboxyl- terminal globular domain of type VII procollagen, but lack the amino-terminal globular domain. J Biol Chem 1987; 262: 13706-12. 127. Gammon WR, Murrell DF, Jenison MW et al. Autoantibodies to type VII collagen recognize epitopes in a fibronectin-like region of the noncollagenous (NC1) domain. J Invest Dermatol 1993; 100: 618-22. 78 128. Lapiere JC, Woodley DT, Parente MG et al. Epitope mapping of type VII collagen. Identification of discrete peptide sequences recognized by sera from patients with acquired epidermolysis bullosa. J Clin Invest 1993; 92: 1831-9. 129. Tanaka T, Furukawa F, Imamura S. Epitope mapping for epidermolysis bullosa acquisita autoantibody by molecularly cloned cDNA for type VII collagen. J Invest Dermatol 1994; 102: 706-9. 130. Chen M, Keene DR, Costa FK et al. The carboxyl terminus of type VII collagen mediates antiparallel dimer formation and constitutes a new antigenic epitope for epidermolysis Bullosa acquisita autoantibodies. J Biol Chem 2001; 276: 21649-55. 131. Schmidt E, Hopfner B, Chen M et al. Childhood epidermolysis bullosa acquisita: a novel variant with reactivity to all three structural domains of type VII collagen. Br J Dermatol 2002; 147: 592-7. 132. McMillan JR, Matsumura T, Hashimoto T et al. Immunomapping of EBA sera to multiple epitopes on collagen VII: further evidence that anchoring fibrils originate and terminate in the lamina densa. Exp Dermatol 2003; 12: 261-7. 133. Fairley JA, Woodley DT, Chen M et al. A patient with both bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita: an example of intermolecular epitope spreading. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 118-22. 134. Gandhi K, Chen M, Aasi S et al. Autoantibodies to type VII collagen have heterogeneous subclass and light chain compositions and their complement-activating capacities do not correlate with the inflammatory clinical phenotype. J Clin Immunol 2000; 20: 416-23. 135. Muller R, Dahler C, Möbs C et al. T and B cell responses targeting distinct regions of hte non collagenous domain (NC1) of collagen VII correlate with the clinical activity of EBA. J.Invest Dermatol. 127, S67. 2007. Ref Type: Abstract 79 136. Karpati S, Stolz W, Meurer M et al. Ultrastructural immunogold studies in two cases of linear IgA dermatosis. Are there two distinct types of this disease? Br J Dermatol 1992; 127: 112-8. 137. Karpati S, Stolz W, Meurer M et al. In situ localization of IgG in epidermolysis bullosa acquisita by immunogold technique. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 726-30. 138. Zambruno G, Kanitakis J. Linear IgA dermatosis with IgA antibodies to type VII collagen. Br J Dermatol 1996; 135: 1004-5. 139. Gammon WR, Kowalewski C, Chorzelski TP et al. Direct immunofluorescence studies of sodium chloride-separated skin in the differential diagnosis of bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 664-70. 140. Domloge-Hultsch N, Bisalbutra P, Gammon WR et al. Direct immunofluorescence microscopy of 1 mol/L sodium chloride-treated patient skin. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 946-51. 141. Venning VA, Allen J, Millard PR et al. The localization of the bullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid antigens: direct and indirect immunofluorescence of suction blisters. Br J Dermatol 1989; 121: 305-15. 142. Feliciani C, Di MM, Mohammad PS et al. 'Suction split' as a routine method to differentiate epidermolysis bullosa acquisita from bullous pemphigoid. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 10: 243-7. 143. Wozniak K, Kazama T, Kowalewski C. A practical technique for differentiation of subepidermal bullous diseases: localization of in vivo-bound IgG by laser scanning confocal microscopy. Arch Dermatol 2003; 139: 1007-11. 144. Gammon WR, Briggaman RA, Woodley DT et al. Epidermolysis bullosa acquisita--a pemphigoid-like disease. J Am Acad Dermatol 1984; 11: 820-32. 145. Lazarova Z, Yancey KB. Reactivity of autoantibodies from patients with defined subepidermal bullous diseases against 1 mol/L salt-split skin. Specificity, sensitivity, and practical considerations. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 398-403. 80 146. Jenkins RE, Rodenas J, Bhogal BS et al. Optimal conditions of 1 M NaCl splitting technique to demonstrate basement membrane zone antigens in bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa acquisita and linear IgA bullous dermatoses. Dermatology 1994; 189 Suppl 1: 133-4. 147. Kelly SE, Wojnarowska F. The use of chemically split tissue in the detection of circulating anti-basement membrane zone antibodies in bullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid. Br J Dermatol 1988; 118: 31-40. 148. Woodley DT. Immunofluorescence on salt-split skin for the diagnosis of epidermolysis bullosa acquisita. Arch Dermatol 1990; 126: 229-31. 149. Domloge-Hultsch N, Anhalt GJ, Gammon WR et al. Antiepiligrin cicatricial pemphigoid. A subepithelial bullous disorder. Arch Dermatol 1994; 130: 1521-9. 150. Ghohestani RF, Rotunda SL, Hudson B et al. Crescentic glomerulonephritis and subepidermal blisters with autoantibodies to alpha5 and alpha6 chains of type IV collagen. Lab Invest 2003; 83: 605-11. 151. Zillikens D, Ishiko A, Jonkman MF et al. Autoantibodies in anti-p200 pemphigoid stain skin lacking laminin 5 and type VII collagen. Br J Dermatol 2000; 143: 1043-9. 152. Chan LS, Woodley DT. The 105-kDa basement membrane autoantigen p105 is N- terminally homologous to a tumor-associated antigen. J Invest Dermatol 1996; 107: 209-14. 153. Gao SQ, Bystryn JC. Identification of a novel basement membrane antigen (p84) defined by sera with antibodies to both the epidermal and dermal side of split skin. J Invest Dermatol 1994; 102: 236-40. 154. Gao SQ, Bystryn JC. A novel bullous pemphigoid antigen (BP125) located in the deeper layers of the basement membrane zone. Arch Dermatol 1994; 130: 873-8. 155. Wakelin SH, Bhogal B, Black MM et al. Epidermolysis bullosa acquisita associated with epidermal-binding circulating antibodies. Br J Dermatol 1997; 136: 604-9. 81 156. Lacour JP, Juhlin L, el BP et al. Epidermolysis bullosa acquisita with negative direct immunofluorescence. Arch Dermatol 1985; 121: 1183-5. 157. Unis ME, Pfau RG, Patel H et al. An acquired form of epidermolysis bullosa without immunoreactants. Report of a case. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 377-80. 158. Schmutz JL, Barbaud A, Trechot P. [Ciprofloxacin and pseudoporphyria]. Ann Dermatol Venereol 2008; 135: 804. 159. Kwong WT, Hsu S. Pseudoporphyria associated with voriconazole. J Drugs Dermatol 2007; 6: 1042-4. 160. Al-Khenaizan S, Schechter JF, Sasseville D. Pseudoporphyria induced by propionic acid derivatives. J Cutan Med Surg 1999; 3: 162-6. 161. Markus R, Reddick ME, Rubenstein MC. Rofecoxib-induced pseudoporphyria. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 647-8. 162. Cummins R, Wagner-Weiner L, Paller A. Pseudoporphyria induced by celecoxib in a patient with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000; 27: 2938-40. 163. Antony F, Layton AM. Nabumetone-associated pseudoporphyria. Br J Dermatol 2000; 142: 1067-9. 164. Cron RQ, Finkel TH. Nabumetone induced pseudoporphyria in childhood. J Rheumatol 2000; 27: 1817-8. 165. Timmer-de ML, Kardaun SH, Kramer MH et al. Imatinib-induced pseudoporphyria. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 705-7. 166. Schmutz JL, Barbaud A, Trechot P. [Flutamide and pseudoporphyria]. Ann Dermatol Venereol 1999; 126: 374. 167. Robert C, Aractingi S, Prost C et al. Bullous amyloidosis. Report of 3 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1993; 72: 38-44. 82 168. Kawachi Y, Ikegami M, Hashimoto T et al. Autoantibodies to bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita antigens in an infant. Br J Dermatol 1996; 135: 443-7. 169. Jonkman MF, Schuur J, Dijk F et al. Inflammatory variant of epidermolysis bullosa acquisita with IgG autoantibodies against type VII collagen and laminin alpha3. Arch Dermatol 2000; 136: 227-31. 170. Furukawa H, Miura T, Takahashi M et al. A case of anti-p200 pemphigoid with autoantibodies against both a novel 200-kD dermal antigen and the 290-kD epidermolysis bullosa acquisita antigen. Dermatology 2004; 209: 145-8. 171. Yamada T, Suzuki M, Koike Y et al. A case of epidermolysis bullosa acquisita with autoantibody to anti-p200 pemphigoid antigen and exfoliative esophagitis. Dermatology 2006; 212: 381-4. 172. Chan LS, Lapiere JC, Chen M et al. Bullous systemic lupus erythematosus with autoantibodies recognizing multiple skin basement membrane components, bullous pemphigoid antigen 1, laminin-5, laminin-6, and type VII collagen. Arch Dermatol 1999; 135: 569-73. 173. Rappersberger K, Konrad K, Schenk P et al. [Acquired epidermolysis bullosa. A clinico-pathologic study]. Hautarzt 1988; 39: 355-62. 174. Arpey CJ, Elewski BE, Moritz DK et al. Childhood epidermolysis bullosa acquisita. Report of three cases and review of literature. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 706-14. 175. Berbis P, Privat Y. [Value of colchicine in treating acquired epidermolysis bullosa]. Ann Dermatol Venereol 1989; 116: 301-7. 176. Megahed M, Scharffetter-Kochanek K. Epidermolysis bullosa acquisita--successful treatment with colchicine. Arch Dermatol Res 1994; 286: 35-46. 177. Cunningham BB, Kirchmann TT, Woodley D. Colchicine for epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 781-4. 83 178. Arora KP, Sachdeva B, Singh N et al. Remission of recalcitrant epidermolysis bullosa acquisita (EBA) with colchicine monotherapy. J Dermatol 2005; 32: 114-9. 179. Labeille B, Gineston JL, Denoeux JP et al. Epidermolysis bullosa acquisita and Crohn's disease. A case report with immunological and electron microscopic studies. Arch Intern Med 1988; 148: 1457-9. 180. Abecassis S, Joly P, Genereau T et al. Superpotent topical steroid therapy for epidermolysis bullosa acquisita. Dermatology 2004; 209: 164-6. 181. Connolly SM, Sander HM. Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 890. 182. Zachariae H. Cyclosporine A in epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 1058-9. 183. Crow LL, Finkle JP, Gammon WR et al. Clearing of epidermolysis bullosa acquisita with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 937-42. 184. Layton AM, Cunliffe WJ. Clearing of epidermolysis bullosa acquisita with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 535-6. 185. Merle C, Blanc D, Zultak M et al. Intractable epidermolysis bullosa acquisita: efficacy of cyclosporin A. Dermatologica 1990; 181: 44-7. 186. Gupta AK, Ellis CN, Nickoloff BJ et al. Oral cyclosporine in the treatment of inflammatory and noninflammatory dermatoses. A clinical and immunopathologic analysis. Arch Dermatol 1990; 126: 339-50. 187. Klein JS, Goldin HM, Keegan C et al. Clear-cell carcinoma of the lung in a patient treated with cyclosporine for epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 297. 188. Burger J, Gmur J, Bruckner-Tuderman L. Epidermolysis bullosa acquisita, a rare late complication of allogeneic bone marrow transplantation? Bone Marrow Transplant 1992; 9: 139-41. 84 189. Clement M, Ratnesar P, Thirumoorthy T et al. Epidermolysis bullosa acquisita--a case with upper airways obstruction requiring tracheostomy and responding to cyclosporin. Clin Exp Dermatol 1993; 18: 548-51. 190. Maize JC, Jr., Cohen JB. Cyclosporine controls epidermolysis bullosa acquisita co- occurring with acquired factor VIII deficiency. Int J Dermatol 2005; 44: 692-4. 191. Trebing D, Ziemer A. [Acquired epidermolysis bullosa with a highly varied clinical picture and successful treatment with mycophenolate mofetil]. Hautarzt 2001; 52: 717-21. 192. Kowalzick L, Suckow S, Ziegler H et al. Mycophenolate mofetil in epidermolysis bullosa acquisita. Dermatology 2003; 207: 332-4. 193. Tran MM, Anhalt GJ, Barrett T et al. Childhood IgA-mediated epidermolysis bullosa acquisita responding to mycophenolate mofetil as a corticosteroid-sparing agent. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 734-6. 194. Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503-8. 195. Crichlow SM, Mortimer NJ, Harman KE. A successful therapeutic trial of rituximab in the treatment of a patient with recalcitrant, high-titre epidermolysis bullosa acquisita. Br J Dermatol 2007; 156: 194-6. 196. Niedermeier A, Eming R, Pfutze M et al. Clinical response of severe mechanobullous epidermolysis bullosa acquisita to combined treatment with immunoadsorption and rituximab (anti-CD20 monoclonal antibodies). Arch Dermatol 2007; 143: 192-8. 197. Mercader P, Rodenas JM, Pena A et al. Fatal Pseudomona pneumonia following rituximab therapy in a patient with epidermolysis bullosa acquisita. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 1141-2. 198. Sadler E, Schafleitner B, Lanschuetzer C et al. Treatment-resistant classical epidermolysis bullosa acquisita responding to rituximab. Br J Dermatol 2007; 157: 417-9. 85 199. Wallet-Faber N, Franck N, Batteux F et al. Epidermolysis bullosa acquisita following bullous pemphigoid, successfully treated with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Dermatology 2007; 215: 252-5. 200. Meier F, Sonnichsen K, Schaumburg-Lever G et al. Epidermolysis bullosa acquisita: efficacy of high-dose intravenous immunoglobulins. J Am Acad Dermatol 1993; 29: 334-7. 201. Caldwell JB, Yancey KB, Engler RJ et al. Epidermolysis bullosa acquisita: efficacy of high-dose intravenous immunoglobulins. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 827-8. 202. Mohr C, Sunderkotter C, Hildebrand A et al. Successful treatment of epidermolysis bullosa acquisita using intravenous immunoglobulins. Br J Dermatol 1995; 132: 824-6. 203. Kofler H, Wambacher-Gasser B, Topar G et al. Intravenous immunoglobulin treatment in therapy-resistant epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 331-5. 204. Harman KE, Black MM. High-dose intravenous immune globulin for the treatment of autoimmune blistering diseases: an evaluation of its use in 14 cases. Br J Dermatol 1999; 140: 865-74. 205. Gourgiotou K, Exadaktylou D, Aroni K et al. Epidermolysis bullosa acquisita: treatment with intravenous immunoglobulins. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 77-80. 206. Campos M, Silvente C, Lecona M et al. Epidermolysis bullosa acquisita: diagnosis by fluorescence overlay antigen mapping and clinical response to high-dose intravenous immunoglobulin. Clin Exp Dermatol 2006; 31: 71-3. 207. Letko E, Bhol K, Anzaar F et al. Chronic cicatrizing conjunctivitis in a patient with epidermolysis bullosa acquisita. Arch Ophthalmol 2006; 124: 1615-8. 208. Segura S, Iranzo P, Martinez-de P, I et al. High-dose intravenous immunoglobulins for the treatment of autoimmune mucocutaneous blistering diseases: evaluation of its use in 19 cases. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 960-7. 86 209. Tayal U, Burton J, Dash C et al. Subcutaneous immunoglobulin therapy for immunomodulation in a patient with severe epidermolysis bullosa acquisita. Clin Immunol 2008; 129: 518-9. 210. Ahmed AR, Dahl MV. Consensus statement on the use of intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of autoimmune mucocutaneous blistering diseases. Arch Dermatol 2003; 139: 1051-9. 211. Gordon KB, Chan LS, Woodley DT. Treatment of refractory epidermolysis bullosa acquisita with extracorporeal photochemotherapy. Br J Dermatol 1997; 136: 415-20. 212. Camara A, Becherel PA, Bussel A et al. [Resistant acquired bullous epidermolysis with severe ocular involvement: the success of extracorporeal photochemotherapy]. Ann Dermatol Venereol 1999; 126: 612-5. 213. Furue M, Iwata M, Yoon HI et al. Epidermolysis bullosa acquisita: clinical response to plasma exchange therapy and circulating anti-basement membrane zone antibody titer. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 873-8. 214. Egan CA, Brown M, White JD et al. Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with the humanized anti-Tac mAb daclizumab. Clin Immunol 2001; 101: 146-51. 87 4 Pemphigoïde de la grossesse 4-1 Matériel et méthode a. Identification des informations Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Le mot-clé sélectionné a été : «Pemphigoid Gestationis » auquel ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche manuelle sur 15 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology », « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ». b. Sélection des publications – Lecture critique La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont inexistants dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de niveau 4. 4- 2. Epidémiologie, physiopathologie La pemphigoïde de la grossesse (PG) est une dermatose bulleuse auto-immune très rare (1 grossesse sur 20000 à 50000, soit 2 cas par million d’habitant et par an) (1) touchant plus souvent les multipares que les primipares et pouvant se déclarer à tous les stades de la grossesse, y compris en post-partum immédiat, mais plus souvent au deuxième ou au troisième trimestre de la grossesse. Elle est donc beaucoup plus rare que les autres 88 dermatoses de la grossesse, notamment la dermatose polymorphe de la grossesse. Dans certains centres spécialisés, elle peut néanmoins représenter jusqu’à 4% de l’ensemble des dermatoses de la grossesse (2). Elle survient préférentiellement chez des femmes porteuses des HLA-DR3 et DR4 (3) et est due à des auto-anticorps, de type IgG4 surtout (4), dirigés contre la protéine transmembranaire hémidesmosomale BP180. L’épitope dominant est situé dans le domaine extracellulaire NC16A mais d’autres épitopes ont été récemment mis en évidence, y compris dans le domaine intracellulaire de la protéine et à des stades précoces de la maladie (5). La synthèse des auto-anticorps est consécutive à une rupture de la tolérance immunologique mère – fœtus : des protéines placentaires et notamment la BP180, protéine importante pour la formation du placenta et des membranes amniotiques (6), sont exposées au système immunitaire maternel via l’expression anormale de molécules du système HLA de classe II dans le placenta. Des anticorps dirigés contre la BP180 sont ainsi synthétisés puis réagissent par réactivité croisée contre la BP180 de la membrane basale dermo-épidermique de la peau maternelle (7). La formation des bulles résulte d’un phénomène très similaire à celui observé dans la pemphigoïde bulleuse, avec intervention de lymphocytes T de profil TH2 in situ, de nombreuses cytokines et recrutement massif de polynucléaires (8, 9). Il n’a pas été retrouvé de microchimérisme fœtal dans la peau des mères atteintes de PG (10). 4- 3. Manifestations cliniques, évolution, diagnostic paraclinique La PG se manifeste cliniquement par une éruption prurigineuse, érythémato-papuleuse, urticarienne, parfois cocardiforme, plus ou moins étendue, débutant classiquement sur le ventre mais pas toujours, évoluant vers l’apparition inconstante (60 à 80% des cas) mais évocatrice de vésicules et bulles. Sont surtout touchés le tronc (notamment la région périombilicale) et les membres inférieurs, l’atteinte du visage est possible ainsi que, rarement (0 à 15-20% selon les études), une atteinte de la muqueuse buccale (2, 11-13). Le principal diagnostic différentiel est la dermatose polymorphe de la grossesse, se présentant sous la forme d’une éruption eczématiforme ou urticarienne prurigineuse habituellement non bulleuse (2, 14). Rarement, des vésicules palmo-plantaires peuvent être présentes, voire exceptionnellement de vraies bulles (15). L’immunofluorescence directe constamment négative permet de rectifier le diagnostic. Une poussée de la maladie peut être observée dans les jours suivant l’accouchement, liée à une subite augmentation du taux des anticorps, détectable en méthode ELISA, juste avant et juste après l’accouchement (16). La guérison survient en général en quelques semaines à quelques mois après l’accouchement (médiane de guérison 16 semaines après l’accouchement (17)), mais des évolutions très prolongées sont possibles, jusqu’à 12 ans 89 (18). Ces évolutions très chroniques posent un problème nosologique : PG très prolongée ou conversion de la PG en pemphigoïde bulleuse (19, 20)? Le taux de rechute lors des grossesses ultérieures est important et indépendant du changement éventuel de géniteur (17), contrairement à des croyances antérieures qui faisaient apparaître un taux plus important de PG en cas de changement de père (18). Dans l’étude de Jenkins, seules 8% des femmes ont eu une grossesse ultérieure normale ou avec rechute minime et 10% ont eu des poussées déclenchées par une contraception orale oestro-progestative (17). La biopsie cutanée pratiquée sur une lésion bulleuse récente retrouve une bulle sousépidermique avec un infiltrat dermique superficiel riche en polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Si la biopsie est pratiquée sur une zone non décollée, l’image histologique n’est pas spécifique mais montre tout de même un infiltrat neutrophilique et éosinophilique dermique. L’immunofluorescence directe confirme le diagnostic en mettant en évidence un dépôt fin, linéaire, de C3 et parfois d’IgG, à la jonction dermo-épidermique (13). La détection d’anticorps circulants peut se faire par technique d’immunofluorescence indirecte en présence de complément (« HG-factor »), actuellement abandonnée, par technique ELISA BP180-NC16A, ou par immunoblot, positifs dans 90% des cas (21, 22, 5). L’évolution du taux des auto-anticorps en technique ELISA suit l’évolution de la maladie (22). L’immunofluorescence directe et la recherche d’anticorps circulants sont constamment négatifs dans les autres dermatoses de la grossesse (2). 4- 4. Risques fœtaux Aucun cas de malformation fœtale ou de mort fœtale in utero n’a été décrit. Dans une étude récente de 61 grossesses compliquées de PG, les auteurs mettent en évidence que la survenue la PG au 1er ou au 2e trimestre de la grossesse ainsi que la présence de bulles sont, en analyse multivariée, des facteurs de risque pour la survenue de complications fœtales à type de prématurité (< 37 SA), d’hypotrophie (< 2500 g) ou de petit poids pour l’âge gestationnel (< 10e percentile). L’administration d’une corticothérapie générale ne semble pas être un facteur de risque mais les auteurs insistent sur le fait que l’étude manque de puissance pour l’affirmer définitivement (23). La survenue d’une éruption bulleuse chez l’enfant est rare (< 3%) et transitoire, liée au passage transplacentaire des anticorps maternels dont la demi-vie d’élimination est de 15 jours (16, 17). 90 4- 5. Traitement Jenkins et al. rapportent une série de 80 PG dans laquelle la grande majorité des patientes (80%) ont été traitées par corticothérapie générale, les autres ont été contrôlées par une corticothérapie locale (17). En 2004, Mokni et al. soulignent l’intérêt des dermocorticoïdes dans les formes modérées de la maladie. Ainsi, seule la moitié des patientes ont reçu une corticothérapie générale (11). Castro et al. ont traité 3 de leurs 10 patientes par dermocorticoïdes, les autres par corticothérapie générale (12). En 2008, Saidi et al. raportent leur expérience, où, sur 7 PG, seules 3 ont eu besoin d’une corticothérapie générale, dont 2 après échec des dermocorticoïdes. Les 4 autres patientes ont été traitées avec succès par dermocorticoïdes et la durée moyenne du traitement a été dans tous les cas (dermocorticoïdes et corticothérapie générale) de 12 semaines (24). L’expérience d’autres équipes reste pourtant plutôt à la faveur de la corticothérapie générale, comme celle de Cobo et al. qui rapportent en 2009 que sur 7 patientes, dont 6 ont eu recours à une corticothérapie orale à forte dose, de 0,5 à 1 mg/kg/j, a priori en première intention (13). Aucun effet indésirable maternel ou fœtal spécifique de la corticothérapie locale ou générale n’est rapporté dans ces études. Les doses utilisées dans ces études sont, pour la corticothérapie générale, de 0,5 à 1 mg/kg/j et ne sont pas précisées pour les dermocorticoïdes. Dans la littérature, il semble globalement se détacher un « consensus » pour proposer des dermocorticoïdes dans les formes bénignes ou modérées, et une corticothérapie générale dans les formes sévères. La frontière entre formes bénignes et formes sévères n’est pas définie, le seul critère proposé dans la littérature est le critère de surface corporelle atteinte (< ou > 10%) (23). Dans les exceptionnelles formes rebelles et multirécidivantes en post-partum, d’autres thérapeutiques ont été proposées : dapsone, azathioprine, methotrexate, immunoglobulines intra-veineuses (25) voire rituximab (26). Références 1.Bertram F, Bröcker EB, Zillikens D et al. Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 434-40. 2.Ambros-Rudolph CM, Müllegger RR, Vaughan-Jones SA, Kerl H, Black MM. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective two-center study on 505 pregnant patients. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 395-404. 91 3.Al-Fouzan AM, Galadari I, Oumeish I et al. Herpes gestationis (pemphigoid gestationis). Clin Dermatol 2006; 24: 109-12. 4.Patton T, Plunkett RW, Beutner EH et al. IgG4 as the predominant IgG subclass in pemphigoid gestationis. J Cutan Pathol 2006; 33: 299-302. 5.Di Zenzo G, Calabresi V, Grosso F et al. The intracellular and extracellular domains of BP180 antigen comprise novel epitopes targeted by pemphigoid gestationis autoantibodies. J Invest Dermatol 2007; 127: 864-73. 6.Huilaja L, Hurskainen T, Autio-Harmainen H et al. Pemphigoid gestationis autoantigen, transmembrane collagen XVII, promotes the migration of cytotrophoblastic cells of placenta and is a structural component of fetal membranes. Matrix Biol 2008; 27: 190-200. 7.Semkova K, Black M. Pemphigoid gestationis: current insights into pathogenesis and treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 145: 138-44. 8.Fabbri P, Caproni M, Berti S et al. The role of T lymphocytes and cytokines in the pathogenesis of pemphigoid gestationis. Br J Dermatol 2003; 148: 1141-8. 9.Doffoel-Hantz V, Cogné M, Drouet M et al. [Physiopathology of bullous pemphigoid]. Ann Dermatol Venereol 2009 ; 136 : 740-7. 10.D’Alessio MC, Mazzanti C, Simone ND et al. No evidence of fetal microchimerism in the skin of patients with pemphigoid gestationis. Eur J Dermatol 2010; 20: 122-3. 11.Mokni M, Fourati M, Karoui I et al. Pemphigoid gestationis: a study of 20 cases. Ann Dermatol Venereol 2004; 131: 953-6. 12.Castro LA, Lundell RB, Krause PK et al. Clinical experience in pemphigoid gestationis: report of 10 cases. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 823-8. 13.Cobo MF, Santi CG, Maruta CW et al. Pemphigoid gestationis : clinical and laboratory evaluation. Clinics 2009; 64: 1043-7. 14.Petropoulou H, Georgala S, Katsambas AD. Polymorphic eruption of pregnancy. Int J Dermatol 2006; 45: 642-8. 15.Sherley-Dale AC, Carr RA, Charles-Holmes R. Polymorphic eruption of pregnancy with bullous lesions : a previously unreported association. Br J Dermatol 2010; 162: 220-2. 16.Aoyama Y, Asai K, Hioki K et al. Herpes gestationis in a mother and newborn: immunoclinical perspectives based on a weekly follow-up of the enzyme-linked immunosorbent assay index of a bullous pemphigoid antigen noncollagenous domain. Arch Dermatol 2007; 143: 1168-72. 17.Jenkins RE, Hern S, Black MM. Clinical features and management of 87 patients with pemphigoid gestationis. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 244-9. 18.Holmes RC, Williamson DM, Black MM. Herpes gestationis persistent for 12 years postpartum. Arch Dermatol 1986; 122: 375-6. 92 19.Amato L, Mei S, Gallerani I et al. A case of chronic herpes gestationis: persistent disease or conversion to bullous pemphigoid? J Am Acad Dermatol 2003; 49: 302-7. 20.Jenkins RE, Vaughan Jones SA, Black MM. Conversion of pemphigoïde gestationis to bullous pemphigoïde: two refractory cases highlighting this association. Br J Dermatol 1996; 135: 595-8. 21.Barnadas MA, Rubiales MV, Gonzales MJ et al. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and indirect immunofluorescence testing in a bullous pemphigoid and pemphigoid gestationis. Int J Dermatol 2008; 47: 1245-9. 22.Sitaru C, Powell J, Messer G et al. Immunoblotting and enzyme-linked immunosorbent assay for the diagnosis of pemphigoid gestationis. Obstet Gynecol 2004; 103: 757-63. 23.Chi CC, Wang SH, Charles-Holmes R et al. Pemphigoid gestationis : early onset and blister formation are associated with adverse pregnancy outcomes. Br J Dermatol 2009; 160: 1222-8. 24.Saidi W, Joly P. Topical or systemic corticosteroids in patients with pemphigoid gestationis and polymorphic eruption of pregnancy. Ann Dermatol Venereol 2008; 135: 8656. 25.Kreuter A, Breuckmann F, Appelhans C et al. Intravenous immune globulin in the treatment of persistent pemphigoid gestationis. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 1027-8. 26.Cianchini G, Masini C, Lupi F et al. Severe persistent pemhigoid gestationis : long-term remission with rituximab. Br J Dermatol 2007 ; 157 : 388-9. 5 Pemphigoïde bulleuse 5.1 Introduction 5.1.1 Généralités La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des dermatoses bulleuses autoimmunes. Elle représente 70 p. 100 des dermatoses bulleuses autoimmunes sous-épidermiques avec une incidence annuelle de plus de 400 nouveaux cas par an en France [1]. Elle touche avec prédilection le sujet âgé (âge moyen en France autour de 80 ans). Elle se définit sur le plan immunologique par une autoimmunisation contre deux macromolécules de structure de l’hémidesmosome d’une masse moléculaire de 230 kDa (appelée BPAG1 ou AgPB230, situé dans la partie intracellulaire de l'hémidesmosome) et de 180 kDa (appelée BPAG2, AgPB180 ou collagène XVII, de structure collagénique et transmembranaire) [2]. Il s’agit 93 d’une maladie grave dont le taux de mortalité en France reste élevé (environ 30 p. 100 après un an de traitement) [3-5]. Elle se caractérise cliniquement par des bulles tendues, à contenu clair, souvent de grande taille et apparaissant en bordure de plaques érythémateuses, sans signe de Nikolsky. Le prurit est généralement très marqué et invalidant. Les lésions sont symétriques avec une prédilection pour les faces de flexion des membres, la face antérointerne des cuisses et l'abdomen. Les lésions muqueuses sont rares, atteignant surtout la muqueuse buccale (10 à 20 p. 100 des cas). L’évolution se fait par poussées successives, les bulles guérissant sans laisser de cicatrices. 5.1.2 Diagnostic [2] Suspecté devant un tableau clinique évocateur, le diagnostic de PB doit être confirmé par : l'étude histopathologique d'une bulle récente qui montre un clivage sous-épidermique sans acantholyse ; l’immunofluorescence (IF) directe faite sur une biopsie de peau péri-bulleuse qui objective les dépôts linéaires d’IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de l'épiderme ; la recherche d’anticorps sériques anti-membrane basale de l'épiderme par IFI, de classe IgG, qui sont détectés chez 70 à 90 p. 100 des patients atteints de pemphigoïde. Si l'IFI est faite sur peau humaine normale séparée par le NaCl molaire, les anticorps sériques anti-membrane basale de pemphigoïde se fixent au toit de la zone de clivage ; la caractérisation des autoanticorps sériques dirigés contre l'AgPB230 et/ou l'AgPB180 par immunotransfert [6] ; les anticorps anti-PB180 dirigés contre le domaine NC16A et les anticorps anti-PB230 peuvent être également détectés par des ELISA commerciaux [7,8]. l'immunomicroscopie électronique directe réalisée à partir d'une biopsie cutanée de peau péribulleuse, peut être utile dans certains cas atypiques. Dans la PB, les dépôts immuns (IgG, C3) sont localisés dans la partie haute de la lamina lucida en regard des hémidesmosomes. Dans les cas typiques, le diagnostic de PB peut être posé sur trois éléments éléments de présomption : 1) la clinique (bulles sur base érythémateuse prédominant sur les faces de flexion des membres) ; 2) l'histologie (clivage sous-épidermique) ; 3) l'IFD (dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de l'épiderme). Une étude française a validé les critères cliniques suivants pour le diagnostic de PB : âge supérieur à 70 ans, absence d'atteinte muqueuse, absence de cicatrices atrophiques, absence d'atteinte préférentielle de la tête, du cou et de la moitié supérieure du tronc [9]. La présence de 3 de ces 4 critères permet le diagnostic de PB avec une probabilité supérieure à 90 p. 100 en cas 94 de dermatose bulleuse auto-immune sous-épidermique avec dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 en IFD. Ainsi, l’examen clinique associé à des examens paracliniques relativement simples permet souvent de porter avec confiance un diagnostic de PB. Dans les cas atypiques, c'est-à-dire en cas d'atteinte muqueuse prédominante, de topographie inhabituelle ou d'évolution cicatricielle des lésions bulleuses, les autres dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques avec dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 seront éliminées par des examens immunopathologiques plus sophistiqués tels l'immunomicroscopie électronique directe ou l'étude des anticorps sériques par IFI sur peau séparée par le NaCl molaire, par immunotransfert ou par ELISA. 5.1.3 Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution Répondant bien aux objectifs du traitement (blocage de la production d'autoanticorps, inhibition de la libération de médiateurs pro-inflammatoires), la corticothérapie générale était jusqu’à la fin des années 1990 le traitement d’attaque le plus utilisé dans les formes étendues [10]. Au cours des dernières années, l’objectif principal du traitement a changé, notamment en France : l’obtention d’un simple contrôle de l’inflammation cutanée par un traitement local (dermocorticoïdes) a remplacé celle d’une immunosuppression systémique. Ceci dans le but d’économiser les effets secondaires de la corticothérapie ou des immunosuppresseurs, souvent graves chez le sujet âgé, terrain électif de la PB. La prise en charge initiale diagnostique et thérapeutique des formes étendues de la maladie nécessite généralement une hospitalisation. Celle-ci est poursuivie jusqu'au contrôle clinique de l’éruption bulleuse avec cicatrisation de la majorité des érosions post-bulleuses. Dans les formes pauci-lésionnelles ou localisées, le bilan paraclinique à visée diagnostique et le suivi clinique peuvent être réalisés en hospitalisation de jour, puis en ambulatoire si l’autonomie du malade est suffisante. L’évaluation de l’efficacité du traitement est avant tout clinique avec un suivi hebdomadaire jusqu’au contrôle clinique de la maladie, mensuel pendant les 3 mois suivants, puis espacé (bimestriel ou trimestriel) jusqu'à l’arrêt du traitement. Des études menées en France et en Allemagne ont montré que le pronostic vital de la PB était très médiocre, avec des taux de mortalité supérieur à 30 p. 100 après un an de traitement, la majorité des décès surviennent dans les trois premiers mois de traitement [35,11]. Si le caractère péjoratif de l’existence d’anticorps sériques anti-PB180 a été initialement suggéré [3], le mauvais pronostic vital de la pemphigoïde semble en fait surtout lié à l’âge élevé et à l’état général altéré des malades (score de Karnofsky ≤ 40%), ainsi qu’aux effets secondaires de la corticothérapie générale, particulièrement fréquents et 95 graves chez le sujet âgé [4,5,11]. Néanmoins une guérison définitive peut être obtenue dans des délais très variables, entre quelques mois et plusieurs années. 5.2 Matériel et méthodes 5.2.1 Identification des informations Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Le mot-clé sélectionné a été : «bullous pemphigoid » auquel a été associé les limites suivantes (type d’article) : clinical trial, meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a également été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ». 5.2.2 Sélection des publications – Lecture critique La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié, la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais thérapeutiques randomisés ont été privilégiés. Quelques séries de cas ou des études rétrospectives homogènes en ce qui concerne le traitement ont pu être retenus s’ils apportaient des éléments de réponse à certaines questions. Des recommandations de prise en charge thérapeutique ont été publiées en 2002 à partir des données directement issues d’une revue Cochrane [12,13]. 5.3 Prise en charge thérapeutique 5.3.1 5.3.1.1 Corticothérapie Corticothérapie générale Jusqu’aux années 2000, la corticothérapie générale a représenté le traitement d’attaque classique de la PB dans les formes généralisées de la maladie principalement sur la base de séries rétrospectives ou d’études ouvertes [10,12]. Aucun essai contrôlé n’a été mené contre placebo pour valider l’efficacité de la corticothérapie générale dans la PB. Différentes 96 modalités de corticothérapie générale ont été comparées dans 2 essais thérapeutiques multicentriques [14,15]. Dans un essai randomisé ouvert sur un petit effectif (50 malades inclus) comparant 2 doses d’attaque de prednisolone (0,75 mg/kg/jour versus 1,25 mg/kg/jour), les taux de malades contrôlés à J8, J21 et J51( un mois après le début de la décroissance de la prednisolone) n’étaient pas différents [14] (niveau 2). A J51, le nombre de malades décédés était de 3/22 dans le groupe 1,25 mg/kg de predinolone versus 2/24 dans le groupe 0,75 mg/kg (OR 1,74 ; IC 95% : 0,26 – 11,52) [14]. Dans un essai randomisé en double insu comparant la méthylprednisolone per os (28 malades ; dose moyenne 1,17 mg/kg/jour) à la prednisolone per os (29 malades ; dose moyenne 1,16 mg/kg/jour), il n’existait pas de différence concernant la diminution du nombre de bulles à J10 entre les 2 types de corticothérapie [15] (niveau 2). A J10, le taux de malades améliorés par le traitement n’était pas différent dans groupe méthylprednisolone (22/28 soit 78%) versus prednisolone (18/29 soit 62%). Dans 2 autres essais randomisés, l’association d’une corticothérapie générale (prednisolone) à un immunosuppresseur, l’azathioprine [16] ou à des échanges plasmatiques [16,17] à une corticothérapie générale seule ont été comparé (voir plus loin). La corticothérapie générale a été également comparé à la corticothérapie locale forte dans un essai randomisé de forte puissance [18] (voir plus loin). La prednisone (Cortancyl®) constitue le corticoïde oral de référence [10,18]. D’autres molécules ont également été évalué en monothérapie telles que la prednisolone [Roujeau 16,17] ou la méthylprednisolone [15]. L’utilisation de bolus de corticoïdes par voie intraveineuse dans les premiers jours de traitement ne semble pas présenter pas bénéfice supplémentaire en terme de rapport bénéfice/risques [19]. La prednisone (ou la prednisolone) est utilisée en traitement d'attaque à des doses variant entre 0,5 et 1 mg/kg/j selon la sévérité et l’étendue de la maladie [18]. Sous ce traitement, le contrôle de la maladie (c’est-à-dire l’absence ou un nombre très faible de nouvelles bulles quotidiennes) est obtenu entre 10 et 20 jours en moyenne dans la très grande majorité des cas [16,18]. Une fois le contrôle clinique obtenu, la cicatrisation des érosions post-bulleuses est habituellement rapide. Ensuite, une dégression lente de la corticothérapie générale sur 4 à 6 mois, guidée par des évaluations cliniques régulières, est réalisée jusqu'à une dose d'entretien de l'ordre de 0,1 mg/kg/j de prednisone (ou équivalent). Les taux de rechute à la fin de la première année de traitement par prednisone sont de 39% dans les PB pauci-bulleuses et de 46% dans les formes profuses [16,18]. Il n’existe pas à ce jour de critère clinique ou paraclinique validé pour prédire la corticosensibilité dans la PB. Les taux de mortalité à un an de traitement par prednisone per os sont de 30% dans les PB pauci-bulleuses et de 41% dans les formes profuses [18]. 97 La durée et les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale ne sont pas bien codifiées. Le traitement d'entretien est généralement poursuivi au minimum 4 à 6 mois. Chez les malades en rémission clinique de PB sous faibles doses de corticoïdes, un arrêt du traitement peut être tenté. Les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale sont en pratique variables : diminution lente et progressive de la prednisone, relais par hemisuccinate d’hydrocortisone maintenu jusqu'à la normalisation de la cortisolémie à jeun, etc. Dans une étude Française récente du Groupe Bulle, les rechutes survenaient surtout dans les 3 premiers mois après arrêt de la corticothérapie (générale ou locale) et les facteurs prédictifs de rechute étaient la positivité persistante de l’immunofluorescence directe cutanée et un titre élevé d’anticorps anti-PB180 par ELISA (> 27 UI) au moment de l’arrêt de traitement [20] (niveau 2). 5.3.1.2 Dermocorticothérapie Les dermocorticoïdes étaient utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement des formes localisées de PB avec des résultats satisfaisants, mais étaient considérés comme inadaptés dans les formes généralisées de la maladie [10]. En 1989, une petite étude ouverte suggérait que les dermocorticoïdes de niveau I (propionate de clobétasol, 2 applications par jour - dose non précisée) pouvaient être efficaces dans les PB généralisées [21]. En 2002, un essai thérapeutique randomisé multicentrique Français démontrait que la corticothérapie locale forte (propionate de clobétasol : 40 g/j en attaque) permettait un meilleur contrôle des lésions à J21 (99% versus à 91% ; OR 9,63 ; IC 95% : 1,19 – 77,59 ; p < 0,02) et améliorait la survie des patients en diminuant le nombre d'effets secondaires graves dans les PB étendues en comparaison avec la corticothérapie générale (prednisone : 1 mg/kg/j en attaque) [18] (niveau 1). Dans les PB étendues, les taux de mortalité à un an de traitement étaient de 24% (22/93) chez les malades traités par dermocorticothérapie et de 41% (39/95 chez les malades traités par prednisone (OR 0,44 ; IC 95% : 0,24 – 0,83 ; p < 0,02) [18]. Dans les PB pauci-bulleuses, les taux de mortalité à un an étaient identiques (30%) chez les malades traités par dermocorticothérapie ou par prednisone (OR 0,98 ; IC 95% : 0,49 – 1,96). Un deuxième essai thérapeutique multicentrique du Groupe Bulle mené chez 312 malades a démontré l’absence d’infériorité d'un protocole « allégé » de dermocorticothérapie en termes de dose d’attaque (propionate de clobétasol : 10 – 30 g/jour en attaque) et de durée de traitement (4 mois) versus une dermocorticothérapie forte standard (propionate de clobétasol : 40 g/j en attaque) sur un an [22] (niveau 1). Dans cet essai, le taux de contrôle initial de la PB à J21 (98% versus 100%) et le taux de survie à un an (62% versus 61%) n’étaient pas différents dans les 2 groupes de traitement. En revanche, après ajustement sur 98 l’âge et le score de Karnosfky dans un modèle de Cox, un bénéfice en terme de survie était montré en faveur de la dermocorticothérapie allégée uniquement dans le sous-groupe de malades ayant une PB peu étendue (p = 0,03). Ainsi, la corticothérapie locale à doses fortes (propionate de clobetasol ; posologie initiale de 20 à 40 g/jour) est désormais reconnue comme le traitement de référence de la PB quelque soit l’étendue de la maladie [12,13]. La durée moyenne de traitement de la PB est en pratique d’environ 11 mois pour les malades traités par dermocorticothérapie seule ou de façon prédominante [20]. Un passage systémique transcutané des dermocorticoïdes est quasi-constant à ces fortes doses et il est nécessaire de dépister la survenue d'éventuels effets secondaires locaux, mais également systémiques, induits par la corticothérapie locale [22]. 5.3.2 Immunosuppresseurs Les immunosuppresseurs sont utilisés au cours de la PB dans un but d’épargne des corticoïdes et surtout dans les formes corticorésistantes de la maladie. Ils présentent tous, à des degrés divers, un risque de complications graves hématologiques (leucopénie, anémie, voire pancytopénie) ou infectieuses. 5.3.2.1 Azathioprine L’azathioprine (Imurel®) est l’immunosuppresseur qui a été le plus utilisé et le plus étudié dans la PB. Plusieurs études non contrôlées et anciennes avaient suggéré son efficacité comme traitement adjuvant dans la PB. Dans une étude randomisée ouverte portant sur un très faible effectif (25 malades), l’association prednisone (30 - 80 mg/jour en attaque) + azathioprine (2,5 mg/kg/jour) était comparée à la prednisone seule (30 – 80 mg/jour en attaque) [23] (niveau 2). Après 3 ans de traitement, la PB était contrôlée chez 9/12 malades dans le groupe prednisone + azathioprine versus 9/13 dans le groupe prednisone seule et les nombres de décès ne différaient pas dans les 2 groupes de malades (3/12 vs 4/13 ; OR 0,75. IC 95% : 0,13 – 4,36 ; p = 0,8). Dans cet essai, une diminution de 45% de la dose cumulée de prednisone était observée chez les malades ayant un traitement adjuvant par azathioporine par comparaison à ceux ayant la prednisone seule (3688 mg vs 6732 mg) [23]. Plus récemment, un essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice de l’association d’azathioprine (100 à 150 mg/jour) à la prednisolone (1mg/kg/jour en attaque) tant dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16] (niveau 2). Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre les 2 modalités thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie (14/36 vs 13/31 ; OR 0,88 ; IC 95% : 99 0,33 – 2,34), ni en terme de mortalité (6/36 vs 5/31 ; OR 1,04 ; IC 95% : 0,28 – 3,81) [16]. En revanche, des évènements indésirables graves étaient plus fréquemment notés (mais non détaillés) dans le groupe avec azathioprine en adjuvant. Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par azathioprine en association à une corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB [12]. De plus, aux doses habituelles (2 à 3 mg/kg/jour), l’efficacité de l’azathioprine est lente à se manifester (après 2 à 3 semaines de traitement). Enfin, des complications hématologiques précoces et graves (neutropénie, pancytopénie) induites par l’azathioprine surviennent chez les patients présentant une activité effondrée ou indétectable de la thiopurine-méthyl-transférase (TPMT), observée en pratique dans moins de 0,5% de la population Française. En revanche, la survenue d’un syndrome d’hypersensibilité à l’azathioprine n’est pas liée à des mutations du gène de la TPMT. 5.3.2.2 Mycophénolate mofétil Le mycophénolate mofétil (Cellcept® : 1 à 1,5 g/j) a fait l’objet d’études préliminaires, ouvertes et de faible effectif dont les résultats étaient encourageants [24,25]. Il n’y a pas eu à ce jour d’étude contrôlée comparant l’azathioprine à la corticothérapie (générale ou locale) dans le traitement d’attaque de la PB. Le seul essai randomisé mené dans la PB avec cette molécule comparait l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + mycophénolate mofetil (2g/jour) à l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + azathioprine (2 mg/kg /jour) sur un effectif relativement faible (73 malades) [26] (niveau 2). Aucune différence n’était démontrée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le taux et la vitesse de rémission initiaux, la survenue de rechute lors de la décroissance du traitement ou la dose cumulée de méthylprednisolone utilisée. Les effets indésirables hépatiques (élévation des transaminases et des γGT) étaient plus fréquents dans le groupe traité par azathioprine. Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par mycophénolate mofetil en association à une corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB. 5.3.2.3 Methotrexate Le méthotrexate a fait l’objet d’études non contrôlées dont les résultats sont d’interprétation difficile [27,28]. En association à une dermocorticothérapie initiale forte et de courte durée (propionate de clobétasol : 20 à 40 g/j pendant 4 semaines), le méthotrexate à faible dose (Methotrexate® : 10 à 12,5 mg par semaine pendant au moins 9 mois) a donné des résultats prometteurs dans de petites études ouvertes [29,30] (niveau 3); ce schéma est en cours 100 d’évaluation dans un essai multicentrique randomisé Français versus une dermocoticothérapie seule sur une période de 9 mois (essai PB3). 5.3.2.4 Cyclophosphamide Le cyclophosphamide (Endoxan®; 2 mg/kg/j par voie orale) est moins utilisé en raison d’une toxicité hématologique supérieure à celle de l’azathioprine [31]. Comme l’azathioprine ou le mycophenolate mofetil, il n’a jamais été évalué en monothérapie et son intérêt en traitement adjuvant de la corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB. 5.3.2.5 Autres immunosuppresseurs En traitement adjuvant de la corticothérapie, le chlorambucil a fait l’objet rares études non contrôlées dont les résultats sont d’interprétation difficile [32]. La ciclosporine per os n’est pas utilisable dans la PB en raison de la mauvaise tolérance rénale de cette molécule chez le sujet âgé. Quelques observations anecdotiques de traitement de la PB par tacrolimus topique [33,34] ou par leflunomide per os en adjuvant d’une corticothérapie générale [35] ont été rapporté (niveau 4). 5.3.3 5.3.3.1 Antibiotiques et apparentés Cyclines Les tétracyclines en monothérapie (2 g/j) sont inefficaces en monothérapie dans le traitement d’attaque de la PB [36]. Quelques études non contrôlées ont suggéré que les cyclines (tetracycline, minocycline) pouvaient être efficaces dans la PB en association au nicotinamide (1,5 g/j) ou aux dermocorticoïdes [37]. Dans un essai randomisé ouvert de très faible effectif (20 malades), l’association tetracycline (2 g/jour) + nicotinamide (1,5 g/jour) a été comparé à la prednisone (40-80 mg/jour en attaque) avec une randomisation déséquilibrée (6 vs 14) [38] (niveau 3). Dans cet essai, il n’y avait pas de différence entre les 2 modalités thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie après 8 semaines de traitement (5/12 vs 1/6 ; OR 3,57 ; IC 95% : 0,31 – 40,75), ni en terme de mortalité à 6 mois (0/12 vs 1/6 ; 0,15 ; IC 95% : 0,01 – 4,20). Ces résultats préliminaires ne permettent pas de conclure et doivent être complétés par des études contrôlées de bonne qualité portant sur des effectifs suffisants. 5.3.3.2 Disulone La dapsone (Disulone® : 50 à 100 mg/j) est très inconstamment efficace en traitement d’attaque. Plusieurs études non contrôlées ont montré des taux d’efficacité entre 15 et 44 p. 100 des cas dans la PB. Ces résultats sont d’interprétation difficile car une 101 corticothérapie locale était parfois également utilisée. Dans une étude rétrospective ouverte, la disulone donne seulement 7% de réponses complètes et 20% de réponses partielles après un mois de traitement en monothérapie [39] (niveau 3). 5.3.4 5.3.4.1 Autres traitements Echanges plasmatiques Les échanges plasmatiques ont été utilisés au début des années 1980 dans un but d’épargne des corticoïdes au cours des maladies bulleuses auto-immunes [40]. Dans la PB, un essai randomisé Français avait d’abord comparé chez 41 malades l’association prednisolone (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis augmentation progressive des doses) + échanges plasmatiques versus prednisolone seule (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis augmentation progressive des doses) sur une période d’un mois. Dans cet essai, le pourcentage de malades contrôlés à 1 mois était plus élevé dans le groupe prednisolone + échanges plasmatiques (21/22 vs 8/15 ; OR 18,38 ; IC 95% : 1,94 – 173,9). Un effet d’épargne des corticoïdes était démontré avec l’adjonction d’échanges plasmatiques en terme de doses cumulative de prednisolone (-1,53 g ; IC 95% : : -2,40 - -0,66) [17] (niveau 2). Un second essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice de l’association de 4 échanges plasmatiques à la prednisolone (1mg/kg/jour en attaque) tant dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16] (niveau 2). Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre ces 2 modalités thérapeutiques en terme de contrôle de la maladie (9/31 vs 13/31 ; OR 0,57 ; IC 95% : 0,20 – 1,62), de mortalité (3/31 vs 5/31 ; OR 0,56 ; IC 95% : 0,12 – 2,57) ou d’effets indésirables, décès inclus (10/31 vs 6/31 ; OR 0,50 ; IC 95% : 0,16 – 1,62) [16]. Compte-tenu de sa lourdeur et du risque iatrogène, notamment chez le sujet âgé, de son coût et de son bénéfice marginal et transitoire, ce traitement doit rester d’utilisation exceptionnelle dans la PB. 5.3.4.2 Immunoglobulines polyvalentes IV Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses à fortes doses (2 g/kg en une séance ou 0,4 g/kg 5 jours de suite, rythme mensuel) ont été utilisées dans un petit nombre de cas en adjuvant de la corticothérapie générale dans des PB corticorésistantes avec des résultats inconstants et d’interprétation difficile [41,42] (niveau 3). Des études contrôlées demeurent nécessaires pour démontrer l’efficacité de ce traitement d’un coût élevé en adjuvant de la corticothérapie. Les immunoglobulines polyvalentes sont inefficaces en monothérapie. 102 5.3.4.3 Rituximab Quelques observations isolées ont été publié suggérant l’efficacité du rituximab en association à une corticothérapie générale dans des cas de PB corticorésistantes ou corticodépendantes [43,44] (niveau 4). 5.3.5 Synthèse des essais contrôlés - conclusions Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : « clinical trial », metaanalysis et « randomized clinical trial » a été faite jusqu’en mars 2009. Elle a permis de trouver 44 articles dont au total seulement 9 essais randomisés portant sur un total de 1007 malades dont 653 dans 2 essais [18,22]. Une recherche complémentaire sur Embase n’a pas permis de trouver d’essai thérapeutique supplémentaire. Aucune étude contre placebo n’a été réalisé dans la PB, en particulier pour valider l’indication de la corticothérapie générale. Les essais menés en utilisant la corticothérapie générale (prednisone, prednisolone) comme groupe contrôle sont, à l’exception notable de l’étude de Joly et al. [18], de faible à très faible puissance et les critères de jugement très variables, en particulier la date du critère d’évaluation principal qui va de 10 jours à 1 an. Aucune étude n’a été menée en double insu. Les principales données des 9 essais thérapeutiques randomisés sont résumées dans le Tableau I. Deux essais comparant différentes modalités de corticothérapie générale ne montraient aucune différence en terme d’efficacité [14,15]. L’association d’échanges plasmatiques [16] ou d’azathioprine [23] à une corticothérapie générale permettait d’obtenir une épargne cortisonique. Cependant, un essai randomisé multicentrique à 3 bras réalisé ultérieurement ne montrait pas d’intérêt à l’adjonction d’échanges plasmatiques ou d’azathioprine à une corticothérapie générale [17]. Un essai comparant corticothérapie générale à l’association tétracycline – nicotinamide ne montrait pas de différence en terme d’efficacité [38]. Un essai comparant dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol topique : 40 g/j en attaque) et corticothérapie générale (prednisone : 0,5 – 1 mg/kg/j) montrait la supériorité de la dermocorticothérapie en terme de contrôle initial (à J21) et de survie à 1 an pour les malades présentant une PB étendue [18]. Un essai ultérieur du même groupe comparait 2 schémas de dermocorticothérapie (propionate de clobetasol topique : pendant 1 an avec 40 g/j en attaque vs pendant 4 mois avec 10 - 30 g/j en attaque), sans différence en terme de contrôle initial et de survie à 1 an [22]. Enfin, un essai comparant 2 immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) associés à une corticothérapie générale (methylprednisolone : 0,5 mg/kg/j en attaque) ne montrait aucune différence pour le taux de rémission, la survenue de rechute ou la dose cumulée de corticoïde [26]. 103 En conclusion, la dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol ; 20 – 40 g/j en attaque ; durée : 6 à 12 mois) est un traitement efficace avec une meilleure tolérance (mortalité, morbidité) que la corticothérapie générale à fortes doses (1 mg/kg/j). La corticothérapie générale est efficace mais les doses dépassant 0,5 mg/kg/j sont associées à des effets indésirables graves (mortalité incluse). L’efficacité d’une adjonction d’immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) ou d’échanges plasmatiques à une corticothérapie générale n’est pas établie. L’utilité de association tétracycline – nicotinamide nécessite d’être validée par de nouvelles études. 104 Tableau I : Synthèse des essais thérapeutiques randomisés dans la pemphygoïde bulleuse Auteurs (année) Burton et al. (1978) Roujeau et al. (1984) Morel et al. (1984) Dreno et al. (1993) Guillaume et al. (1993) Fiveson et al. (1994) Joly et al. (2002) Beissert et al. (2007) Joly et al. (2009) Traitements à l’essai Nombre de Patients Résultats Remarques prednisone (30 - 80 mg/j) + azathioprine (2,5 mg/kg/jour) vs prednisone seule (id) prednisolone seule (0,3 mg/kg/j) vs prednisolone (id) + 8 EP 25 Epargne des doses cumulées de prednisone de 45% si traitement adjuvant par AZA Meilleur contrôle et épargne des corticoïdes à 1 mois dans le groupe prednisolone + EP Très faibles effectifs procédures de randomisation non décrites 41 prednisone (0,75 mg/kg/j) vs prednisone (1,25 mg/kg/j) méthylprednisolone (1-1,5 mg/kg/j) vs prednisolone (1-1,5 mg/kg/j) 42 prednisolone (1 mg/kg/j) vs prednisolone (id) + AZA (100–150 mg/j) vs prednisolone (id) + 4 EP nicotinamide (1,5 g/j) + tetracycline (2 g/j) vs prednisone (40-80 mg/j) clobetasol propionate topique (40 g/j en attaque) vs prednisone (0,5-1 mg/kg/j) 98 57 18 341 Taux de rémission à J51 non différents (33% vs 55%) Taux de réponse à J10 non différents (78% vs 62%) Pas de différence à 6 mois entre les 3 groupes en terme de contrôle de la maladie (42% vs 39% vs 29%) ou de mortalité Pas de différence entre les 2 groupes en terme de contrôle à 8 semaines (5/12 vs 1/6) Meilleur contrôle à J21 (99% vs 91%) et meilleure survie dans le groupe dermocorticoïdes (formes étendues) Dose d’attaque de prednisolone faible faibles effectifs Faibles effectifs Critère d’évaluation très précoce (J10) Plus d’EI dans le groupe avec AZA Doses d’AZA non ajustées sur la TPMT Très faibles effectifs randomisation déséquilibrée Essai de forte puissance avec prise en compte de l’étendue de la dermatose méthylprednisolone (0,5 mg/kg/j) + MFM (2g/j) vs méthylprednisolone (id) + AZA (2 mg/kg /j) 73 Aucune différence entre les 2 groupes pour le taux de rémission, la survenue de rechute ou la dose cumulée de méthylprednisolone Effets indésirables hépatiques plus fréquents dans le groupe avec AZA clobetasol propionate topique (40 g/j en attaque - 1 an) vs clobetasol propionate topique (10-30 g/j en attaque - 4 mois) 312 Pas de différence en terme de taux de contrôle à J21 (100% vs 98%) et de taux de survie à un an (61% vs 62%) Meilleure survie avec le schéma « allégé » après ajustement sur l’âge et le Karnosfky (PB pauci-bulleuses) AZA : azathioprine TPMT : thiopurineméthyltransférase EI : effets indésirables EP : échanges plasmatiques MPM : mycophénolate mofétil 105 Références 1. Bernard P, Vaillant L, Labeille B et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Arch Dermatol 1995;131:48-52. 2. Di Zenzo G, Marazza G, Borradori L. Bullous pemphigoid: physiopathology, clinical features and management. Adv Dermatol 2007;23:257-88. 3. Bernard P, Bedane C, Bonnetblanc JM. Anti-BP180 autoantibodies as a marker of poor vital prognosis in bullous pemphigoid : a cohort analysis of 94 elderly patients. Br J Dermatol 1997;136:694-8. 4. Roujeau JC, Lok C, Bastuji-Garin S, Mhalla S, Enginger V, Bernard P. High risk of death in elderly patients with extensive bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:465-9. 5. Joly P, Benichou J, Lok C et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid : a prospective study. Arch Dermatol 2005;141:691-8. 6. Joly P, Courville P, Lok C et al. Clinical criteria for the diagnosis of bullous pemphigoid : a reevaluation according to immunoblot analysis of patient sera. Dermatology 2004;208:16-20. 7. Schmidt E, Obe K, Brocker EB, Zillikens D. Serum levels of autoantibodies to BP180 correlate with disease activity in patients with bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2000;136:174-8. 8. Yoshida M, Hamada T, Amagai M et al. Enzyme-linked immunosorbent assay using bacterial recombinant proteins of human BP230 as a diagnostic tool for bullous pemphigoid. J Dermatol Sci 2006;41:21-30. 9. Vaillant L, Bernard P, Joly P et al. Evaluation of clinical criteria for diagnosis of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:1075-80. 10. Fine JD. Management of autoimmune bullous disases. N Engl J Med, 1995;333:1475-84. 106 11. Rzany B, Partscht K, Jung M et al. Risk factors for lethal outcome in patients with bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2002;138:903-8. 12. Wojnarowska F, Kirtschig G, Highet AS et al. Guidelines for the management of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2002;147: 214–21. 13. Khumalo N, Kirtschig G, Middleton P, Hollis S, Wojnarowska F, Murrell DF. Interventions for bullous pemphigoid. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 3. CD002292. 14. Morel P, Guillaume JC. Traitement de la pemphigoïde bulleuse par la prednisolone seule : 0,75 mg/kg/j contre 1,25 mg/kg/j. Etude randomisée multicentrique. Ann Dermatol Vénéréol, 1984;111:925-8. 15. Dreno B, Sassolas B, Lacour P et al. Methylprednisolone versus prednisolone methylsulfobenzoate in pemphigoid: a comparative multicenter study. Ann Dermatol Venereol 1993;120:518-21. 16. Guillaume JC, Vaillant L, Bernard P et al. Controlled trial of azathioprine and plasma exchange in addition to prednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1993;129:49-56. 17. Roujeau JC, Guillaume JC, Morel P et al. Plasma exchange in bullous pemphigoid. Lancet 1984;2:486–8. 18. Joly P, Roujeau JC, Benichou J et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002;346 : 364-7. 19. Siegel J, Eaglstein WH. High-dose methylprednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1984;120:1157-65. 20. Bernard P, Reguiai Z, Tancrède-Bohin E et al. Risk factors for relapse in patients with bullous pemphigoid in clinical remission : a multicentre, prospective, cohort study. Arch Dermatol 2009;145:537-542. 21. Westerhof W. Treatment of bullous pemphigoid with topical clobetasol propionate. J Am Acad Dermatol 1989;20:458-61. 107 22. Joly P, Roujeau JC, Benichou J et al. A Comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid : a multicenter randomized study. J Invest Dermatol 2009; 129:1681-7 23. Burton JL, Harman RR, Peachy RD, Warin RP. Azathioprine plus prednisone in treatment of pemphigoid. Br Med J 1978;2:1190-1. 24. Bohm M, Beissert S, Schwarz T, Metze D, Luger T. Bullous pemphigoid treated with mycophenolate mofetil. Lancet 1997;349:541. 25. Grundmann-Kollmann M, Korting HC, Behrens S et al. Mycophenolate mofetil : a new therapeutic option in the treatment of blistering autoimmune diseases. J Am Acad Dermatol, 1999;40:957-60. 26. Beissert S, Werfel T, Frieling U et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2007;143:1536-42. 27. Heilborn JD, Stahle-Backdahl M, Albertioni F et al. Low-dose oral pulse methotrexate as monotherapy in elderly patients with bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol, 1999;40:7419. 28. Kjellman P, Eriksson H, Berg P. A retrospective analysis of patients with bullous pemphigoid treated with methotrexate. Arch Dermatol 2008;144:612-6. 29. Dereure O, Bessis D, Guillot B, Guilhou JJ. Treatment of bullous pemphigoid by low-dose methotrexate associated with short-term potent topical steroids : an open prospective study of 18 cases. Arch Dermatol 2002;138:1255-6. 30. Bara C, Maillard H, Briand N, Celerier P. Methotrexate for bullous pemphigoid : preliminary study. Arch Dermatol 2003;139:1506-7. 31. Taieb A, Klene C, Malleville J. L’association corticostéroïdes-cyclophosphamide d’emblée dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse. Ann Dermatol Vénéréol 1986;113:1223-9. 108 32. Milligan A, Hutchinson PE. The use of chlorambucil in the treatment of bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol, 1990;22: 796-801. 33. Ko MJ, Chu CY. Topical tacrolimus therapy for localized bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2003;149:1079–81. 34. Chu J, Bradley M, Marinkovich MP. Topical tacrolimus is a useful adjunctive therapy for bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2003;139:813-5. 35. Nousari HC, Anhalt GJ. Bullous pemphigoid treated with leflunomide. Arch Dermatol 2000;136:1204-5. 36. Depaire-Duclos F, Dandurand M, Basset-Seguin N et al. Treatment of bullous pemphigoid with tetracyclines and topical corticosteroids. Eur J Dermatol, 1997;7: 570-3. 37. Berk MA, Lorincz AL. The treatment of bullous pemphigoid with tetracycline and nicotinamide. Arch Dermatol 1986;122:670-4. 38.Fivenson DP, Breneman DL, Rosen GB et al. Nicotinamide and tetracycline therapy of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1994;130:753-8. 39. Bouscarat F, Chosidow O, Picard-Dahan C et al.. Treatment of bullous pemphigoid with dapsone : retrospective study of thirty-six cases. Am Acad Dermatol, 1996;34: 683-4. 40.Guillot B, Donadio D, Guilhou JJ, et al. Long term plasma exchange therapy in bullous pemphigoid. Acta Derm Venereol 1986;66:73–5. 41. Harman KE, Black MM. High-dose intravenous immune globulin for the treatment of autoimmune blistering diseases : an evaluation of its use in 14 cases. Br J Dermatol 1999;140:865-74. 42. Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with bullous pemphigoid unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol 2001;45: 825-35. 109 43. Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, et al. Combination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2002;30:327–9. 44. Reguiai Z, Tchen T, Perceau G, Bernard P. Efficacité du rituximab dans une pemphigoïde bulleuse en échec thérapeutique. Ann Dermatol Vénéréol 2009;136:431-4. 6 Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses 6.1 Introduction La pemphigoïde cicatricielle (PC) fait partie des dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI) sous épidermiques. Elle survient préférentiellement chez le sujet âgé (âge moyen entre 60 et 70 ans), avec une certaine prédominance féminine. Son incidence annuelle est en France d'environ 70 nouveaux cas. Elle est caractérisée cliniquement par son atteinte élective des muqueuses et son évolution synéchiante. L’atteinte cutanée est inconstante. La forme la plus fréquente touche les muqueuses, notamment buccale et oculaire. La cible immunologique des autoanticorps appartient à la zone de jonction dermo-épidermique et se traduit en immunofluorescence cutanée directe par des dépôts d'IgG, d'IgA et/ou de C3 sur la membrane basale épidermique [1]. Le traitement de référence repose sur les antiinflammatoires et les immunosuppresseurs par voie locale et générale, l’enjeu étant de limiter l’évolution fibrosante de la maladie. 6.2 Immunopathologie Le polymorphisme clinique de la PC est corrélé à une importante hétérogénéité immunopathologique. Pour un patient donné, plusieurs autoanticorps circulants différents peuvent cibler un même autoantigène. A l’inverse, pour un phénotype clinique commun à plusieurs patients, différentes cibles autoantigéniques ont été identifiées. Cette variabilité immunologique explique en partie la difficulté d’établir des critères diagnostiques univoques. Ainsi l'antigène PB180 est la principale cible des autoanticorps synthétisés par les malades atteints de PC. Cependant d'autres antigènes cibles ont été identifiés ces dernières années comme l’antigène BP230, la sous-unité beta des laminines 5 et 6, la sous-unité β4 de l’intégrine et le collagène VII [2-9] Des auto-anticorps de classe IgA dirigés contre une 110 molécule de 45 kDa ont également été mis en évidence dans le sérum de malades atteints de PC oculaires strictes [10]. Une autre cible antigénique de 168 kDa a également été identifiée [11]. Il semble donc actuellement qu'il n'y ait pas une seule et unique PC mais plusieurs formes cliniques et/ou immunopathologiques de PC [12]. L’étiopathogénie de cette DBAI est encore mal connue. Un terrain immunogénétique favorisant est évoqué, en particulier en présence de l’allèle HLA-DQB1*0301 [13, 14]. L’inflammation observée au cours de la PC provoque des dommages tissulaires responsables de l’exposition d’épitopes antigéniques jusqu’alors non exposés. Ce phénomène de diffusion d’autoréactivité (« epitope spreading ») est responsable d’une réponse immunitaire spécifique humorale et cellulaire [15]. Si le rôle de l’immunité à médiation humorale n’est plus à démontrer dans la PC, les connaissances quant au rôle des lymphocytes T sont plus récentes. Les lymphocytes T autoréactifs sont impliqués dans le relarguage de cytokines pro-inflammatoires puis pro-fibrosantes au cours de la PC [16]. 6.3 Les formes cliniques 6.3.1 La PC "classique" Même si le clivage est sous-épidermique, les bulles muqueuses sont fragiles et laissent rapidement la place à des érosions superficielles. La muqueuse buccale est fréquemment atteinte (80-90 % des cas), réalisant le plus souvent un tableau de gingivite érosive [1] (figure 2). Les bulles intra-buccales sont rares, localisées sur le palais, la langue ou les gencives. Elles laissent la place à des érosions chroniques souvent douloureuses (figure 3). Un aspect d’érosions recouvertes de pseudo-membranes est possible, et très évocateur de PC lorsqu’il s’associe au signe de la pince. La traction de l’une de ces pseudo-membrane avec une pince type Moria fait apparaître une érosion post-bulleuse témoignant de la fragilité de la zone de jonction dermo-épidermique. L'atteinte oculaire survient dans 50 à 70 % des cas [17]. Elle réalise une conjonctivite chronique et synéchiante, d'abord unilatérale, puis bilatérale, résistante aux traitements locaux [18, 19] (figure 4). La classification en 4 stades de l'atteinte oculaire permet de juger de sa sévérité. Les stades I et II correspondent à une conjonctivite érythémateuse qui évolue au stade III vers une conjonctivite synéchiante avec symblépharon et diminution de l'ouverture de la fente palpébrale. Au stade IV, le pronostic fonctionnel est fortement engagé avec l'apparition d'opacités cornéennes d’ankyloblépharon. La cécité survient dans 5 à 20 % des cas [20]. 111 et un tableau L'atteinte pharyngo-laryngée (8 à 20 % des cas) peut être appréhendée par une simple odynophagie. Elle doit être systématiquement recherchée en raison des risques de fausses routes et de complications locales à type de fistulisation sur ulcères pharyngés [21]. L'atteinte génitale (15 % des cas) réalise, chez l'homme, un tableau de balanite érosive et synéchiante et, chez la femme, des lésions érosives post bulleuses responsables de brûlures et de dyspareunie. A un stade avancé, des brides vulvaires apparaissent [22]. L'atteinte oesophagienne, rare (4 %), s’accompagne souvent de lésions du tractus aérodigestif. Les lésions ulcérées peuvent aboutir à une sténose oesophagienne [23]. Les lésions cutanées sont observées dans 25 % des cas. Généralement peu nombreuses, à type d'érosions chroniques, elles mesurent de quelques mm à plusieurs cm de diamètre. On note la présence de grains de milium et de cicatrices atrophiques déprimées. Elles prédominent à la tête et au cou, voire au thorax. L'atteinte du cuir chevelu évolue vers une alopécie cicatricielle. 6.3.2 Autres formes cliniques La PC se présente le plus souvent sous forme d'une dermatose avec atteintes muqueuses multiples inconstamment associées à de rares lésions cutanées. Mais il existe des formes avec atteinte d'une seule muqueuse, en particulier les formes avec atteinte buccale (généralement à type de gingivite érosive) ou oculaire isolées. Elles évoluent habituellement sur un mode chronique monosymptomatique. La PC peut être paranéoplasique notamment lorsqu’elle est associée aux auto-anticorps anti-laminine-5. Il existe alors un risque augmenté de néoplasie solides, qui justifie des examens morphologiques complets [24]. Décrite initialement par Brunsting et Perry, la PC cutanée pure se manifeste par une atteinte cutanée exclusive à type de bulles et/ou d'érosions touchant la tête et le cou, à évolution cicatricielle avec souvent une alopécie cicatricielle [25]. 6.4 Examens complémentaires 6.4.1 Histopathologie La bulle cutanée ou muqueuse, est sous-épidermique sans acantholyse, ni nécrose du toit indifférenciable de celle de la pemphigoïde bulleuse. Le plancher de la bulle est le siège d’un infiltrat de polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles. La mise en évidence du clivage ne peut se faire que si la biopsie porte sur une zone bulleuse et non érosive. 112 L’examen anatomopathologique standard doit être confirmé par l’immunopathologie, qu’il s’agisse d’immunofluorescence cutanée directe ou indirecte. La facilité du prélèvement est corrélée à l’atteinte de plusieurs muqueuses ou à l’existence d’une atteinte cutanée. Les prélèvements doivent parfois être répétés avec prudence, afin de limiter les rançons cicatricielles sur des muqueuses fragiles. Le risque d’exacerbation de la maladie inflammatoire ou de fibrose excessive doit être pris en compte. 6.4.2 Immunopathologie L'immunofluorescence cutanée directe (IFD) est l’examen de référence qui permet de confirmer formellement le diagnostic. S’agissant d’une maladie orpheline, aucun critère diagnostique n’est validé mais la conférence de consensus de 2002 a souligné le caractère primordial de cet examen [12]. L’IFD réalisée sur biopsie de peau ou de muqueuse périlésionnelle montre des dépôts linéaires, continus d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale, souvent associés à de l'IgA. Elle est plus souvent positive sur les biopsies de muqueuse que de peau. Elle permet dans la grande majorité des cas d'éliminer, dans les formes muqueuses pures, un pemphigus vulgaire, un érythème polymorphe, un lichen plan, des balanites ou vulvites synéchiantes non auto-immunes [10, 26]. L'IFI sur un substrat épithélial intact décèle des auto-anticorps circulants de type IgG et/ou IgA dans 20 % des cas. En IFI sur peau clivée, les anticorps sont fixés le plus souvent sur le toit, mais aussi parfois au plancher de la zone de clivage [27, 28]. D’autres techniques immunopathologiques qui ne sont pas réalisées en routine permettent un diagnostic différentiel de certitude avec une épidermolyse bulleuse acquise : l’immunotransfert retrouve une réactivité sur extrait épidermique avec une protéine de 180kDa le plus souvent correspondant à l’antigène 2 de la pemphigoïde bulleuse ; l’immunomicroscopie électronique met en évidence des dépôts épais d’anticorps au niveau de la lamina lucida et de la lamina densa. 6.5 Evaluation du retentissement psychologique et physique La PC évolue par poussées évolutives sur un fond chronique. La relative discrétion des signes cliniques de l’affection au début associée à une méconnaissance de nombreux médecins ou à la difficulté de réaliser des biopsies de bonne qualité sur une muqueuse fragile entraîne souvent un retard considérable au diagnostic. Tout ceci induit une souffrance physique et psychologique chronique chez de nombreux malades qui ne sont pas diagnostiqués malgré des consultations répétées, des examens multiples et des traitements infructueux. 113 Le diagnostic porté, il est très important de s’assurer que le patient a bien compris le caractère chronique de l’affection, la nécessité d’une surveillance étroite en milieu spécialisé en particulier pour la prise en charge des atteintes oculaires. Il faut également avertir les patients du caractère contraignant de certains traitements et des délais nécessaires avant d’obtenir la pleine efficacité de certaines molécules (Immunosuppresseurs). 6.6 Stratégie de surveillance La stratégie de surveillance des malades atteints de PC repose sur une prise en charge multidisciplinaire. Une surveillance clinique rapprochée s’impose en début de traitement ou lors des poussées de la maladie afin de dépister au plus tôt une atteinte oculaire débutante. L’ensemble du tégument et toutes les muqueuses y compris génitales doivent être l’objet d’un examen clinique soigneux à la recherche d’érosions, de grains de milium ou de cicatrices. Un examen ophtalmologique systématique sera pratiqué dès le diagnostic posé qu’il existe ou non des signes oculaires fonctionnels ou physiques. En cas d’atteinte oculaire une surveillance ophtalmologique mensuelle est recommandée afin de suivre l’évolution sous traitement. Il convient de pratiquer un nettoyage soigneux des culs de sac conjonctivaux avec l’exérèse ou l’électrolyse très régulière des cils irritants secondaires à l’entropion. La surveillance des patients est clinique, il n’existe pas d’examen biologique permettant d’évaluer l’évolutivité de la maladie. Le dosage des anticorps anti membrane basale circulants par immunofluorescence indirecte est souvent négatif ou retrouve de très faible taux dont l’évolution n’est pas corrélée à celle de la pemphigoïde. 6.7 Les principes du traitement La pemphigoïde cicatricielle est dominée par la gravité potentielle de l’atteinte oculaire [12]. L’objectif du traitement est la cicatrisation des lésions actives et l’absence d’apparition des nouvelles lésions. Les lésions cicatricielles étaient jusqu’à maintenant considérées irréversibles. L’utilisation grandissante des biothérapies et en particulier de l’étanercept laisse entrevoir actuellement des perspectives prometteuses dans la PC pour réverser la fibrose notamment dans les formes oculaires. Un traitement d’entretien est envisagé pour éviter les récidives fréquentes dans la maladie. La surveillance clinique est multidisciplinaire car il existe une possibilité de rechute dans un site initialement non atteint ce qui nécessite une éducation du patient pour que des symptômes de rechute l’amène à consulter rapidement dans le centre où il est suivi pour sa maladie. Une prise en charge multidisciplinaire (dermatologique, ophtalmologique +/- ORL +/- stomatologique) est souhaitable tout au long du suivi des patients présentant une 114 pemphigoïde cicatricielle. Un examen ophtalmologique initial (même si il n'existe pas de signes fonctionnels ou physiques oculaires) et régulier permettra de guider le dermatologue dans sa prise en charge thérapeutique 6.8 Quels moyens ? 6.8.1 Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés Dapsone (Disulone®) La dapsone constitue dans la majorité des cas de PC le traitement de première intention. Elle est particulièrement indiquée dans les formes peu évolutives à la phase inflammatoire et au début de la maladie. L’utilisation de la dapsone dans la PC n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée, publiée à ce jour. Les données disponibles font état d’une réponse complète par monothérapie par dapsone dans environ 50% des cas et une amélioration significative chez 80 % des malades. Les posologies utilisés sont de 100 à 150 mg par jour pendant une période de 3 à 6 mois avec un traitement d’entretien correspondant à 75% de la posologie d’attaque de durée très variable selon les patients (niveau 4) L’efficacité est observée sur la composante inflammatoire oculaire et surtout sur l’atteinte endobuccale [29-32]. Après avoir éliminé un déficit en G6PD, la surveillance du traitement nécessite la réalisation d’un hémogramme avec dosage de methémoglobinémie toutes les semaines pendant le premier mois puis une fois par mois pendant 6 mois. Il s’agit de prévenir le risque d’accident immunoallergique avec agranulocytose en début de traitement. En pratique, un taux de methémoglobine allant jusqu’à 7% est acceptable. Sulfasalazine (Salazopyrine®) Le mode d’action de la sulfasalazine dans la PC n’est pas précisément connu et repose probablement sur un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur combinés. Elle est efficace sur la composante inflammatoire douloureuse dans plus de 50% des cas pour des posologies de 1 g/j dans un délai de 1 à 2 mois sans effet secondaire notable [33, 34]. Elle peut être proposée aux PC oculaires intolérantes à la dapsone avec des posologies supérieures allant de 2,5 à 4 g/j (niveau 4) Corticoïdes La PC est une maladie évoluant par poussées, entrecoupées de phases de rémission spontanée. Les corticoïdes peuvent être utiles dans les formes à début très inflammatoire. Ils permettent une amélioration plus rapide des symptômes en attendant l’efficacité des autres traitements associés dapsone ou immunosuppresseurs. On utilise généralement la prednisone à 0.5 mg/kg/J (Cortancyl®). Ils sont également préconisés dans les formes muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital (atteinte ORL, digestives sévères). On 115 utilise alors la prednisone à fortes doses (1 à 1.5 mg/kg/J) ou les assauts cortisonés (niveau 4) Cyclines Les cyclines ont été utilisées avec succès dans le traitement de la PC avec une réduction notable des douleurs oropharyngées (36,37) (Niveau 4) 6.8.2 Immunosuppresseurs Cyclophosphamide Le cyclophosphamide (Endoxan®) est l’immunosuppresseur de référence dans le traitement de la PC. Il s’agit d’un agent alkylant qui inhibe le nombre et la fonction des lymphocytes T et B et donc la production d’autoanticorps. Son utilisation dans la PC est à réserver aux formes avec atteinte oculaire préoccupante pouvant conduire rapidement à une cécité ou aux formes muqueuses graves ayant résisté aux autres thérapeutiques [20]. Certaines études recommandent l’utilisation du cyclophosphamide per os en association à la Disulone en première ligne de traitement [38, 39]. D’autres soulignent l’intérêt des assauts intraveineux [40]. Mycophénolate mofétil (CellCept®) Le mycophénolate mofétil (MMF) est un inhibiteur non compétitif de l'inosine monophosphate deshydrogénase. Il interfère avec la biosynthèse de novo des purines et bloque sélectivement la prolifération des lymphocytes B et T. Le mécanisme d'action est retardé et le MMF nécessite 6 à 8 semaines de traitement pour être pleinement efficace. Il est utile dans les formes plurimuqueuses de PC ou dans les atteintes buccales réfractaires à la dapsone [41, 42]. Dans les formes avec atteinte oculaire, il n’est envisagé que dans les formes peu évolutives [43]. Immunoglobulines intraveineuses Les immunoglobulines intraveineuses (IGIV) ont un effet immunomodulateur qui paraît prometteur dans la prise en charge des PC. Leur efficacité a été démontrée tant dans les formes oculaires peu évolutives à type de conjonctivite érythémateuse [44-46] que dans les atteintes sévères avec conjonctivite synéchiante, symblépharon ou opacification cornéenne [46, 47]. Anti TNFα Les anti TNFα, avec notamment l’etanercept ont une place qui reste à déterminer pour la prise en charge des atteintes oculaires menaçant le pronostic visuel. Aucune étude prospective n’est à ce jour disponible, néanmoins les données illustrées par plusieurs cas rapportés laissent entrevoir des perspectives 116 prometteuses [48-50]. La réponse inflammatoire à la synthèse des autoanticorps de la PC est responsable d’une expression accrue de cytokines parmi lesquelles le TNFα, retrouvé à des taux importants dans le sérum des patients atteints [51]. Son rôle profibrosant est maintenant clairement établi, aussi le recours à l’etanercept répond à un rationnel physiopathologique pertinent dans cette maladie. Une étude rétrospective récente de 8 patients souligne des délais d’efficacité très rapides sur la composante inflammatoire, avec une véritable amélioration de la fibrose [52]. Rituximab (Mabthéra®) Les données concernant l’utilisation de cet anticorps monoclonal anti-CD20 sont peu nombreuses. Son rationnel d’utilisation repose sur le blocage sélectif des lymphocytes B, limitant la synthèse des autoanticorps. Il doit être réservé aux formes oculaires sévères réfractaires aux traitements plus conventionnels [53, 54]. 6.8.3 Traitements locaux La prise en charge des PC repose également sur un certain nombre de traitements locaux qui peuvent être suffisants dans des formes limitées de la maladie ou qui sont destinés à améliorer le confort des malades et à limiter l’évolution inflammatoire de la maladie en particulier au niveau ophtalmologique. 6.8.3.1 Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale Le risque de surinfection entraînant une poussée de la maladie implique une hygiène très rigoureuse au niveau de la cavité buccale. On proposera au patient des bains de bouche antiseptiques dilués en fonction de la tolérance après chaque repas. Si l’alimentation est rendue difficile par les douleurs endobuccales, une anesthésie locale peut tout à fait être envisagée par l’utilisation de sprays ou de gels de lidocaïne ou l’utilisation de bains de bouche à visée antalgique. Dans les formes très limitées de la maladie ou en complément de traitements généraux, une corticothérapie locale peut être proposée sous la forme de glossettes de betaméthasone (Betnéval buccal®). L’hygiène des prothèses dentaires doit également être très rigoureuse. 6.8.3.2 Traitements locaux au niveau oculaire Un suivi ophtalmologique très régulier est indispensable même si l’évaluation de l’inflammation conjonctivale doit être réalisée à chaque consultation dermatologique. Les soins locaux sont importants et visent à diminuer les facteurs d’irritation conjonctivale. Des larmes artificielles sont utiles aux premiers signes de sécheresse oculaire ainsi que la vérification et la reperméabilisation des orifices lacrymaux. Au stade de blépharoconjonctivite, une hygiène rigoureuse des culs de sac conjonctivaux doit être 117 observée en s’aidant éventuellement de collyres antiseptiques ou antibiotiques. Les collyres à base de vitamine A permettent d’améliorer la trophicité de la conjonctive. L’exérèse régulière des cils sur les entropions limite l’irritation locale et soulage les patients. Les corticoïdes topiques sont inefficaces, voire dangereux dans la PC oculaire. Des injections intralésionnelles sous conjonctivales d’immunomodulateurs (interféron alpha-2-b) ou d’antimitotiques (mitomycine C) ont été proposées et font l’objet d’évaluations actuellement [55]. 6.9 Quelle stratégie thérapeutique ? 6.9.1 Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2) La dapsone constitue le traitement de première intention de la PC sans atteinte oculaire. En cas d’échec, de mauvaise tolérance ou d’efficacité insuffisante de la dapsone, une association avec les cyclines ou un remplacement de la dapsone par la sulfasalazine peut être proposé. La corticothérapie générale pourra être utilisée de manière très ponctuelle lors de poussées inflammatoires. Les immunosuppresseurs ne sont pas utilisés en première intention et seront réservés aux formes résistantes. On peut alors utiliser le cyclophosphamide per os ou le mycophenolate mofétil qui est parfois mieux toléré sur le plan hématologique chez des sujets âgés. 6.9.2 Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3) L’importance et la sévérité de l’atteinte oculaire conditionne la stratégie thérapeutique. Le schéma thérapeutique que l’on peut proposer pour les atteintes débutantes (grade 1 à 2 de Foster), caractérisées par une conjonctivite simple est tout à fait superposable au traitement des formes sans atteinte oculaire. Il faut toutefois avertir les patients de la nécessité de consulter en urgence en cas de poussée oculaire aigüe pouvant survenir à tout moment et évoluer rapidement vers des ulcérations conjonctivales. Ces épisodes aigus de même qu’une évolution synéchiante rapide impliquent le recours aux immunosuppresseurs et en particulier au cyclophosphamide. Une corticothérapie générale sera associée en début de traitement (prednisone 1mg/kg/jour). La place des autres immunosuppresseurs est en cours d’évaluation actuellement. En cas d’efficacité insuffisante du cyclophosphamide, les immunoglobulines intraveineuses, l’etanercept ou le rituximab peuvent être proposées. Références bibliographiques 118 1.Ahmed AR, Kurgis BS Rogers RS, 3rd. Cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1991;24:987-1001. 2. Labib RS, Anhalt GJ, Patel HP, Mutasim DF Diaz LA. Molecular heterogeneity of the bullous pemphigoid antigens as detected by immunoblotting. J Immunol 1986;136:1231-5. 3. Bernard P, Prost C, Lecerf V, Intrator L, Combemale P, Bedane C, et al. Studies of cicatricial pemphigoid autoantibodies using direct immunoelectron microscopy and immunoblot analysis. J Invest Dermatol 1990;94:630-5. 4. Balding SD, Prost C, Diaz LA, Bernard P, Bedane C, Aberdam D, et al. Cicatricial pemphigoid autoantibodies react with multiple sites on the BP180 extracellular domain. J Invest Dermatol 1996;106:141-6. 5. Bedane C, McMillan JR, Balding SD, Bernard P, Prost C, Bonnetblanc JM, et al. Bullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid autoantibodies react with ultrastructurally separable epitopes on the BP180 ectodomain: evidence that BP180 spans the lamina lucida. J Invest Dermatol 1997;108:901-7. 6. Kirtschig G, Marinkovich MP, Burgeson RE Yancey KB. Anti-basement membrane autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid bind the alpha subunit of laminin 5. J Invest Dermatol 1995;105:543-8. 7. Chan LS, Majmudar AA, Tran HH, Meier F, Schaumburg-Lever G, Chen M, et al. Laminin6 and laminin-5 are recognized by autoantibodies in a subset of cicatricial pemphigoid. J Invest Dermatol 1997;108:848-53. 8. Lazarova Z, Salato VK, Lanschuetzer CM, Janson M, Fairley JA Yancey KB. IgG antilaminin-332 autoantibodies are present in a subset of patients with mucous membrane, but not bullous, pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2008;58:951-8. 9. Nousari HC, Rencic A, Hsu R, Yancey KB Anhalt GJ. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid with antibodies against the gamma2 subunit of laminin 5. Arch Dermatol 1999;135:173-6. 119 10. Smith EP, Taylor TB, Meyer LJ Zone JJ. Identification of a basement membrane zone antigen reactive with circulating IgA antibody in ocular cicatricial pemphigoid. J Invest Dermatol 1993;101:619-23. 11. Ghohestani RF, Nicolas JF, Rousselle P Claudy AL. Identification of a 168-kDa mucosal antigen in a subset of patients with cicatricial pemphigoid. J Invest Dermatol 1996;107:136-9. 12. Chan LS, Ahmed AR, Anhalt GJ, Bernauer W, Cooper KD, Elder MJ, et al. The first international consensus on mucous membrane pemphigoid: definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical treatment, and prognostic indicators. Arch Dermatol 2002;138:370-9. 13. Chan LS, Wang T, Wang XS, Hammerberg C Cooper KD. High frequency of HLADQB1*0301 allele in patients with pure ocular cicatricial pemphigoid. Dermatology 1994;189 Suppl 1:99-101. 14. Chan LS, Hammerberg C Cooper KD. Significantly increased occurrence of HLADQB1*0301 allele in patients with ocular cicatricial pemphigoid. J Invest Dermatol 1997;108:129-32. 15. Chan LS, Vanderlugt CJ, Hashimoto T, Nishikawa T, Zone JJ, Black MM, et al. Epitope spreading: lessons from autoimmune skin diseases. J Invest Dermatol 1998;110:103-9. 16. Budinger L, Borradori L, Yee C, Eming R, Ferencik S, Grosse-Wilde H, et al. Identification and characterization of autoreactive T cell responses to bullous pemphigoid antigen 2 in patients and healthy controls. J Clin Invest 1998;102:2082-9. 17. Mondino BJ Linstone FA. Ocular pemphigoid. Clin Dermatol 1987;5:28-35. 18. Smith RJ, Manche EE Mondino BJ. Ocular cicatricial pemphigoid and ocular manifestations of pemphigus vulgaris. Int Ophthalmol Clin 1997;37:63-75. 19. Rauz S, Maddison PG Dart JK. Evaluation of mucous membrane pemphigoid with ocular involvement in young patients. Ophthalmology 2005;112:1268-74. 20. Foster CS. Cicatricial pemphigoid. Trans Am Ophthalmol Soc 1986;84:527-663. 120 21. Hanson RD, Olsen KD Rogers RS, 3rd. Upper aerodigestive tract manifestations of cicatricial pemphigoid. Ann Otol Rhinol Laryngol 1988;97:493-9. 22. Hardy KM, Perry HO, Pingree GC Kirby TJ, Jr. Benign mucous membrane pemphigoid. Arch Dermatol 1971;104:467-75. 23. Ahmed AR Hombal SM. Cicatricial pemphigoid. Int J Dermatol 1986;25:90-6. 24. Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, Yee C Yancey KB. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid: clinical findings, immunopathogenesis, and significant associations. Medicine (Baltimore) 2003;82:177-86. 25. Lazarova Z, Yee C, Lazar J Yancey KB. IgG autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid recognize the G domain of the laminin 5 alpha-subunit. Clin Immunol 2001;101:100-5. 26. Leonard JN, Hobday CM, Haffenden GP, Griffiths CE, Powles AV, Wright P, et al. Immunofluorescent studies in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Dermatol 1988;118:209-17. 27. Murakami H, Nishioka S, Setterfield J, Bhogal BS, Black MM, Zillikens D, et al. Analysis of antigens targeted by circulating IgG and IgA autoantibodies in 50 patients with cicatricial pemphigoid. J Dermatol Sci 1998;17:39-44. 28. Nie Z Hashimoto T. IgA antibodies of cicatricial pemphigoid sera specifically react with Cterminus of BP180. J Invest Dermatol 1999;112:254-5. 29. Fern AI, Jay JL, Young H MacKie R. Dapsone therapy for the acute inflammatory phase of ocular pemphigoid. Br J Ophthalmol 1992;76:332-5. 30. Matthews RW, Pinkney RC Scully C. The management of intransigent desquamative gingivitis with Dapsone. Ann Dent 1989;48:41-3. 31. Ciarrocca KN Greenberg MS. A retrospective study of the management of oral mucous membrane pemphigoid with dapsone. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;88:159-63. 121 32. Rogers RS, 3rd, Seehafer JR Perry HO. Treatment of cicatricial (benign mucous membrane) pemphigoid with dapsone. J Am Acad Dermatol 1982;6:215-23. 33. Elder MJ, Leonard J Dart JK. Sulphapyridine--a new agent for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol 1996;80:549-52. 34. Thornhill M, Pemberton M, Buchanan J Theaker E. An open clinical trial of sulphamethoxypyridazine in the treatment of mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2000;143:117-26. 35. Mutasim DF, Pelc NJ Anhalt GJ. Cicatricial pemphigoid. Dermatol Clin 1993;11:499-510. 36. Poskitt L Wojnarowska F. Minimizing cicatricial pemphigoid orodynia with minocycline. Br J Dermatol 1995;132:784-9. 37. Reiche L, Wojnarowska F Mallon E. Combination therapy with nicotinamide and tetracyclines for cicatricial pemphigoid: further support for its efficacy. Clin Exp Dermatol 1998;23:254-7. 38. Tauber J, Sainz de la Maza M Foster CS. Systemic chemotherapy for ocular cicatricial pemphigoid. Cornea 1991;10:185-95. 39. Bohn J, Jonsson S Holst R. Successful treatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with a combination of plasma exchange and cyclophosphamide. Br J Dermatol 1999;141:536-40. 40. Musette P, Pascal F, Hoang-Xuan T, Heller M, Lok C, Deboise A, et al. Treatment of cicatricial pemphigoid with pulse intravenous cyclophosphamide. Arch Dermatol 2001;137:101-2. 41. Megahed M, Schmiedeberg S, Becker J Ruzicka T. Treatment of cicatricial pemphigoid with mycophenolate mofetil as a steroid-sparing agent. J Am Acad Dermatol 2001;45:256-9. 122 42. Ingen-Housz-Oro S, Prost-Squarcioni C, Pascal F, Doan S, Brette MD, Bachelez H, et al. Pemphigoïde cicatricielle : traitement par mycophénolate mofétil. Ann Dermatol Venereol 2005;132:13-6. 43. Reis A, Reinhard T, Sundmacher R, Althaus C, Voiculescu A Kutkuhn B. [Mycophenolatemofetil in ocular immunological disorders. A survey of the literature with 3 case reports]. Klin Monatsbl Augenheilkd 1998;213:257-61. 44. Foster CS Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for ocular cicatricial pemphigoid: a preliminary study. Ophthalmology 1999;106:2136-43. 45. Ahmed AR Dahl MV. Consensus statement on the use of intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of autoimmune mucocutaneous blistering diseases. Arch Dermatol 2003;139:1051-9. 46. Sami N, Letko E, Androudi S, Daoud Y, Foster CS Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in patients with ocular-cicatricial pemphigoid: a long-term follow-up. Ophthalmology 2004;111:1380-2. 47. Letko E, Bhol K, Foster SC Ahmed RA. Influence of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of anti-beta 4 antibodies in ocular cicatricial pemphigoid. A correlation with disease activity. A preliminary study. Curr Eye Res 2000;21:646-54. 48. Sacher C, Rubbert A, Konig C, Scharffetter-Kochanek K, Krieg T Hunzelmann N. Treatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with the tumor necrosis factor alpha antagonist etanercept. J Am Acad Dermatol 2002;46:113-5. 49. Canizares MJ, Smith DI, Conners MS, Maverick KJ Heffernan MP. Successful treatment of mucous membrane pemphigoid with etanercept in 3 patients. Arch Dermatol 2006;142:1457-61. 50. Prey S, Robert PY, Drouet M, Sparsa A, Roux C, Bonnetblanc JM, BedaneC. Treatment of ocular cicatricial pemphigoid with the tumour necrosis factor alpha antagonist etanercept. Acta Derm Venereol 2007;87:74-5. 123 51. D'Auria L, Mussi A, Bonifati C, Mastroianni A, Giacalone B Ameglio F. Increased serum IL-6, TNF-alpha and IL-10 levels in patients with bullous pemphigoid: relationships with disease activity. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;12:11-5. 52. Doffoel-Hantz V, Robert PY, Livideanu C, Droitcourt C, Sparsa A, Drouet M, BedaneC. Evaluation de l'efficacité de l'etanercept dans le traitement de la pemphigoïde cicatricielle oculaire. Ann Dermatol Venereol 2008;135: 53. Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, Brocker EB Goebeler M. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 2006;31:503-8. 54. Schmidt E, Brocker EB Goebeler M. Rituximab in treatment-resistant autoimmune blistering skin disorders. Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:56-64. 55. Gillies M, Francis I, McCluskey P Wakefield D. Local interferon alfa-2b for ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol 1996;80:927. 7 Pemphigus 7.1 Généralités Le pemphigus est une maladie bulleuse rare qui se présente cliniquement par des bulles flasques et des érosions touchant la peau et les muqueuses. Son incidence est variable selon les auteurs (de 1 à 16 nouveaux cas par million d’habitants et par an (1, 2)). C’est une maladie chronique qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Elle atteint avec prédilection les sujets d’âge moyen (50-60 ans (3)) avec un sexe ratio équivalent à 1. Le pemphigus atteint toutes les races mais il semble exister une association avec certains antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II, qui correspond aux molécules impliquées dans la réponse immune (4). Il s'agit d'une maladie auto-immune acquise spécifique d'organe, caractérisée par la production d'auto anticorps (IgG) pathogènes dirigés contre des protéines du système de jonction interkératinocytaire (desmosome). Ces autoanticorps sont responsables d'une disjonction des kératinocytes (acantholyse) aboutissant à la formation d'une bulle intra 124 épidermique. Ainsi un clivage intra épidermique est mis en évidence lors de l'analyse histologique de la biopsie cutanée. Les mécanismes de dérégulation immunitaire et d’auto-immunité sont complexes et incomplètement compris et, les lymphocytes T spécifiques d’antigènes sont également impliqués dans la pathogénie du pemphigus (5). La classification des pemphigus repose sur l’aspect clinique, le niveau de clivage histologique et l’identification de l’antigène cible des autoanticorps. On distingue trois formes anatomocliniques (3) le pemphigus profond caractérisé par la prédominance de lésions muqueuses, l’existence d’un clivage supra basal et la production d’autoanticorps dirigés contre la desmogléine 3 (Dsg3 – molécule transmembranaire de structure des desmosomes de masse moléculaire de 130 kDa, prédominant dans les couches basales de l’épiderme de la peau et des muqueuses) ; le pemphigus superficiel caractérisé par la présence exclusive de lésions cutanées, l’existence d’un clivage sous–corné et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1 (masse moléculaire 160 kDa, prédominant dans les couches superficielles de l’épiderme de la peau et absent des muqueuses), le pemphigus paranéoplasique, forme la plus récemment décrite, caractérisé cliniquement par l’association fréquente à une hémopathie lymphoïde, une image histologique associant un clivage supra basal, des nécroses kératinocytaires et un infiltrat lichénoïde du derme, et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1, la Dsg3 et plusieurs protéines de la famille des plakines (desmoplakine I et II, envoplakine, périplakine et plakoglobine). 7.2 Matériel et méthodes 7.2.1 Identification des informations . Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Les mots-clé sélectionnés ont été : «pemphigus, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, paraneoplastic pemphigus » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : clinical trial, 125 meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a également été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ». 7.2.2 Sélection des publications – lecture critique La sélection des articles a été réalisée selon les recommandations du guide d’analyse de la littérature proposées par l’HAS. Une première sélection a été faite sur le titre de l’article, la revue dans laquelle il était publié et la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais thérapeutiques ont été privilégiés. Les études prospectives ouvertes et les études rétrospectives sur le traitement du pemphigus ont été également retenues si elles apportaient des informations complémentaires.Une Cochrane review récemment publiée (6) et les données d’un consensus d’experts internationaux sur les définitions des « therapeutic endpoints » au cours du pemphigus (7) ont également été utilisés. 7.3 Diagnostic Le diagnostic de pemphigus est établi par l’association de plusieurs éléments : la présentation clinique, les données histologiques et les examens immunologiques. L’évaluation clinique initiale recherche les éléments objectifs nécessaires au diagnostic et permet le dépistage des co-morbidités. L’interrogatoire des patients recherche les prises médicamenteuses récentes (recueil des médicaments possiblement inducteurs sur 6 à 12 mois, en particulier : IEC, médicaments thiolés, D-pénicillamine, pénicilline…) et précise les antécédents hématologiques, néoplasiques, endocriniens, cardio-vasculaires et infectieux. L’examen physique précise le type d’atteinte initiale (cutanée, muqueuse), son étendue et la gêne fonctionnelle occasionnée (dysphagie, perte de poids). Il permet d’évaluer le pronostic en fonction de l’âge et de l’état général (poids, BMI, indice de Karnofsky) et de poser les indications thérapeutiques. 7.3.1 Signes cliniques 7.3.2 Pemphigus vulgaire (PV) Le pemphigus vulgaire (rarement appelé : pemphigus profond) constitue la forme la plus fréquente de pemphigus avec plus de 70% des cas. Il débute le plus souvent par des lésions 126 muqueuses. L'atteinte buccale, faite d'érosions douloureuses, traînantes, pouvant gêner l'alimentation, est plus fréquente que les atteintes génitales et oculaires. La survenue d’une surinfection herpétique n’est pas rare et doit toujours être évoquée en cas d’aggravation des lésions. L'atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses. Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à contenu clair, siégeant en peau non érythémateuse. Fragiles, les bulles laissent rapidement place à des érosions post bulleuses cernées par une collerette épidermique. Il existe un signe de Nikolsky en peau péri bulleuse et parfois en peau saine. Les lésions peuvent être localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu, ainsi qu'au niveau des extrémités. Elles sont habituellement peu ou pas prurigineuses. Des érosions œsophagiennes, laryngées, nasales, vaginales et rectales sont également possibles (8). L’atteinte unguéale n’est pas rare (9). Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par l'évolution végétante des lésions et par leur disposition en regard des grands plis. Il peut se présenter sous deux formes : le pemphigus végétant de type Neumann et le pemphigus végétant de type Hallopeau (10). 7.3.2.1 Pemphigus superficiel (PS) Les pemphigus superficiels, environ 20% des cas, regroupent le pemphigus séborrhéique qui est une forme localisée de la maladie et le pemphigus foliacé sporadique ou endémique (« fogo selvagem ») qui correspond à une forme disséminée. Dans le pemphigus séborrhéique, les bulles, très fugaces, sont remplacées par des lésions squamocroûteuses, parfois prurigineuses, distribuées sur les zones séborrhéiques : thorax, visage, cuir chevelu, région inter scapulaire. Il n'existe habituellement pas d'atteinte muqueuse. Les lésions du visage peuvent simuler un lupus érythémateux ou une dermite séborrhéique. Dans les formes sévères, le tableau clinique est celui d'une érythrodermie desquamative. De rares sous-types de pemphigus superficiel sont également décrits : le pemphigus érythémateux et le pemphigus herpétiforme (11). 7.3.2.2 Pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique, le plus rare et de mauvais pronostic, associe des signes de pemphigus vulgaire, de pemphigoïde bulleuse et d'érythème polymorphe. Les lésions débutent par des érosions buccales traînantes et douloureuses à l’origine d’une dysphagie, avec parfois une atteinte œsophagienne. L'atteinte érosive du versant externe des lèvres est proche de celle observée dans le syndrome de Stevens Johnson. Une atteinte conjonctivale (conjonctivite pseudomembraneuse) et génitale est souvent associée. L'atteinte cutanée est polymorphe : elle peut prendre l'aspect de lésions bulleuses d'érythème polymorphe ou de 127 pemphigoïde bulleuse. Une hémopathie lymphoïde, un thymome ou une maladie de Castelman sont le plus souvent associés à cette forme de pemphigus. Le traitement du pemphigus paranéoplasique est celui de la néoplasie associée et, des lésions cutanéomuqueuses (12). 7.3.2.3 Pemphigus induit (médicamenteux) Plusieurs cas de pemphigus induits par un médicament ont été rapportés il y a de nombreuses années dans la littérature (13). Les médicaments inducteurs peuvent être séparés en deux groupes : les médicaments thiolés d’une part (pénicillamine, captopril) qui ne sont plus que rarement prescrits et non thiolés d’autre part (pénicilline, céphalosporine). Les pemphigus médicamenteux se présentent le plus souvent comme des pemphigus idiopathiques, et seule la recherche systématique d’une étiologie médicamenteuse permet de porter le diagnostic. Il est souvent difficile d’affirmer le rôle du médicament dans l’induction du pemphigus mais la prudence consiste à arrêter, si possible, tout médicament imputable. 7.3.3 Bilan paraclinique 7.3.3.1 Biopsie cutanée Un prélèvement cutané ou muqueux comportant une bulle intacte et récente (à mettre dans un flacon de formol) permet l’analyse histopathologique de routine. L’examen histologique met en évidence une acantholyse (perte d’adhésion entre les kératinocytes) avec un clivage intra épidermique supra basal dans le pemphigus vulgaire et sous-corné ou dans la couche granuleuse dans le pemphigus superficiel. Un prélèvement cutané en peau péri bulleuse (à mettre dans un cryotube pour transport dans une bonbonne d’azote liquide ou dans un flacon de liquide de Michel) permet l’analyse en immunofluorescence directe (IFD) qui objective des dépôts d’IgG et de C3 à la surface des kératinocytes prenant un aspect en « résille » ou en « maille de filet » dans les pemphigus superficiels ou vulgaires. Pour les pemphigus paranéoplasiques, la fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus vulgaire. Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intra cytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la membrane basale, souvent discontinus. La positivité de l’IFD est indispensable pour porter le diagnostic de pemphigus. 7.3.3.2 Bilan sérologique Des prélèvements sanguins (tubes à envoyer au laboratoire d’immunologie) seront réalisés pour : 128 L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur peau humaine, sur langue de rat ou sur œsophage de singe à la recherche d’anticorps anti-épiderme circulant (anticorps antisubstance intercellulaire) dont le taux est corrélé à la sévérité de la maladie (14). En cas de suspicion de pemphigus paranéoplasique, l’IFI sur vessie de rat est habituellement positive. L’ IFI est moins sensible que l’IFD. Le test ELISA (Enzym-Linked-Immunosorbent-Assay) permet de détecter la présence d’anticorps anti-desmogléine 1 (au cours du pemphigus superficiel et dans les cas de pemphigus vulgaire avec atteinte cutanée) et anti-desmogléine 3 (au cours du pemphigus vulgaire). Plusieurs études ont montré que le profil immunologique des autoanticorps était corrélé au phénotype clinique (15-17). Ainsi les patients ayant une atteinte muqueuse isolée n’ont que des anticorps anti-desmogléine 3 alors que les patients ayant à la fois une atteinte muqueuse et une atteinte cutanée ont à la fois des anticorps anti-desmogléine 1 et anti-desmogléine 3 (50 à 70 % des patients présentant un pemphigus vulgaire) (17-19). De plus, il existe un parallèle entre le taux d’auto anticorps anti-desmogléines 1 et 3 et, la sévérité de la maladie. Plus les taux sont élevés, plus l'atteinte clinique est sévère. Ce taux a également une valeur prédictive concernant les rechutes. Ainsi, une étude a montré une corrélation entre le taux des autoanticorps anti-desmogléine 1 et la survenue de rechutes cutanées (20). Le taux d'anticorps anti-desmogléine 3 est moins bien corrélé aux rechutes muqueuses. Au cours du pemphigus paranéoplasique, des anticorps anti-desmogléine peuvent être mis en évidence par le test ELISA et les anticorps anti-envoplakine et anti-périplakine peuvent être mis en évidence en immunotransfert sur extrait épidermique humain (21, 22). Le test ELISA est disponible commercialement. En cas de forme clinique atypique ou de suspicion d’une autre maladie bulleuse autoimmune, d’autres examens immunopathologiques pourront être réalisés : l'immunotransfert (ou immunoblot) sur extraits d'épiderme reconnaissant la spécificité des anticorps circulants à partir du poids moléculaire des antigènes reconnus : les anticorps sont dirigés au cours du pemphigus vulgaire contre la desmogléine 3 (de poids moléculaire 130 kDa), au cours du pemphigus superficiel contre la desmogléine 1 (160 kDa), au cours du pemphigus paranéoplasique contre l'envoplakine (210 kDa), la périplakine (190 kDa) et moins fréquemment contre les desmoplakines 1 et 2 (250 et 210 kDa), BPAG1 ( antigène de la pemphigoïde bulleuse, 230 kDa), la plectine (500 kDa) et les desmogléines 1 et 3. L’immunoblot ne sera demandé qu’en cas de suspicion de pemphigus paranéoplasique ou de tableau discordant entre les lésions cliniques et l’ELISA. 129 7.4 Prise en charge thérapeutique 7.4.1 Définitions L’objectif principal du traitement est l’obtention et le maintien de la rémission. Cela implique l’arrêt de formation des bulles, la cicatrisation des érosions et le sevrage en traitement. Un comité d’experts s’est réuni entre 2005 et 2007 pour établir, selon un consensus international, les définitions de la maladie, des objectifs de la prise en charge et de la réponse thérapeutique (7). Ainsi la rémission est définie par l’absence de lésions ou la présence de nouvelles lésions transitoires qui guérissent en moins d’une semaine, alors que le patient reçoit un traitement minimum. Le traitement minimum est lui défini par une corticothérapie orale de posologie inférieure ou égale à 10mg/j d’équivalent prednisone et/ou un traitement adjuvant minimum depuis au moins deux mois. Les objectifs secondaires sont le contrôle de la maladie, le taux de rechute, la dose cumulée de glucocorticoïdes, la réduction du titre des anticorps circulants, les effets secondaires, la qualité de vie. Le contrôle de la maladie est défini par l’arrêt de formation de nouvelles lésions et le début de cicatrisation des lésions actuelles. La rechute est définie par l’apparition de plus de trois nouvelles lésions par mois qui ne cicatrisent pas spontanément en une semaine, ou par l’extension de lésions préexistantes chez un sujet dont le pemphigus était contrôlé. Le traitement a pour objectifs de cicatriser l’éruption bulleuse et de faire disparaître la gêne fonctionnelle liée à la maladie, de prévenir et limiter strictement l’apparition des récidives, d’améliorer la qualité de vie des patients, de minimiser les effets secondaires. 7.4.2 Pré requis La corticothérapie générale est la pierre angulaire du traitement du pemphigus depuis son introduction dans les années 1950. A l’avènement des corticoïdes dans le traitement du pemphigus, on a constaté une chute de la mortalité de 75% à 30% (23). Cependant les fortes doses de corticoïdes et le traitement prolongé requis pour le contrôle de la maladie sont associés à une mortalité et une morbidité iatrogènes importantes (24). Il existe une grande disparité de prescription des glucocorticoïdes pour le pemphigus. La prise en continue est la plus classique mais certains auteurs recommandent l’administration de bolus de corticoïdes à forte dose permettant un contrôle plus rapide de la maladie et une dose cumulée de corticoïdes moindre (25, 26). Des traitements adjuvants ont également été proposés en association aux corticoïdes, dans le but d’augmenter l’efficacité thérapeutique en diminuant les doses de cumulées de corticoïdes et de fait leurs effets secondaires. Un large panel de traitements adjuvants a été 130 proposé et ceux-ci sont globalement classés en deux groupes : les immunosuppresseurs et les anti-inflammatoires (27). Ces traitements adjuvants agissent plus lentement que les corticoïdes, ils trouvent leur place dans le traitement des pemphigus corticodépendants et corticorésistants (28). Ils sont parfois utilisés en monothérapie en remplacement des corticoïdes, dans les formes modérées ou en cas de contre-indication absolue aux corticoïdes. Malgré leur large utilisation, l'intérêt des immunosuppresseurs comme agents adjuvants reste débattu. Le Rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre les molécules CD20 des lymphocytes B, a également montré son efficacité dans certaines études (29-32). Sa place par rapport aux autres agents adjuvants reste encore à définir. Le pemphigus est une maladie potentiellement grave qui peut être difficile à traiter. Il n’existe cependant aucun consensus entre les experts dans la littérature concernant sa prise en charge thérapeutique (33). En effet les revues de la littérature se heurtent à plusieurs points de divergence. Tout d’abord, le pemphigus est une maladie rare. Peu d'études randomisées sont disponibles dans la littérature. De plus, les séries de cas ne comptent rarement plus de 50 patients. Ce manque de puissance rend difficile l’interprétation des résultats. Certaines séries rapportent des cas de pemphigus diagnostiqués d’après une présentation clinique et un examen histologique compatibles mais sans examen immunologique complémentaire. Ensuite, il existe une grande variabilité individuelle dans la sévérité du pemphigus et les scores d’évaluation de la sévérité établis ne sont utilisés que par une minorité de praticiens. La sévérité est ainsi définie selon le seul jugement de l’observateur. Un consensus pour les définitions des termes (rémission, rechute, traitement minimum, contrôle de la maladie…) n’a été que très récemment établi par un comité d’experts (7). Les séries antérieures ne sont donc pas comparables puisque les auteurs avaient établi leurs propres définitions selon des critères de jugement différents. Il existe une grande divergence dans le choix des molécules mais aussi dans les critères d’inclusion dans ces études. Malgré les avancées dans la prise en charge du pemphigus ces dernières années, le taux de mortalité reste estimé entre 5 et 10% en partie à cause des complications iatrogènes. 131 La seule recommandation clairement établie est l’utilisation des corticoïdes pour contrôler la maladie. La posologie optimale, le schéma de décroissance, l’indication d’une association à un traitement adjuvant restent cependant débattus. 7.4.3 Conduite générale du traitement Le choix du traitement d'un patient atteint de pemphigus sera fait en fonction de sa sévérité. Cette dernière doit donc être évaluée de façon soigneuse en fonction de critères propres à la maladie : l’étendue des lésions cutanées (à l’origine de déperdition calorique, de déshydratation et de surinfection) ; l’intensité de l’atteinte muqueuse gênant l’alimentation (avec risque de dénutrition) ; la gêne fonctionnelle ; le type de pemphigus ; le taux d’anticorps circulants élevés ; le terrain (risque de décompensation de tares sous-jacentes par la maladie ou les traitements). On différencie (18): les pemphigus d'intensité modérée comprenant les pemphigus superficiels peu étendus (lésions cutanées inférieures à 5% de la surface corporelle) et les pemphigus vulgaires avec atteinte buccale localisée et lésions cutanées peu étendues. Ces malades ont habituellement des taux d'anticorps anti-desmogléines inférieur ou égal à 100 unités ; les pemphigus étendus à sévères comprenant les pemphigus avec une atteinte buccale étendue avec dysphagie intense, ou une atteinte plurimuqueuse et/ou une atteinte cutanée étendue (supérieure à 5% de la surface corporelle). Le traitement s'articule en deux phases (34): le traitement d'attaque destiné à contrôler la maladie correspond à un traitement intensif . Le choix du traitement dépend de l’étendue des lésions et de la rapidité de progression de la maladie (35). Une escalade thérapeutique et le recours à des traitements d’action rapide est parfois nécessaire afin d’atteindre un seuil où la maladie est contrôlée. On constate alors l’absence de formation de nouvelles lésions, la diminution du prurit et un début de cicatrisation des lésions établies. En l’absence d’un contrôle rapide de la maladie en quelques semaines, la décroissance thérapeutique secondaire est retardée et semble plus difficile. La phase d’attaque se mesure en semaines ; le traitement d'entretien comportant une phase de consolidation puis une phase de décroissance progressive et visant à maintenir la rémission complète. Durant la phase 132 de consolidation, les traitements sont maintenus à la dose de contrôle de la maladie jusqu’à cicatrisation de la plupart des lésions. La durée de cette phase est habituellement de quelques semaines. Les traitements sont ensuite progressivement diminués pendant la phase dite de décroissance. Si plusieurs traitements ont été nécessaires pour contrôler la maladie ils sont diminués successivement les uns après les autres jusqu’à leur posologie minimale afin d’éviter la réapparition de nouvelles lésions. L’objectif de cette phase est le sevrage thérapeutique. Il convient de rechercher un schéma de décroissance optimal. En effet une décroissance trop rapide des traitements accentue le risque de rechute. A l’inverse si la décroissance est trop lente le patient est inutilement exposé aux effets délétères liés aux traitements. Le recours à certains agents adjuvants semble permettre d’optimiser cette phase de décroissance. Le but du praticien est donc de maintenir la rémission tout en minimisant les doses et les effets secondaires de la corticothérapie et des traitements adjuvants. Le suivi du traitement repose sur l'évolution des signes cliniques et paracliniques, en particulier le taux des autoanticorps qui suit habituellement l'activité de la maladie (35) et constitue un bon indicateur de la réponse au traitement et du risque de récidive. En fin de traitement, la persistance d'un taux résiduel d'anticorps anti-substance intercellulaire fait craindre la survenue d'une rechute, surtout si ce taux est élevé. Il est alors prudent de ne pas interrompre le traitement pour éviter la survenue d'une rechute. 7.4.4 7.4.4.1 Corticothérapie générale Corticothérapie orale La corticothérapie générale reste le traitement le mieux établi pour la prise en charge du pemphigus. Son recours dans les années 1950 a eu pour conséquence un effondrement du taux de mortalité de 75% à 30% (36, 37)(niveau 4) avec un taux de rémission complète entre 13% et 20% (27, 38)(niveau 4). Dans une étude récente portant sur 17 patients traités par corticoïdes seuls (méthylprednisolone 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et suivis pendant 4 à 6 ans, les auteurs rapportent un taux de mortalité de 0% et un taux de rémission complète de 29% (39)(niveau 4). L'amélioration clinique obtenue sous corticothérapie s'accompagne habituellement d'une diminution du taux des anticorps anti-desmogléine. La prise orale est le plus souvent proposée et la prednisone est la molécule la plus utilisée. L’amélioration clinique est habituellement lente après la mise en route du traitement avec tout d’abord, un arrêt de formation de nouvelles bulles en deux ou trois semaines puis, la cicatrisation complète des lésions érosives qui suivent habituellement en six à huit semaines (40, 41). 133 La posologie optimale de corticoïdes n’est pas consensuelle et les schémas thérapeutiques sont largement empiriques, souvent basés sur la pratique clinique. Les premières études recommandaient une posologie initiale de corticoïdes à 120-180 mg/j d’équivalent prednisone (37, 42, 43) (niveau 4). Cependant les effets secondaires étaient fréquents et dose-dépendants (24, 44) (niveau 4). Dans une étude, les auteurs ont estimé que 77% des décès étaient liés au traitement (24) (niveau 4). Un seul essai clinique randomisé contrôlé a comparé deux posologies initiales différentes : 0,5 mg/kg/j (soit 45-60 mg/j) versus 1 mg/kg/j (soit 120- 150 mg/j) de prednisolone orale chez 22 patients atteints de pemphigus sévère (19 PV et 3 PS) avec une surface cutanée atteinte supérieure à 50%. Après un suivi de 5 ans, on ne retrouvait aucune différence significative entre les deux groupes concernant le contrôle de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n’était rapporté dans les deux groupes (41) (niveau 2). Dans une étude rétrospective non randomisée contrôlée, les auteurs ont comparé une posologie initiale de prednisone de 1mg/kg/j versus 2 mg/kg/j chez 71 patients (41 PV et 30 PS) répartis en deux groupes selon le degré de sévérité de leur maladie. Il n’y avait pas de différence significative sur la réponse clinique entre les deux groupes mais l’incidence des effets secondaires était plus élevée dans le groupe ayant reçu initialement 2 mg/kg/j, en particulier le nombre d’infections et de décès (45) (niveau 4). Plusieurs schémas thérapeutiques adaptés à la sévérité de la maladie ont donc été proposés (27). Lever a proposé un protocole (schéma de Lever faible) associant une corticothérapie à dose alterne soit 40mg de prednisone 1 jour sur 2 et un immunosuppresseur (le plus souvent azathioprine) pris quotidiennement pour les pemphigus d’intensité modérée, afin d’éviter les effets secondaires liés à la corticothérapie à forte dose. Le traitement est maintenu inchangé pendant 1 an puis la corticothérapie est progressivement diminuée et interrompue à la fin de la deuxième année. L’immunosuppresseur est maintenu à pleine dose pendant les 2 premières années puis il est ensuite diminué pendant la troisième année (40). Les résultats de ces études sont exposées ci-dessous au paragraphe : « Traitements immunosuppresseurs : azathioprine ») (niveau 4). Un grand nombre de revues générales proposent en alternative au schéma de Lever, une corticothérapie orale à la posologie initiale de 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone pour les pemphigus (vulgaire ou superficiel) de sévérité modérée. Pour les pemphigus étendus ou sévère la posologie de corticothérapie orale la plus souvent recommandée est de 1 à 1,5 mg/kg/j seule (ou d’emblée associée à un immunosuppresseur en prise quotidienne). Bystryn ne recommande pas le recours systématique à un traitement adjuvant en première intention mais réserve sa prescription aux cas de contre-indication relative ou d’effets secondaires des corticoïdes nécessitant une réduction de posologie, ainsi qu’aux cas de corticorésistance ou de corticodépendance (23). 134 Le consensus statement (7) et la Cochrane review (6) publiés récemment ont également recommandé l’utilisation d’immunosuppresseurs dans ces indications. Au total une corticothérapie à dose alterne associée à un immunosuppresseur (schéma de Lever) a montré son intérêt dans le traitement des formes peu sévères (peu étendues) de pemphigus vulgaire et superficiel. En dehors de ces formes peu sévères, le schéma thérapeutique, le plus habituellement recommandé est la corticothérapie générale à une posologie initiale de 1 à 1,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone (7). 7.4.4.2 Corticothérapie en bolus La corticothérapie à forte dose administrée en bolus intermittents par voie intraveineuse a été proposée pour le traitement d'attaque des pemphigus sévères et corticorésistants (46, 47) (niveau 4). L’objectif de cette démarche est d’obtenir plus rapidement un contrôle de la maladie par rapport à une corticothérapie conventionnelle et ainsi, de raccourcir la durée du traitement et de prévenir les effets iatrogènes d’une corticothérapie prolongée (24, 48). La méthylprednisolone (Solu-médrol®) est utilisée à la dose de 1g/j pendant 5 jours. En 1996, une étude rétrospective portant sur 15 cas de PV a montré une augmentation de taux de rémission à 2 ans chez les patients recevant un traitement oral par prednisone 40mg associé à des bolus de Solu-médrol®, par rapport aux patients traités uniquement par voie orale (25) (niveau 4). Une autre étude a rapporté un contrôle de la maladie en 7 à 10 jours chez 5 patients sur 9 ayant reçu des bolus de methylprednisolone (48) (niveau 4). Une étude rétrospective en 2002 portant sur 12 patients atteints de PV sévère et traités par bolus de méthylprednisolone et corticothérapie orale (60mg de deflazacort/j) et, pour 9 patients, association d'azathioprine, a montré une rémission chez tous les patients après le 2ième ou 3ième bolus (49) (niveau 4). Un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle a comparé chez 20 patients atteints de PV le bénéfice d’un traitement adjuvant par bolus de déxamethasone en prise orale (300mg/j pendant 3 jours consécutifs par mois) versus placebo, associé à un traitement par prednisolone et azathioprine en continu (50) (niveau 2). Dans cette étude la prednisolone était initiée à 80mg/j, l’azathioprine à 3 mg/kg/j et les bolus de déxaméthasone ou de placebo débutés en même temps et poursuivis jusqu’à l’arrêt de la prednisolone. Après un an de suivi, aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes sur le taux de rémission (8/11 patients dans le groupe déxamethasone vs 9/9 dans le groupe placebo, 0,28), le taux de rechute (7/11 vs 3/9, p=0,36), et le retrait de l’étude due aux effets secondaires (3/11 vs 1/9, p=0,74). Une augmentation des effets secondaires dans le groupe 135 déxamethasone et une différence significative sur l’incidence de la prise de poids entre les deux groupes a cependant été constatée (8/11 groupe déxamethasone versus 1/9 groupe placebo,p=0,02). Les effets de la déxamethasone sur le délai de contrôle du pemphigus, la dose cumulée de glucocorticoïdes et le taux d’autoanticorps n’ont pas été décrits dans cette étude. En 2002, une étude contrôlée non randomisée menée chez 20 patients atteints de PV a comparé un traitement par prednisone orale seule en continu avec un traitement par prednisone orale alternée à des bolus de béthaméthasone en intraveineux. Aucune différence n’a été constatée sur le délai de résolution de la maladie entre les deux groupes (51) (niveau 3). Utilisés seuls, les bolus de Solu-médrol® s’accompagnent souvent d’une rechute rapide de la maladie et nécessitent d’être associés à une corticothérapie orale (52). Il n’existe donc pas d’argument dans la littérature pour préconiser l’utilisation des bolus de corticoïdes en première intention dans les pemphigus non compliqués. Il existe des arguments pour proposer leur utilisation dans les cas de pemphigus corticorésistants.. Ce traitement doit donc être réservé aux formes sévères et résistantes aux autres traitements. 7.4.5 Traitements adjuvants 7.4.5.1 7.4.5.1.1 Anti-inflammatoires Dapsone (Disulone®)/sulfonamides L’utilisation de la dapsone dans le pemphigus a été décrite pour la première fois en 1960 par Winkelman et Roth (53). Plusieurs petites séries de cas cliniques ont montré une efficacité de la Disulone® en monothérapie dans le traitement des pemphigus superficiels (54-56) (niveau 4). Une étude rétrospective portant sur de faibles effectifs suggère son efficacité (57) (niveau 4). La dapsone seule semble efficace dans les pemphigus superficiels, en particulier dans les formes modérées avec peu ou pas d’autoanticorps et celles caractérisées histologiquement par une spongiose à éosinophiles (58, 59)(niveau 4). Plusieurs études rétrospectives concernant un petit nombre de patients atteints de PV ont suggéré une efficacité de la dapsone en traitement adjuvant associé à une corticothérapie et, dans certains cas, à un traitement immunosuppresseur (23, 60, 61)(niveau 4). 136 Une étude rétrospective non randomisée non contrôlée chez 9 patients atteints de PV a montré une décroissance significative des corticoïdes chez 7 patients corticodépendants à dose modérée à faible de corticoïdes après ajout de dapsone en traitement adjuvant et aucun effet chez 2 patients corticorésistants (62) (niveau 4). Mais ces résultats restent d'interprétation difficile en l'absence de groupe contrôle et du fait du faible effectif de patients. Une seule étude contrôlée randomisée multicentrique en double aveugle a été menée chez 19 patients atteints de PV en 2008 pour le traitement adjuvant par dapsone versus placebo. Les patients inclus dans l’étude étaient corticodépendants à une dose supérieure à 15 mg/j de prednisone depuis au moins 2 mois et ont reçu un traitement adjuvant par dapsone (9 patients) ou un placebo (10 patients). La dapsone était initiée à 50 mg/j puis augmentée de 25 mg/semaine jusqu'à 150 mg/j en fonction de la réponse clinique. Le critère de jugement principal était l'obtention d'une réduction des corticoïdes à une posologie inférieure ou égale à 7,5 mg/j à 1 an. Les résultats n'ont montré aucune supériorité de la dapsone par rapport au placebo sur le taux de rémission (5/9 dans le groupe dapsone versus 3/10 dans le groupe placebo, p=0,37) mais restent difficilement interprétables compte-tenu du manque de puissance de cette étude (63) (niveau 2). L'effet d'épargne cortisonique de la dapsone est donc souvent suggéré mais non démontré dans les études. De plus, l'efficacité réelle de ce traitement est difficile à apprécier car la dapsone est souvent associée à d'autres traitements (dermocorticoïdes, corticoïdes, immunosuppresseurs…). Les doses utilisées de dapsone sont variables d'une étude à l'autre (25 à 200mg/j) et les effets secondaires sont fréquents à forte dose (hépatite, hémolyse). 7.4.5.1.2 Tétracyclines et nicotinamide (niveau 4) Plusieurs combinaisons de tétracyclines avec ou sans nicotinamide et, associés ou non à une corticothérapie orale ont été décrites pour le pemphigus (64, 65) (niveau 4). La tétracycline est utilisée à la dose de 2 g par jour et la nicotinamide à la dose de 1,5 g par jour. Deux études ouvertes non contrôlées utilisant la minocycline de 50 à 200 mg/j comme traitement adjuvant ont suggéré une efficacité permettant la décroissance des corticoïdes chez 7 patients sur 13 (66, 67). Dans une étude portant sur 13 cas incidents de pemphigus, une amélioration plus rapide des lésions a été constatée dans le groupe traité par l’association de tétracycline et prednisolone par rapport à un groupe contrôle (7 patients) traité par corticoïdes seuls (68). 137 L’efficacité des tétracyclines comme traitement adjuvant est suggérée pour des pemphigus d’intensité modérée mais non démontrée. 7.4.5.1.3 Sels d’or (niveau 4) Les sels d’or sont administrés par voie intramusculaire à la posologie de 50 mg/semaine après une dose test dans la plupart des études. L’effet thérapeutique est attendu après une dose cumulée de 500 mg, soit un délai d’action de 6 à 12 semaines. Quelques petites séries anciennes ont rapporté une efficacité en monothérapie dans des pemphigus modérés. Les sels d’or peuvent aussi être administrés par voie orale qui semble moins toxique mais avec un délai d’action plus prolongé (69) (niveau 4). Une étude ouverte non contrôlée de 26 patients traités par sels d’or en traitement adjuvant a permis une réponse dans 85% des cas mais seulement 15% de rémission complète ; 42% des patients ont rapporté des complications liées au traitement (70). L’efficacité des sels d’or est inférieure à celle des immunosuppresseurs et leurs effets secondaires peuvent être sévères. Certains auteurs suggèrent leur recours comme alternative dans les cas de contre-indication aux immunosuppresseurs. Compte tenu d’un niveau de preuve d’efficacité insuffisante et d’effets secondaires potentiellement sévères, ce traitement n’est plus utilisé en France. 7.4.5.2 7.4.5.2.1 Immunosuppresseurs Azathioprine (Imurel®) Le rationnel du recours au traitement adjuvant par immunosuppresseurs est d'améliorer l'efficacité du traitement en réduisant les doses cumulées de corticoïdes et ainsi leurs effets secondaires. Plusieurs petites séries de cas ont rapporté un effet d’épargne cortisonique de l’azathioprine comme traitement adjuvant (71, 72) (niveau 4). Dans 3 cas, l’azathioprine a été utilisée en monothérapie et a permis le contrôle du pemphigus et le maintien en rémission (73) (niveau 4). Mais le délai d’efficacité de l’azathioprine (environs 6 semaines) dissuade son usage en monothérapie pour contrôler la maladie. En 2007 dans une étude randomisée contrôlée non aveugle portant sur 120 patients atteints de PV, 4 schémas thérapeutiques ont été comparés. Un groupe (P) était traité par prednisolone seule à la posologie de 2 mg/kg/j (30 patients) ; un groupe (P/A) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + azathioprine (2,5 mg/kg/j pendant 2 mois puis 50 mg/j) (30 patients) ; un groupe (P/MM) était traité par l’association de prednisolone (2 138 mg/kg/j) + mycophénolate mofétil (2 g/j pendant 1 an) (30 patients) ; et, le dernier groupe (P/C) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + cyclophophamide en bolus intraveineux (1g/mois pendant 6 mois puis 1g/2 mois pendant 6 mois) 30 patients). Après contrôle de la maladie, une décroissance de la prednisolone était entreprise selon un schéma pré défini. Le critère de jugement principal était la dose cumulée de corticoïdes à 1 an comparée entre les différents groupes. Les résultats ont montré une différence statistique limite entre la dose cumulée moyenne de prednisolone en monothérapie (30 patients) et la dose cumulée moyenne de prednisolone si associée à un traitement immunosuppresseur (azathioprine, mycophénolate mofétil ou bolus de cyclophosphamide soit 90 patients au total) soit 11 631 mg versus 8 652 mg (p=0,047). Il faut noter que cette différence n’est statistiquement significative que lorsque les auteurs ont poolé les 3 groupes de malades traités par immunosuppresseurs versus le groupe traité par corticothérapie seule. Entre le groupe (P/A) et le groupe contrôle (P), il n’y avait aucune différence sur le taux de rémission (24/30 vs 23/30, p=1) mais une diminution significative de la dose cumulée en corticoïdes dans le groupe (P/A) (7712 mg vs 11631 mg, p= 0,047). Une différence pour la dose cumulée de corticoïdes était retrouvée significative entre le groupe (P/A) et le groupe (P/MM) avec p=0,007 en faveur d’une épargne cortisonique plus importante avec l’azathioprine. Aucune différence n’était retrouvée entre les groupes (P/A) et (P/C) avec p=0,971, ni entre les groupes (P/MM) et (P/C) avec p=0,679. Dans cette étude, concernant le taux de patients en rémission, on ne retrouvait aucune différence significative entre le groupe traité par prednisolone seule et chacun des groupes respectivement traité par prednisolone et un immunosuppresseur et, aucune différence significative également entre les 3 groupes traités par prednisolone et un immunosuppresseur (74) (niveau 1/2). Une étude contrôlée, randomisée, multicentrique non aveugle en 2006 incluant 40 patients a comparé un traitement de première intention par azathioprine (A) (2 mg/kg/j) (18 patients) versus mycophénolate mofétil (MM) (2 g/j) (21 patients) respectivement associés à de la méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j initialement). Après 2 ans de suivi, l’efficacité de l’azathioprine était inférieure à celle du mycophénolate mofétil dans le contrôle de la maladie (13/18 versus 20/21, p=0,077). Par contre, l’azathioprine était supérieure au mycophénolate mofétil pour l’effet d’épargne cortisonique (8916 mg vs 9334 mg) (75) (niveau 2). Lever a proposé un schéma thérapeutique dit de « Lever faible » dans une étude rétrospective avec 21 patients atteints de PV : 13 patients étaient traités selon son schéma par l’association de prednisone 40 mg 1 jour sur 2 et azathioprine 100 mg/j, 8 patients étaient traités par prednisone en monothérapie à forte dose de 200 à 350 mg/j en cure courte (traitement d’attaque de 5 à 10 semaines) puis bénéficiaient d’un traitement d’entretien selon le schéma de Lever. Les résultats ont montré moins d’effets secondaires et 139 un contrôle adéquat de la maladie avec ces deux modalités thérapeutiques par rapport à une corticothérapie prolongée en monothérapie (40) (niveau 4). En 2003, une étude rétrospective multicentrique portant sur 22 patients traités selon le schéma de Lever en première intention, a montré une efficacité de ce traitement dans les formes de PV modérées, les PV avec des lésions muqueuses prédominantes ou exclusives et, les PF modérés ; 50% des patients étaient guéris et sevrés en traitement après un suivi moyen de 2,9 ans. Des effets secondaires étaient rapportés chez les patients de faible poids (niveau 4). Une étude ouverte récente prospective non contrôlée regroupant 74 patients atteints de PV et traités selon le schéma de Lever a montré une efficacité similaire (76) (niveau 4). Une étude, réalisée par le groupe Iranien, a comparé chez 56 patients ayant un pemphigus nouvellement diagnostiqué, un traitement par Prednisone à dose initiale de 2 mg/kg/jour seule ou associée à l'Imurel 2.5 mg/kg/jour. Le critère de jugement principal était la moyenne de réduction du score PDAI à un an. Aucune différence n'était objectivée entre les deux groupes. Les auteurs montrent, en faisant une analyse post-hoc, que cette différence devient significative en fin d'essai (9ème ou 12ème mois), le PDAI des deux groupes étant respectivement de 2.4 et 0.47 (p = 0.033). Cependant, cette différence n'est cliniquement pas pertinente, les malades n'ayant pratiquement plus de lésions dans les deux groupes. 7.4.5.2.2 Cyclophosphamide orale Plusieurs petites séries de cas ont montré une efficacité et un effet épargne cortisonique du cyclophosphamide en prise orale dans le traitement du pemphigus (77-80) (niveau 4). Dans une étude randomisée contrôlée concernant 28 patients atteints de PV oral, l’efficacité d’un traitement par prednisolone seule (40 mg/j) était comparée avec un traitement associant prednisolone + cyclophosphamide (100 mg/j) et un autre associant prednisolone + ciclosporine (5 mg/kg/j). Il n’y avait aucune différence significative entre les 3 groupes pour le taux de rémission et de rechute. Cependant ces résultats restent peu interprétables par le faible effectif de l’étude et la courte durée (2 à 3 mois) des traitements adjuvants (cyclophosphamide et ciclosporine) (81) (niveau 2). Une série de 4 patients a suggéré une efficacité du cyclophosphamide supérieure celle à l’azathioprine comme traitement adjuvant car il permettait une rémission chez tous les patients après échec de l’azathioprine. Cependant, ce changement de traitement s’était accompagné d’une majoration des doses de corticoïdes ou d’une introduction de dapsone 140 conjointement, ne permettant pas de conclure à une supériorité du cyclophosphamide (82) (niveau 4). Les effets secondaires du cyclophosphamide sont nombreux et peuvent survenir à des doses faibles (risque hématologique, cystite hémorragique, infertilité, cancer de vessie). Ils justifient de préférer un autre traitement immunosuppresseur en première intention (azathioprine ou mycophénolate mofétil). 7.4.5.2.3 Cyclophosphamide par voie parentérale en bolus (Endoxan®) Une alternative à la prise orale est l’administration du cyclophosphamide en bolus intraveineux mensuels qui semblent diminuer la toxicité du produit. Le cyclophosphamide en bolus est souvent associé aux bolus de déxaméthasone. Dans une large étude rétrospective, 227 patients atteints de pemphigus étaient traités selon un schéma thérapeutique proposé par Pasricha. Le traitement d’attaque associait des bolus intraveineux mensuels de déxaméthasone (100 mg/j pendant 3 jours consécutifs) et de cyclophosphamide (500 mg le 1er jour) avec dans l’intercure une prise quotidienne de cyclophosphamide orale à faible dose (50 mg/j) éventuellement associée à des corticoïdes. Les bolus étaient ensuite espacés tous les 3 mois pendant 6 à 9 mois puis le cyclophosphamide oral était poursuivi seul pendant 1 an avant sa décroissance progressive. Dans cette étude, une rémission et un sevrage en traitement étaient obtenus chez 190 patients (63%) dont 123 après 2 ans et 48 après 5 ans (83) (niveau 4). D’autres études rétrospectives basées sur le même schéma thérapeutique ont montré des résultats similaires (84-87) (niveau 4). Une étude ouverte contrôlée, randomisée multicentrique chez 22 patients (16 PV et 6 PS) a comparé un traitement par bolus de cyclophosphamide selon le schéma de Pasricha chez 11 patients (bolus de déxaméthasone 100mg/j pendant 3 jours consécutifs et de cyclophosphamide 500mg/j sur 1 jour toutes les 2 à 3 semaines associés à cyclophosphamide en prise orale quotidienne à 50 mg/j) versus un traitement associant méthylprednisolone 2 mg/kg/j et azathioprine 2 à 2,5 mg/kg/j chez 11 patients. Après 24 mois, aucune différence significative n’était retrouvée pour le contrôle de la maladie (cicatrisation >50% des lésions et/ou nouvelles bulles <5/mois) entre l’azathioprine et le cyclophosphamide (9/11 vs 5/11 ; p=0,18). Il n’y avait pas non plus de différence pour le taux de rechute (7/11 vs 7/11,p=1) (88) (niveau 2). Une étude ouverte contrôlée non randomisée en 2007 a comparé chez 123 patients un traitement par bolus mensuels de cyclophosphamide et méthylprednisolone (72 patients) versus azathioprine 1,5 mg/kg/j et prednisolone orale 1 à 2 mg/kg/j (51 patients) et ne 141 montrait pas de différence significative pour le taux de rémission, de rechute et les effets secondaires (89) (niveau 4). Une étude randomisée, contrôlée, ouverte comparant 4 schémas thérapeutiques n’a pas montré d’effet d’épargne cortisonique du cyclophosphamide par rapport à un traitement par prednisone seule (8276 mg vs 11 631mg) (74) (niveau 1 /2). Plusieurs cas cliniques et séries rétrospectives ont montré une efficacité des bolus de cyclophosphamide en monothérapie dans les pemphigus corticorésistants (90) (niveau 4). Une étude ouverte randomisée en 2009 a comparé 2 schémas thérapeutiques avec bolus chez 25 patients atteints de PV. Dans le 1er groupe 15 patients étaient traités par bolus mensuels de dexaméthasone (300mg) et cyclophosphamide (500mg) (DCP) associés à une prise quotidienne de cyclophosphamide 50 mg/j (C). Dans l’autre groupe 10 patients recevaient des bolus mensuels de cyclophosphamide (15 mg/kg/j 1 jour/mois) (CP) associés à une prise quotidienne de prednisolone initiée à la dose de 1,5 mg/kg/j (P). Le délai de réponse cutanée initiale (p=0,02) et le délai de rémission complète (p<0,001) étaient significativement plus courts dans le groupe (CP+P). Cependant les autres paramètres évalués étaient comparables dans les 2 groupes : délai de réponse muqueuse initiale, délai de ré-épithélisation cutanée et muqueuse (soit une ré-épithélisation de 80% des lésions), nombre de patients en rémission, nombre de patients en rechute pendant et après l’arrêt du traitement. Les effets secondaires cortico-induits étaient aussi plus fréquents dans le groupe (91)(CP+P) (niveau 2). Dans une autre étude rétrospective publiée en 2009, 21 patients atteints de pemphigus corticorésistants étaient traités par bolus mensuels de cyclophosphamide et méthylprednisolone. Une rémission complète était obtenue chez 4 patients et une diminution significative de la corticothérapie étaient constatées chez tous les patients. Cependant le traitement s’était aussi accompagné de nombreux effets secondaires (92) (niveau 4). L’association fréquente du cyclophosphamide en bolus à un traitement oral et à des bolus de méthylprednisolone ne permet pas d’évaluer son efficacité propre. Son utilisation est freinée par les nombreux effets secondaires et le risque de survenue de cancer ou d’hémopathie. Une étude réalisée en Inde a comparé chez 60 pemphigus vulgaires (étude randomisée non insu), un traitement par Prednisone 1 mg/kg/jour seule ou associée à du Cyclophosphamide 1.5 mg/kg IV suivi de 11 bolus mensuels de Cyclophosphamide à 1 mg/ kg pendant un an. Le critère de jugement principal (délai pour obtenir la rémission complète est défini comme une réépithélialisation complète des lésions érosives) était, de façon non significative, plus court dans le bras Cyclophosphamide (médiane à 8 semaines) que dans le bras Prednisone seule (médiane à 4 semaines), p = 0.14. La dose cumulée de Prednisone pendant l'étude 142 était également non significative entre les groupes : 9 g versus 10.5 g, p = 0.46. L'incidence des effets secondaires était similaire dans les deux groupes. Cette étude est en contradiction avec les résultats de l'étude de Chams-Davatchi qui comparait Prednisone seule versus Azathioprine versus Cyclophosphamide et montrait un avantage au Cyclophosphamide, notamment en terme de doses cumulées de corticoïdes 7.4.5.2.4 Ciclosporine (Néoral®) Des petites séries ont rapporté une efficacité de la ciclosporine comme traitement adjuvant ou en monothérapie dans le pemphigus vulgaire (93-95) (niveau 4). Une étude randomisée contrôlée portant sur 28 patients atteints de PV oral a comparé 3 schémas thérapeutiques : prednisolone seule (40 mg/j) versus prednisolone + cyclophosphamide orale (100 mg/j) versus prednisolone + ciclosporine (5 mg/kg/j). Aucune supériorité de la ciclosporine par rapport à la prednisone seule et au cyclophosphamide n’a été montré sur le contrôle de la maladie et le taux de rechute (cyclophosphamide 1/10 vs ciclosporine 2/8, p=0,56) (81) (niveau 2). Une autre étude contrôlée randomisée ouverte chez 33 patients a comparé un traitement adjuvant par ciclosporine (5 mg/kg/j) associée à la méthylprednisolone (1mg/kg/j) versus méthylprednisolone seule. Aucune différence n’était retrouvée entre le groupe traité par ciclosporine et le groupe contrôle pour le taux de rémission complète, sur le taux de rechute (1/16 vs 2/17, p=0,95 ) ni sur la dose cumulée de corticoïdes (2657 mg vs 2708 mg). Un plus grand nombre d’effets secondaires était rapporté dans le groupe ciclosporine après un suivi de 5 ans (infections, hypertension artérielle, élévation de la créatinine) (39) (niveau 2). Ces résultats ne montrent donc pas de bénéfice de la ciclosporine comme traitement adjuvant. 7.4.5.2.5 Mycophénolate mofétil (Cellcept®) Plusieurs petites séries ont montré une efficacité du mycophénolate mofétil en traitement adjuvant associé à la prednisolone (96) (niveau 4) ou en monothérapie (97) (niveau 4). Le Cellcept® a également montré son efficacité dans le traitement de pemphigus corticorésistants (98) (niveau 4), corticodépendants ou chez des malades présentant des contre-indications aux autres traitements (28) (niveau 4). Dans une étude ouverte non contrôlée, 10 patients présentant un pemphigus sévère et corticorésistant ont été traités par l’association de mycophénolate mofétil (2 g/j) et corticoïdes : 90% des patients ont eu une rémission complète en 6 à 16 semaines mais 5 patients ont rechuté à l’arrêt du mycophénolate mofétil (99) (niveau 4 ). 143 Une étude contrôlée, randomisée, multicentrique non aveugle en 2006 incluant 40 patients a comparé un traitement par azathioprine (A) (2 mg/kg/j) versus mycophénolate mofétil (MM) (2g/j) respectivement associés à de la méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j). Les résultats ont montré une supériorité du mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie mais une infériorité pour l’effet d’épargne cortisonique par rapport à l’azathioprine (75) (niveau 2). Dans une étude contrôlée randomisée ayant inclus 120 patients, 4 schémas thérapeutiques étaient comparés et montraient un effet d'épargne cortisonique inférieure pour le mycophénolate mofétil par rapport à l’azathioprine et au cyclophosphamide (74) (niveau 1 /2). Cependant le mycophénolate mofétil avait une meilleure tolérance clinique (absence de toxicité rénale ou hépatique) par rapport aux autres immunosuppresseurs (98). Deux études récentes concernent l'utilisation du Mycophénolate Mofetil (Cellcept) en première intention dans le pemphigus. Ces essais, réalisés respectivement chez 47 patients (référence 1, référence 2) montrent des résultats contradictoires. L'essai coordonné par Beissert ne montre pas d'avantage du MMF sur le critère de jugement principal (taux de rémission complète sous traitement minimal : Prednisone < à 10 mg/kg/jour) : 17 sur 21 (81 %) versus 23/37 (62 %) p = 0.15. Par contre, l'étude semble montrer certains avantages sur plusieurs critères de jugement secondaires : délai de réponse à 24 semaines versus 31 semaines, taux de rechute à 6 mois à 44 % pour le placebo versus 21 % pour le MMF durée moyenne pendant laquelle les patients sont en rémission avec une dose de Prednisone inférieure à 10 mg/ jour 186 jours versus 136 jours, p = 0.03. L'autre étude, réalisée par Ioannides, ne montre aucun avantage du MMF (3 g/ jour) par rapport au placebo sur différents critères de jugement : délai de contrôle de la maladie durée moyenne du contrôle de la maladie délai moyen de la rémission complète sous traitement minimal ou sevré dose moyenne cumulée de corticoïdes pour obtenir la rémission complète. 7.4.5.2.6 Le Méthotrexate (niveau4) méthotrexate, inhibiteur de l’acide folique, a été le premier agent immunosuppresseur utilisé dans le pemphigus en traitement adjuvant pour son effet d’épargne cortisonique. Sept études ouvertes regroupant 136 patients atteints de pemphigus dont 116 PV et 20 PS traités par méthotrexate ont été publiées (42, 100-105) (niveau 4). Aucune étude 144 n’était randomisée et contrôlée. Les doses de méthotrexate utilisées étaient de 10 à 50 mg par semaine en une injection intramusculaire, en association à une corticothérapie générale. Chez 111 patients (82%) une amélioration clinique était constatée soit chez 96 patients atteints de PV (83%) et 15 patients atteints de PS (75%). Un taux de mortalité évalué à 3,7% (5 patients sur 136), dû principalement à des complications infectieuses, était lié au méthotrexate (106). L’imputabilité exclusive du méthotrexate était cependant difficile à établir compte tenu de son association simultanée à une corticothérapie. Par ailleurs l’influence du méthotrexate sur le taux d’anticorps circulants et le suivi à long terme des patients étaient rarement renseignés dans ces études. Les résultats controversés du méthotrexate et le peu d’études disponibles ne permettent pas de le recommander comme traitement adjuvant en première intention. 7.4.5.3 7.4.5.3.1 Immunomodulateurs Immunoglobulines intraveineuses (IgIV) Des études ont montré que l’utilisation d'IgIV s’accompagnait d’une chute rapide et sélective du taux des anticorps anti-desmogléine (107-110). Leur mode d'action supposé est l'augmentation de la "clearance" des anticorps et notamment des autoanticorps pathogènes. Plusieurs études ouvertes ont rapporté une efficacité des IgIV à forte dose dans le traitement des pemphigus sévères (107, 108, 111-122) (niveau 4). La posologie habituelle était de 1,2 à 2 g/kg toutes les 4 semaines, répétée sur plusieurs cycles. Certaines études ont suggéré l’intérêt des IgIV en traitement d’entretien mensuel car des rechutes étaient constatées à l’arrêt du traitement (119, 121) (niveau 4). Dans la littérature on dénombre 27 patients atteints de PS résistants aux thérapeutiques conventionnelles et traités avec succés par IgIV (123, 124) (niveau 4). Des études ouvertes principalement de 2 équipes (109, 110, 119, 123) ont suggéré l'intérêt des immunoglobulines dans le traitement des pemphigus corticorésistants . En 2001, Ahmed publiait la première étude ouverte prospective portant sur 21 PV sévères traités par IgIV (119) (niveau 4). Les patients recevaient tous au début de l’étude une corticothérapie générale associée à un immunosuppresseur. Les IgIV étaient administrés à la posologie de 2g/kg et par cure et permettaient une diminution des doses de corticoïdes. Les cures étaient répétées toutes les 4 semaines jusqu’à l’obtention d’une rémission complète puis espacées régulièrement. Les IgIV étaient ensuite arrêtées lorsqu’une rémission complète persistante était obtenue après 2 cures distantes de 16 semaines. Les patients ont reçu en moyenne 18 cures. Une rémission complète prolongée a été obtenue chez tous les patients en 4,5 mois en moyenne. La corticothérapie et les traitements immunosuppresseurs étaient arrêtés pendant le protocole chez tous les patients 145 et les IgIV étaient ainsi utilisés en monothérapie. Aucune récidive n’était rapportée 23 mois après l’arrêt des IgIV. En 2002 Bystryn publiait une étude prospective portant sur 6 patients atteints de PV sévères (121) (niveau 4). Les patients étaient initialement traités par une corticothérapie générale associée à un traitement immunosuppresseur chez 5 des 6 patients (cyclophosphamide ou méthotrexate). Ils recevaient des injections d’IgIV à la posologie de 0,4g/kg/j pendant 5 jours consécutifs en association à du cyclophosphamide 50mg 2 à 3 fois par jour. Après la 2ième semaine de traitement par IgIV, l’amélioration clinique était évaluée à 80% pour les lésions cutanées et 40% pour les lésions muqueuses. L’amélioration clinique s’accompagnait d’une diminution rapide du taux d’Ac anti-desmogléines. Après 4 mois de recul aucune récidive ni aucun effet secondaire n’était rapporté par les auteurs. Une étude rétrospective portant sur 15 patients atteints de PV corticodépendants, a montré une rémission complète chez tous les patients après un nombre variable de cycles d’IgIV, permettant une décroissance des corticoïdes. Une diminution du taux de rechutes était également constatée. L’efficacité des IgIV semble potentialisée par l’administration concomitante des traitements immunosuppresseurs (124) (niveau 4). Un étude récente randomisée contrôlée multicentrique en double aveugle menée au Japon chez 61 patients a évalué l’efficacité d’un cycle d’immunoglobulines intraveineuses à deux posologies : 200 mg/kg/j (20 patients) versus 400 mg/kg/j (21 patients) administrées pendant 5 jours consécutifs versus placebo (20 patients). Les patients inclus dans l'étude étaient des patients n'avaient pas répondu de façon satisfaisante à une dose relativement faible de corticoïdes (prednisone 20mg/j). Le critére de jugement principal était le délai entre le début de perfusions d’immunoglobulines et le moment ou la dose de prednisone devait etre augmentée chez les patients dont la maladie n’était pas controlée. Ce délai était significativement plus court chez les malades traités par 400 mg/kg par rapport au groupe placebo, sans différence ente le groupe traité par 200 mg/kg et le groupe placebo. Le traitement était assez bien toléré avec cependant un déces attribué à une réactivation d’hépatite (125) (niveau 2). Le traitement par immunoglobulines intraveineuses semble efficace au moins à court terme, mais est onéreux et, nécessite certaines précautions (contrôle de la fonction rénale et hépatique, de la numération formule sanguine, recherche d'un déficit en IgA). Les effets secondaires ne sont pas rares, notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus souvent bénins. Le traitement s'administre en hospitalisation. La durée du traitement reste à définir. 146 7.4.5.3.2 Plasmaphérèse (échanges plasmatiques) Leur mode d’action est d’éliminer les autoanticorps pathogènes par un système d’échanges plasmatiques (126). Cependant, leur utilisation est limitée par des phénomènes de régulation immunitaire à l’origine d’un pic de production de néoanticorps pathogènes en réponse à la déplétion engendrée par le traitement. Ce pic peut-être contrôlé par l’utilisation conjointe de traitements immunosuppresseurs. La fréquence habituelle est de 3 séances par semaine. Une étude non contrôlée portant sur 10 patients a montré un effet bénéfique de ce traitement associé aux immunosuppresseurs et à une corticothérapie (127) (niveau 4). Une deuxième étude portant sur 11 patients a confirmé cette impression en montrant une décroissance significative du taux des anticorps anti-substance intercellulaire et un contrôle rapide de la maladie après un traitement par plasmaphérèse (3 séances par semaine), corticoïdes et, azathioprine ou cyclophosphamide (128) (niveau 4). Trois patients sur 11 dans cette étude n’ont cependant pas répondu au traitement. D’autres petites séries ont obtenu des résultats similaires pour des pemphigus corticorésistants sous forte dose de corticoïdes et immunosuppresseurs (129-132) (niveau 4). Une seule étude ouverte multicentrique randomisée contrôlée réalisée chez 40 patients (33 PV et 7 PS) a évalué l’efficacité d’un traitement de première intention par 10 échanges plasmatiques associés à une corticothérapie à dose modérée (0,5 mg/kg/j) (22 patients) versus corticothérapie seule (18 patients). Les résultats obtenus étaient discordants par rapport aux précédentes études car aucune différence significative n’était retrouvée entre le groupe traité par les échanges plasmatiques et le groupe contrôle pour le contrôle de la maladie (15/22 versus 11/18, p=0,89) (133) (niveau 2). Les échanges plasmatiques ont une efficacité controversée mais peuvent trouver leur indication dans les cas de pemphigus sévères et corticorésistants réfractaires aux traitements conventionnels associant corticoïdes et immunosuppresseurs. Ils ne sont cependant pratiquement plus employés depuis de nombreuses années du fait de l'avènement d’autres traitements utilisés dans cette indication (immunoglobulines IV, Rituximab). 7.4.5.3.3 Photochimiothérapie extracorporelle (niveau 4) Cette technique consiste à exposer les globules blancs des patients aux UVA, dans un système extracorporel après ingestion d’un agent photosensibilisant. Plusieurs séries ont suggéré une efficacité de ce traitement dans les pemphigus corticorésistants, en association aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs (134-137) mais aucune étude contrôlée randomisée n’a été réalisée. 147 L'efficacité de la photochimiothérapie extracorporelle au cours du pemphigus n'est à ce jour pas clairement démontrée. 7.4.5.3.4 Immunoadsorption (niveau 4) L’immunoadsorption repose sur le principe de la chromatographie d’affinité. Elle permet d’éliminer spécifiquement les autoanticorps pathogènes par adsorption irréversible à un ligand (protéine A staphyloccocique) sans échange plasmatique (138). Des petites séries ont montré des résultats encourageants dans la prise en charge des pemphigus sévères et corticorésistants sans effets secondaires graves (139). Des études contrôlées restent nécessaires pour comparer l’efficacité et les effets secondaires de ce traitement par rapport aux autres options thérapeutiques pour les pemphigus sévères et corticorésistants et, pour définir ces modalités de prescription. 7.4.6 Rituximab (Mabthera®) Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre l'antigène CD20 des lymphocytes pré-B et B matures. Le rituximab entraîne une lyse des lymphocytes B par cytotoxicité dépendante du complément (CDC), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou par apoptose (140). Le rituximab induit une déplétion profonde et durable (6 à 12 mois) des lymphocytes B sanguins suivie d'une réapparition tardive de lymphocytes B ayant un phénotype naïf similaire à ceux retrouvés dans le sang du cordon de nouveaux-nés (32). Le rituximab semble capable d'induire une modification du répertoire des cellules B avec la disparition des populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal, ce qui expliquerait la possibilité de rémissions prolongées voire de guérisons définitives chez certains malades après traitement (32). Il semble également que le rituximab ait une spécificité d'action sur les cellules B auto-réactives comme le suggère l'absence de modification des taux d'anticorps dirigés contre le pneumocoque et les antigènes de la toxine tétanique (32, 141). Une centaine de cas de pemphigus corticorésistants, corticodépendants ou présentant des contre-indications à la corticothérapie générale traités par rituximab seul ou associé à des immunoglobulines IV (30) ont été décrits dans la littérature. Des petites séries ont rapporté des résultats encourageants (31, 142-144)(niveau 4). 148 Une étude ouverte multicentrique non randomisée a été menée chez 21 patients atteints de pemphigus sévère (14 PV et 7 PS) : 5 patients étaient corticorésistants (absence de contrôle après 8 semaines de prednisone à 1,5 mg/kg/j) ; 11 patients corticodépendants (au moins 2 rechutes à des doses de prednisone > 20 mg/j) ; et 5 patients présentaient de sévères contre-indications à la corticothérapie. Le traitement reçu était 1 cycle de 4 perfusions hebdomadaires de rituximab à 375 mg/ m2 (administrées à J1, J8, J15, J22) et la poursuite de la corticothérapie à la posologie antérieure jusqu’au contrôle de la maladie. Les patients présentant des contre-indications aux corticoïdes étaient traités par rituximab seul. Trois mois après le traitement, 18 patients (86%) étaient en rémission complète. A 34 mois, 18 patients étaient guéris dont 8 sevrés en traitement (32) (niveau 4). Des résultats similaires ont été obtenus par Ahmed et al en 2006. Onze patients présentant un pemphigus vulgaire sévère et résistant à l’association de corticoïdes, immunosuppresseurs et immunoglobulines intraveineuses ont été traités par 2 cycles successifs de 3 perfusions hebdomadaires de rituximab 375 mg/ m2 et d’une perfusion de 2 g/kg d’immunoglobulines la 4ième semaine. Un traitement d’entretien associait 1 perfusion de rituximab et 1 injection d’IgIV par mois de m3 à m6. Le traitement au total était de 10 perfusions de rituximab et 6 perfusions d’immunoglobulines. Une rémission complète était obtenue pour 9 patients sur 11 (82%) (30)(niveau 4). La combinaison des immunoglobulines intraveineuses au rituximab avait pour objectif de prévenir une réduction du taux d’immunoglobulines endogènes induite par le rituximab et les risques infectieux encourus par cette immunodépression et, de potentialiser l’effet du rituximab. Des rechutes sont cependant survenues chez 30 à 40 % des patients (32). La tolérance semblait assez bonne avec cependant 10 % d'effets secondaires parfois graves notamment d'origine infectieuse. D’après les résultats des 2 études, l’association aux immunoglobulines intraveineuses ne semble pas augmenter l’efficacité du rituximab, ni raccourcir le délai d'obtention de la rémission complète. Deux effets secondaires graves ont été rapportés dans l’étude de Joly à 12 et 18 mois après la fin du traitement sans déficit en taux d’immunoglobulines sériques chez les patients et qui n’auraient probablement pas été évités par un ajout d’ immunoglobulines. Bien que la posologie utilisée dans les différentes études ait été de 4 injections de 375 mg/ m2 à une semaine d'intervalle, la posologie actuellement recommandée est de 1000 mg IV suivie d’une deuxième perfusion à 2 semaines d’intervalle. Quelques cas de pemphigus paranéoplasiques traités par rituximab ont également été rapportés (145-147) (niveau 4). Ces études suggèrent une efficacité du rituximab dans le traitement du pemphigus sévère mais des études complémentaires avec un large effectif et un suivi à long terme restent requises pour évaluer les risques à long terme de ce traitement. 149 Plus de 400 cas de patients traités par le Rituximab ont été publiés dans la littérature. Les principales données sont les suivantes : Le taux de rémission complète varie de 70 à 80 % après un traitement initial de 2 g (alors que ce taux n'est que de 50 % dans l'étude hollandaise utilisant 500 mg). Le taux de patients ayant obtenu une rémission complète semble d'autant plus important que le délai de traitement par le Rituximab a été court depuis le début de la maladie (Lunardon, Joly). Chez les patients non contrôlés à 6 mois, une 2ème cure de Rituximab (2 g) permet d'obtenir une rémission complète chez 90 à 100 % des patients (Leshem 2012). Le taux de rechute est de 20 % à un an, 30 % à deux ans, 40 % à trois ans, 60 % à cinq ans (Joly, Ahmed, NEJM, Leshem 2012 et Colliou 2013). Trois séries ouvertes (Joly 2010, Reguiai 2012, Chosidow 2014) suggèrent l'intérêt d'un traitement de première intention par Rituximab pouvant permettre, dans des cas de pemphigus léger à modéré de n'utiliser qu'une corticothérapie locale, voire de se passer complètement des traitements corticoïdes (Joly 2010, NEJM et papier de Saskia Oro). Un essai thérapeutique randomisé a été réalisé par le groupe Bulle et est actuellement en cours d'analyse. Ces résultats amèneront vraisemblablement des changements importants dans l'utilisation du Rituximab dans les années à venir. Plusieurs études suggèrent que des cycles d'entretien soit avec la dose initiale, soit avec une dose réduite (500 mg) pourraient être utiles pour diminuer le taux de rechute après traitement initial. Cependant, ni la dose, ni le délai de ces traitements d'entretien ne sont actuellement codifiés. 7.4.7 Traitement topique 7.4.7.1 Dermocorticoïdes Plusieurs cas de PV caractérisés par une atteinte isolée et modérée de la muqueuse buccale et traités par dermocorticoïdes seuls, ont suggéré une efficacité de ce traitement dans cette indication. De même des cas de PS ont guéri sous dermocorticoïdes seuls. Une étude non contrôlée portant sur 7 patients (3 PV et 4 PS) traités par dermocorticoïdes seuls (2 applications par jour de proprionate de clobétasol 0,05% sur les lésions cutanéomuqueuses) 150 a montré chez tous les patients une cicatrisation des lésion cutanées en 15 jours et des lésions muqueuses en 1 mois ; 3 patients ont rechuté après 2 à 11 mois (148) (niveau 4). Un essai clinique en double aveugle a comparé chez 55 patients ayant des lésions de la muqueuse buccale un traitement par proprionate de clobétasol crème 0,05% (Dermoval) versus flucinonide 0,05%. Les deux dermocorticoïdes étaient dilués dans de l'orabase. Les patients appliquaient en aveugle l’une ou l’autre des préparations à droite ou à gauche de leur cavité buccale. Les résultats ont montré un meilleur contrôle de la douleur par le proprionate de clobétasol (149) (niveau 2). D'autres galéniques sont utilisées en fonction de la localisation et la sévérité des lésions: glossettes, inhalation (pour atteinte de la sphère ORL), bains de bouche (1 comprimé de 20mg de Solupred à diluer dans un verre d'eau). Les dermocorticoïdes peuvent être associés au traitement systémique. 7.4.7.2 EGF (epidermal growth factor) topique Une étude contrôlée randomisée en double aveugle a évalué l'efficacité de l'EGF en topique (10 µg/g) dans une préparation de sulfadiazine argentique à 0,1% versus sulfadiazine argentique à 0,1% seule en application locale sur les lésions cutanéomuqueuses de 20 patients atteints de pemphigus vulgaire (150). Les 2 préparations étaient appliquées de façon aléatoire et randomisée entre le côté droit ou gauche d’un même patient. Tous les patients recevaient conjointement un traitement systémique associant prednisolone seule ou associée à azathioprine, mycophénolate mofétil ou cyclophosphamide. Le critère principal de jugement dans cette étude était le délai moyen de cicatrisation des lésions. Les résultats suggéraient une cicatrisation plus rapide des lésions (médiane 6 jours) traitées par l'EGF. Cependant les effets à long terme de ce traitement n'étaient pas évalués. 7.4.8 Synthèse des essais randomisés Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : « clinical trial », « metaanalysis », « randomised controlled trial » a été réalisée sans limite d’antériorité jusqu’en avril 2009. Elle a permis de trouver 42 articles dont au total seulement 11 essais contrôlés randomisés portant sur un total de 425 patients, entre 20 et 120 patients respectivement selon les études (39, 41, 50, 63, 74, 75, 81, 88, 125, 133, 150). Une recherche complémentaire sur Embase n’a pas permis de trouver d’essai thérapeutique supplémentaire. La puissance des études était limitée par le faible effectif de patients inclus. Quatre études étaient randomisées versus un placebo, parfois associé à un traitement actif (50, 63, 125, 150). Les sept autres études comparaient un ou plusieurs principes actifs. Une 151 étude comparait deux traitements topiques appliqués dans la cavité buccale entre les côtés droit et gauche (150) et, les autres évaluaient des traitements systémiques. La durée de suivi était de 85 jours (125) à 5 ans (39, 41, 81) et peu claire dans une étude (133). Quatre études étaient réalisées en double aveugle (50, 63, 125, 150). Toutes les études incluaient des patients majeurs des deux sexes. Cinq études n’incluaient que des pemphigus vulgaires (50, 63, 74, 81, 150) et six études incluaient des pemphigus vulgaires et superficiels (39, 41, 75, 88, 125, 133). L’étude de Chrysomallis était restreinte aux patients n’ayant qu’une atteinte de la muqueuse buccale (81). La majorité des études n’incluaient que des cas incidents (39, 41, 74, 81, 88, 125, 133) .Une étude incluait des patients corticodépendants en phase d’entretien (63) et une étude incluait des patients « relativement» corticorésistants (125). Les principales données des 11 essais cliniques randomisés sont résumées dans le tableau 1. Un essai comparant deux posologies initiales différentes de prednisolone en monothérapie chez 22 patients (41) ne montrait aucune différence entre les deux groupes pour le contrôle de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n'était rapporté dans les deux groupes à 5 ans mais la dose cumulée de corticoïdes, le délai de contrôle de la maladie et le taux de rémission n'étaient pas évalués. La déxaméthasone orale en bolus en traitement adjuvant a été évaluée contre placebo, chez 20 patients dans une étude (50). Aucune différence n'était observée entre les deux groupes pour le taux de rémission ni pour le taux de rechute à 1 an . Une étude évaluait la dapsone en traitement adjuvant contre placebo chez 19 patients corticodépendants et ne montrait aucun effet d'épargne cortisonique de la dapsone (63) . Trois études évaluaient l'azathioprine et le comparait à la prednisolone seule (74), au cyclophosphamide (74) (88)ou au mycophénolate mofétil (74, 75) .L'azathioprine était moins efficace que le mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie (75) .Aucun effet d'épargne cortisonique de l’azathioprine, ou du mycophénolate mofétil n’a pu etre montré dans une étude étude randomisée comparant ces immunosuppresseurs à un groupe de patients traité par prednisolone seul (74). Le cyclophosphamide était évalué dans trois études et comparé aux corticoïdes seuls (prednisolone ou prednisone) (74, 81), à l'azathioprine (74, 88), à la ciclosporine (81), et au mycophénolate mofétil (74). Le cyclophosphamide n’avait pas d’ effet d'épargne cortisonique par rapport à la prednisolone seule(74). Le mycophénolate mofétil a été évalué dans deux études par rapport à la prednisolone seule (74), à l'azathioprine (74, 75) et au cyclophosphamide (74). Dans une étude le mycophénolate mofétil apparaissait plus efficace que l'azathioprine pour le contrôle de la 152 maladie (75). Le mycophénolate mofétil n’avait pas d’ effet d'épargne cortisonique par rapport à la prednisolone seule (74). L'effet de l'EGF en topique était évalué dans une étude versus placebo (150). Il semblait permettre une cicatrisation plus rapide des lésions chez 20 patients. Cependant la sécurité à long terme de ce traitement n'était pas évaluée. Les échanges plasmatiques ont été évalués dans un essai de 40 patients (133) qui ne montrait pas de supériorité de ce traitement par rapport à une corticothérapie seule pour le contrôle de la maladie. Quatre décès étaient rapportés dans le groupe traité par les échanges plasmatiques (22 patients) sans différence significative par rapport au groupe contrôle (4/22 versus 0/18, p=0,17). Les patients inclus étaient atteints de pemphigus sévère. Un étude récente menée au Japon chez 61 patients a évalué l’efficacité d’un cycle d’immunoglobulines intraveineuses à deux posologies (200 mg/kg/j versus 400 mg/kg/j) administrées pendant 5 jours consécutifs versus placebo. Le délai entre le début de perfusions d’immunoglobulines et le moment où la dose de prednisone devait etre augmentée chez les patients dont la maladie n’était pas controlée était significativement plus long chez les malades traités par 400 mg/kg par rapport au groupe placebo, sans différence ente le groupe traité par 200 mg/kg et le groupe placebo. Le traitement était assez bien toléré avec cependant un déces attribué à une réactivation d’hépatite (125). 153 Tableau 1 Auteurs (année) Traitements Guillaume et al. (1988) prednisolone orale (0,5mg/kg/j)+ 10 échanges plasmatiques versus prednisolone seule (idem) Ratnam et al. (1990) prednisolone orale 0,5mg/kg/j (soit 45 à 60mg/j) versus prednisolone orale 1mg/kg/j (soit 120 à150mg/j) Chrysomallis et al. (1994) prednisone orale (40mg/j) versus prednisone (idem) + cyclophosphamide(100mg/j) versus prednisone + ciclosporine (5mg/kg/j) Ioannides et al. (2000) méthylprednisolone orale seule (1mg/kg/j d'équivalent prednisone) + ciclosporine (5mg/kg/j) versus méthylprednisolone seule (idem) Rose et al. (2005) Bolus de dexaméthasone IV (100mg/j pdt 3 jours consécutifs) + bolus de cyclophosphamide 500mg/j (sur 1 jour) toutes les 2 à 3 semaines + cyclophosphamide orale (50mg/j entre les bolus) versus méthylprednisolone (2 mg/kg/j) + azathioprine (2 à 2,5 mg/kg/j) Beissert et al. (2006) méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j) + azathioprine (2 mg/kg/j) versus méthylprednisolone orale (idem) + mycophénolate mofétil (2 g/j) Mentink et al. (2006) prednisolone orale (80 mg/j) + azathioprine (3 mg/kg/j) + bolus de déxaméthasone oral (300mg/j pdt 3 jours consécutifs toutes les 4 semaines) versus prednisolone orale (idem) + azathioprine (idem) + placebo en bolus Nombre de patients Résultats Remarques 40 Aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie, le titre des anticorps. Effets des échanges plasmatiques sur taux de rémission, taux de rechute, dose cumulée de corticoïdes, score de sévérité et qualité de vie non évalués 22 Aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie et le taux de rechute PV sévères, surface cutanée atteinte>50%, faible effectif 28 Aucune différence entre les 3 groupes pour la rémission et le taux de rechute PV oral, faible effectif, courte durée du traitement adjuvant (2 à 3 mois) 33 Aucune différence entre les 2 groupes pour le taux rémission complète, le taux de rechute et la dose cumulée de glucocorticoïdes Plus d'effets secondaires rapportés pour le groupe ciclosporine après un suivi de 5 ans 22 Après 24 mois, aucune différence entre les 2 groupes pour le contrôle de la maladie, le taux de rechute Faible effectif 40 Après 2 ans, supériorité de l'azathioprine pour l'effet d'épargne cortisonique, supériorité du mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie 20 Après 1 an, aucune différence significative entre les 2 groupes sur le taux de rémission, le taux de rechute ChamsDavatchi et al. (2007) prednisolone seule (2 mg/kg/j) versus prednisolone (idem) + azathioprine (2,5 mg/kg/j) versus prednisolone (idem) + mycophénolate mofétil (2 g/j) versus prednisolone (idem) + bolus de cyclophosphamide IV (1000mg /mois) 120 A 1 an, différence statistique limite pour la dose cumulée de corticoïdes entre le groupe prednisolone seule et les groupes associés à un traitement adjuvant Tabrizi et al. (2007) EGF topique (10ug/g) dans crème de sulfadiazine argentique 0,1% versus crème de sulfadizine argentique 0,1% seule 20 EGF semble accélérer la cicatrisation (médiane 6 jours) 154 Faible effectif, dans le groupe dexaméthasone augmentation du nombre d'effets secondaires et de l'incidence de la prise de poids Faible effectif, sûreté à long terme non évaluée Werth et al. (2008) Dapsone (50 mg/j) versus placebo, associés à prednisone et immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil ou méthotrexate) Amagai et al. (2009) 1 seul cycle d'IgIV pendant 5 jours consécutifs 400mg/kg/j versus 200 mg/kg/j versus placebo 19 Aucune supériorité de la dapsone par rapport au placebo pour la réduction des corticoïdes à 1 an Hétérogénéité des patients inclus pour le traitement, manque de puissance car faible effectif 61 Réponse clinique supérieure à la dose 400mg. Pas de différence significative entre 200mg et placebo Hétérogénéité des patients inclus pour le traitement Références 1.Pisanti S, Sharav Y, Kaufman E, Posner LN. Pemphigus vulgaris: incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1974 Sep;38(3):382-7. 2.Chams-Davatchi C, Valikhani M, Daneshpazhooh M, Esmaili N, Balighi K, Hallaji Z, et al. Pemphigus: analysis of 1209 cases. Int J Dermatol. 2005 Jun;44(6):470-6. 3.Lever WF. Pemphigus. Medicine (Baltimore). 1953 Feb;32(1):1-123. 4.Tron F, Gilbert D, Mouquet H, Joly P, Drouot L, Makni S, et al. Genetic factors in pemphigus. J Autoimmun. 2005 Jun;24(4):319-28. 5.Hertl M, Eming R, Veldman C. T cell control in autoimmune bullous skin disorders. J Clin Invest. 2006 May;116(5):1159-66. 6.Martin LK, Werth V, Villanueva E, Segall J, Murrell DF. Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD006263. 7.Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, Amagai M, Barnadas MA, Borradori L, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2008 Jun;58(6):1043-6. 8.Hale EK, Bystryn JC. Laryngeal and nasal involvement in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2001 Apr;44(4):609-11. 9.Serratos BD, Rashid RM. Nail disease in pemphigus vulgaris. Dermatol Online J. 2009;15(7):2. 155 10.Becker BA, Gaspari AA. Pemphigus vulgaris and vegetans. Dermatol Clin. 1993 Jul;11(3):429-52. 11.Dias M, dos Santos AP, Sousa J, Maya M. Herpetiform pemphigus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999 Jan;12(1):82-5. 12.Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, Korman NJ, Jabs DA, Kory M, et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med. 1990 Dec 20;323(25):1729-35. 13.Ruocco V, Pisani M. Induced pemphigus. Arch Dermatol Res. 1982;274(1-2):123-40. 14.Judd KP, Lever WF. Correlation of antibodies in skin and serum with disease severity in pemphigus. Arch Dermatol. 1979 Apr;115(4):428-32. 15.Ding X, Aoki V, Mascaro JM, Jr., Lopez-Swiderski A, Diaz LA, Fairley JA. Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profiles. J Invest Dermatol. 1997 Oct;109(4):592-6. 16.Amagai M, Tsunoda K, Zillikens D, Nagai T, Nishikawa T. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile. J Am Acad Dermatol. 1999 Feb;40(2 Pt 1):167-70. 17.Jamora MJ, Jiao D, Bystryn JC. Antibodies to desmoglein 1 and 3, and the clinical phenotype of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003 Jun;48(6):976-7. 18.Harman KE, Seed PT, Gratian MJ, Bhogal BS, Challacombe SJ, Black MM. The severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levels. Br J Dermatol. 2001 Apr;144(4):775-80. 19.Amagai M, Komai A, Hashimoto T, Shirakata Y, Hashimoto K, Yamada T, et al. Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus. Br J Dermatol. 1999 Feb;140(2):351-7. 156 20.Abasq C, Mouquet H, Gilbert D, Tron F, Grassi V, Musette P, et al. ELISA testing of antidesmoglein 1 and 3 antibodies in the management of pemphigus. Arch Dermatol. 2009 May;145(5):529-35. 21.Huang Y, Li J, Zhu X. Detection of anti-envoplakin and anti-periplakin autoantibodies by ELISA in patients with paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol Res. 2009 Oct;301(10):703-9. 22.Mouquet H, Drenovska K, Lartigue A, Joly P, Drouot L, Thomas M, et al. Detection and characterization of anti-envoplakin linker autoantibodies in paraneoplastic pemphigus using specific bead-based assay. Clin Immunol. 2008 Nov;129(2):304-12. 23.Bystryn JC. Adjuvant therapy of pemphigus. Arch Dermatol. 1984 Jul;120(7):941-51. 24.Rosenberg FR, Sanders S, Nelson CT. Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroids. Arch Dermatol. 1976 Jul;112(7):962-70. 25.Werth VP. Treatment of pemphigus vulgaris with brief, high-dose intravenous glucocorticoids. Arch Dermatol. 1996 Dec;132(12):1435-9. 26.Toth GG, van de Meer JB, Jonkman MF. Dexamethasone pulse therapy in pemphigus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 Nov;16(6):607-11. 27.Bystryn JC, Steinman NM. The adjuvant therapy of pemphigus. An update. Arch Dermatol. 1996 Feb;132(2):203-12. 28.Harman KE, Albert S, Black MM. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2003 Nov;149(5):926-37. 29.Arin MJ, Hunzelmann N. Anti-B- cell-directed immunotherapy (rituximab) in the treatment of refractory pemphigus--an update. Eur J Dermatol. 2005 Jul-Aug;15(4):224-30. 30.Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1772-9. 31.Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, Brocker EB, Goebeler M. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol. 2006 Jul;31(4):503-8. 157 32.Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D'Incan M, Gilbert D, Jacquot S, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):545-52. 33.Mimouni D, Nousari CH, Cummins DL, Kouba DJ, David M, Anhalt GJ. Differences and similarities among expert opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003 Dec;49(6):1059-62. 34.Bystryn JC, Rudolph JL. Pemphigus. Lancet. 2005 Jul 2-8;366(9479):61-73. 35.Creswell SN, Black MM, Bhogal B, Skeete MV. Correlation of circulating intercellular antibody titres in pemphigus with disease activity. Clin Exp Dermatol. 1981 Sep;6(5):477-83. 36.Costello MJ, Jaimovich L, Dannenberg M. Treatment of pemphigus with corticosteroids; study of fifty-two patients. J Am Med Assoc. 1957 Nov 9;165(10):1249-55. 37.Lever WF, White H. Treatment of pemphigus with corticosteroids. Results obtained in 46 patients over a period of 11 years. Arch Dermatol. 1963 Jan;87:12-26. 38.Carson PJ, Hameed A, Ahmed AR. Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1996 Apr;34(4):645-52. 39.Ioannides D, Chrysomallis F, Bystryn JC. Ineffectiveness of cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of pemphigus. Arch Dermatol. 2000 Jul;136(7):868-72. 40.Lever WF, Schaumburg-Lever G. Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982. Arch Dermatol. 1984 Jan;120(1):44-7. 41.Ratnam KV, Phay KL, Tan CK. Pemphigus therapy with oral prednisolone regimens. A 5year study. Int J Dermatol. 1990 Jun;29(5):363-7. 42.Lever WF, Schaumburg-Lever G. Immunosuppressants and prednisone in pemphigus vulgaris: therapeutic results obtained in 63 patients between 1961 and 1975. Arch Dermatol. 1977 Sep;113(9):1236-41. 43.Seidenbaum M, David M, Sandbank M. The course and prognosis of pemphigus. A review of 115 patients. Int J Dermatol. 1988 Oct;27(8):580-4. 158 44.Hirone T. Pemphigus: a survey of 85 patients between 1970 and 1974. J Dermatol. 1978 Apr;5(2):43-7. 45.Fernandes NC, Perez M. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: experience with 71 patients over a 20 year period. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2001 JanFeb;43(1):33-6. 46.Fine JD, Appell ML, Green LK, Sams WM, Jr. Pemphigus vulgaris. Combined treatment with intravenous corticosteroid pulse therapy, plasmapheresis, and azathioprine. Arch Dermatol. 1988 Feb;124(2):236-9. 47.Wouters EA, De Clerck LS, Francx L, Stevens WJ. D-penicillamine induced pemphigus treated with methylprednisolone pulse therapy. Acta Clin Belg. 1990;45(1):15-9. 48.Chryssomallis F, Dimitriades A, Chaidemenos GC, Panagiotides D, Karakatsanis G. Steroid-pulse therapy in pemphigus vulgaris long term follow-up. Int J Dermatol. 1995 Jun;34(6):438-42. 49.Mignogna MD, Lo Muzio L, Ruoppo E, Fedele S, Lo Russo L, Bucci E. High-dose intravenous 'pulse' methylprednisone in the treatment of severe oropharyngeal pemphigus: a pilot study. J Oral Pathol Med. 2002 Jul;31(6):339-44. 50.Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG, Laseur M, Lambert FP, Veeger NJ, et al. Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trial. Arch Dermatol. 2006 May;142(5):570-6. 51.Femiano F, Gombos F, Scully C. Pemphigus vulgaris with oral involvement: evaluation of two different systemic corticosteroid therapeutic protocols. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 Jul;16(4):353-6. 52.Roujeau JC. Pulse glucocorticoid therapy. The 'big shot' revisited. Arch Dermatol. 1996 Dec;132(12):1499-502. 53.Winkelmann RK, Roth HL. Dermatitis herpetiformis with acantholysis or pemphigus with response to sulfonamides: report of two cases. Arch Dermatol. 1960 Sep;82:385-90. 159 54.Piamphongsant T. Pemphigus controlled by dapsone. Br J Dermatol. 1976 Jun;94(6):6816. 55.Jablonska S, Chorzelski T. When and how to use sulfones in bullous diseases. Int J Dermatol. 1981 Mar;20(2):103-5. 56.Cianchini G, Lembo L, Colonna L, Puddu P. Pemphigus foliaceus induced by radiotherapy and responsive to dapsone. J Dermatolog Treat. 2006;17(4):244-6. 57.Basset N, Guillot B, Michel B, Meynadier J, Guilhou JJ. Dapsone as initial treatment in superficial pemphigus. Report of nine cases. Arch Dermatol. 1987 Jun;123(6):783-5. 58.Knight AG, Black MM, Delaney TJ. Eosinophilic spongiosis: A clinical histological and immunofluorescent correlation. Clin Exp Dermatol. 1976 Jun;1(2):141-53. 59.Pearson RW, O'Donoghue M, Kaplan SJ. Pemphigus vegetans: its relationship to eosinophilic spongiosis and favorable response to dapsone. Arch Dermatol. 1980 Jan;116(1):65-8. 60.Haim S, Friedman-Birnbaum R. Dapsone in the treatment of pemphigus vulgaris. Dermatologica. 1978;156(2):120-3. 61.Ishii N, Maeyama Y, Karashima T, Nakama T, Kusuhara M, Yasumoto S, et al. A clinical study of patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceous: an 11-year retrospective study (1996-2006). Clin Exp Dermatol. 2008 Aug;33(5):641-3. 62.Heaphy MR, Albrecht J, Werth VP. Dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 2005 Jun;141(6):699-702. 63.Werth VP, Fivenson D, Pandya AG, Chen D, Rico MJ, Albrecht J, et al. Multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoidsparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 2008 Jan;144(1):25-32. 64.Chaffins ML, Collison D, Fivenson DP. Treatment of pemphigus and linear IgA dermatosis with nicotinamide and tetracycline: a review of 13 cases. J Am Acad Dermatol. 1993 Jun;28(6):998-1000. 160 65.Alpsoy E, Yilmaz E, Basaran E, Yazar S, Cetin L. Is the combination of tetracycline and nicotinamide therapy alone effective in pemphigus? Arch Dermatol. 1995 Nov;131(11):133940. 66.Gaspar ZS, Walkden V, Wojnarowska F. Minocycline is a useful adjuvant therapy for pemphigus. Australas J Dermatol. 1996 May;37(2):93-5. 67.Ozog DM, Gogstetter DS, Scott G, Gaspari AA. Minocycline-induced hyperpigmentation in patients with pemphigus and pemphigoid. Arch Dermatol. 2000 Sep;136(9):1133-8. 68.Calebotta A, Saenz AM, Gonzalez F, Carvalho M, Castillo R. Pemphigus vulgaris: benefits of tetracycline as adjuvant therapy in a series of thirteen patients. Int J Dermatol. 1999 Mar;38(3):217-21. 69.Salomon D, Saurat JH. Oral gold therapy (Auranofin) in pemphigus vulgaris. Dermatologica. 1986;172(6):310-4. 70.Pandya AG, Dyke C. Treatment of pemphigus with gold. Arch Dermatol. 1998 Sep;134(9):1104-7. 71.Burton JL, Greaves MW. Azathioprine and pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1973 Sep;108(3):424. 72.Aberer W, Wolff-Schreiner EC, Stingl G, Wolff K. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. A long-term follow-up. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 1):52733. 73.Roenigk HH, Jr., Deodhar S. Pemphigus treatment with azathioprine. Clinical and immunologic correlation. Arch Dermatol. 1973 Mar;107(3):353-7. 74.Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazhooh M, Valikhani M, Balighi K, Hallaji Z, et al. Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2007 Oct;57(4):622-8. 161 75.Beissert S, Werfel T, Frieling U, Bohm M, Sticherling M, Stadler R, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol. 2006 Nov;142(11):1447-54. 76.Chaidemenos G, Mourellou O, Koussidou T, Tsatsou F. An alternate-day corticosteroid regimen for pemphigus vulgaris. A 13-year prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Nov;21(10):1386-91. 77.Krain LS, Landau JW, Newcomer VD. Cyclophosphamide in the treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Arch Dermatol. 1972 Nov;106(5):657-61. 78.Pasricha JS, Sood VD, Minocha Y. Treatment of pemphigus with cyclophosphamide. Br J Dermatol. 1975 Nov;93(5):573-6. 79.Fellner MJ, Katz JM, McCabe JB. Successful use of cyclophosphamide and prednisone for initial treatment of pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1978 Jun;114(6):889-94. 80.Piamphongsant T. Treatment of pemphigus with corticosteroids and cyclophosphamide. J Dermatol. 1979 Dec;6(6):359-63. 81.Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A, Panagiotidou D, Minas A. Treatment of oral pemphigus vulgaris. Int J Dermatol. 1994 Nov;33(11):803-7. 82.Ahmed AR, Hombal S. Use of cyclophosphamide in azathioprine failures in pemphigus. J Am Acad Dermatol. 1987 Sep;17(3):437-42. 83.Pasricha JS, Khaitan BK, Raman RS, Chandra M. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for pemphigus. Int J Dermatol. 1995 Dec;34(12):875-82. 84.Pasricha JS, Thanzama J, Khan UK. Intermittent high-dose dexamethasone- cyclophosphamide therapy for pemphigus. Br J Dermatol. 1988 Jul;119(1):73-7. 85.Pasricha JS, Das SS. Curative effect of dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of pemphigus vulgaris. Int J Dermatol. 1992 Dec;31(12):875-7. 86.Kaur S, Kanwar AJ. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in pemphigus. Int J Dermatol. 1990 Jun;29(5):371-4. 162 87.Kanwar AJ, Kaur S, Thami GP. Long-term efficacy of dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in pemphigus. Dermatology. 2002;204(3):228-31. 88.Rose E, Wever S, Zilliken D, Linse R, Haustein UF, Brocker EB. Intravenous dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in comparison with oral methylprednisolone-azathioprine therapy in patients with pemphigus: results of a multicenter prospectively randomized study. J Dtsch Dermatol Ges. 2005 Mar;3(3):200-6. 89.Shahidi-Dadras M, Karami A, Toosy P, Shafiyan A. Pulse versus oral methylprednisolone therapy in pemphigus vulgaris. Arch Iran Med. 2007 Jan;10(1):1-6. 90.Fleischli ME, Valek RH, Pandya AG. Pulse intravenous cyclophosphamide therapy in pemphigus. Arch Dermatol. 1999 Jan;135(1):57-61. 91.Sethy PK, Khandpur S, Sharma VK. Randomized open comparative trial of dexamethasone-cyclophosphamide pulse and daily oral cyclophosphamide versus cyclophosphamide pulse and daily oral prednisolone in pemphigus vulgaris. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009 Sep-Oct;75(5):476-82. 92.Saha M, Powell AM, Bhogal B, Black MM, Groves RW. Pulsed intravenous cyclophosphamide and methylprednisolone therapy in refractory pemphigus. Br J Dermatol. 2009 Nov 18. 93.Lapidoth M, David M, Ben-Amitai D, Katzenelson V, Lustig S, Sandbank M. The efficacy of combined treatment with prednisone and cyclosporine in patients with pemphigus: preliminary study. J Am Acad Dermatol. 1994 May;30(5 Pt 1):752-7. 94.Barthelemy H, Frappaz A, Cambazard F, Mauduit G, Rouchouse B, Kanitakis J, et al. Treatment of nine cases of pemphigus vulgaris with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 1988 Jun;18(6):1262-6. 95.Alijotas J, Pedragosa R, Bosch J, Vilardell M. Prolonged remission after cyclosporine therapy in pemphigus vulgaris: report of two young siblings. J Am Acad Dermatol. 1990 Oct;23(4 Pt 1):701-3. 163 96.Enk AH, Knop J. Mycophenolate is effective in the treatment of pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1999 Jan;135(1):54-6. 97.Grundmann-Kollmann M, Kaskel P, Leiter U, Krahn G, Behrens S, Peter RU, et al. Treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid with mycophenolate mofetil monotherapy. Arch Dermatol. 1999 Jun;135(6):724-5. 98.Powell AM, Albert S, Al Fares S, Harman KE, Setterfield J, Bhogal B, et al. An evaluation of the usefulness of mycophenolate mofetil in pemphigus. Br J Dermatol. 2003 Jul;149(1):138-45. 99.Chams-Davatchi C, Nonahal Azar R, Daneshpazooh M, Valikhani M, Hallaji Z, Barzegari M, et al. [Open trial of mycophenolate mofetil in the treatment of resistant pemphigus vulgaris]. Ann Dermatol Venereol. 2002 Jan;129(1 Pt 1):23-5. 100.Jablonska S, Chorzelski T, Blaszczyk M. Immunosuppressants in the treatment of pemphigus. Br J Dermatol. 1970 Aug;83(2):315-23. 101.Lever WF. Methotrexate and prednisone in pemphigus vulgaris. Therapeutic results obtained in 36 patients between 1961 and 1970. Arch Dermatol. 1972 Oct;106(4):491-7. 102.Rivitti EA, Camargo ME, Castro RM, Sampaio SA. Use of methotrexate to treat pemphigus foliaceus. Int J Dermatol. 1973 Mar-Apr;12(2):119-22. 103.Piamphongsant T, Sivayathorn A. Pemphigus: combined treatment with methotrexate and prednisone. J Med Assoc Thai. 1975 Mar;58(3):171-6. 104.Mashkilleyson N, Mashkilleyson AL. Mucous membrane manifestations of pemphigus vulgaris. A 25-year survey of 185 patients treated with corticosteroids or with combination of corticosteroids with methotrexate or heparin. Acta Derm Venereol. 1988;68(5):413-21. 105.Smith TJ, Bystryn JC. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1999 Oct;135(10):1275-6. 106.Gurcan HM, Ahmed AR. Analysis of current data on the use of methotrexate in the treatment of pemphigus and pemphigoid. Br J Dermatol. 2009 Oct;161(4):723-31. 164 107.Colonna L, Cianchini G, Frezzolini A, De Pita O, Di Lella G, Puddu P. Intravenous immunoglobulins for pemphigus vulgaris: adjuvant or first choice therapy? Br J Dermatol. 1998 Jun;138(6):1102-3. 108.Harman KE, Black MM. High-dose intravenous immune globulin for the treatment of autoimmune blistering diseases: an evaluation of its use in 14 cases. Br J Dermatol. 1999 May;140(5):865-74. 109.Czernik A, Beutner EH, Bystryn JC. Intravenous immunoglobulin selectively decreases circulating autoantibodies in pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2008 May;58(5):796-801. 110.Green MG, Bystryn JC. Effect of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of IgG1 and IgG4 antidesmoglein 1 and antidesmoglein 3 antibodies in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 2008 Dec;144(12):1621-4. 111.Tappeiner G, Steiner A. High-dosage intravenous gamma globulin: therapeutic failure in pemphigus and pemphigoid. J Am Acad Dermatol. 1989 Apr;20(4):684-5. 112.Humbert P, Derancourt C, Aubin F, Agache P. Effects of intravenous gamma-globulin in pemphigus. J Am Acad Dermatol. 1990 Feb;22(2 Pt 1):326. 113.Messer G, Sizmann N, Feucht H, Meurer M. High-dose intravenous immunoglobulins for immediate control of severe pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 1995 Dec;133(6):1014-6. 114.Beckers RC, Brand A, Vermeer BJ, Boom BW. Adjuvant high-dose intravenous gammaglobulin in the treatment of pemphigus and bullous pemphigoid: experience in six patients. Br J Dermatol. 1995 Aug;133(2):289-93. 115.Bewley AP, Keefe M. Successful treatment of pemphigus vulgaris by pulsed intravenous immunoglobulin therapy. Br J Dermatol. 1996 Jul;135(1):128-9. 116.Wever S, Zillikens D, Brocker EB. Successful treatment of refractory mucosal lesions of pemphigus vulgaris using intravenous gammaglobulin as adjuvant therapy. Br J Dermatol. 1996 Nov;135(5):862-3. 117.Jolles S, Hughes J, Rustin M. Therapeutic failure of high-dose intravenous immunoglobulin in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1999 Mar;40(3):499-500. 165 118.Engineer L, Bhol KC, Ahmed AR. Analysis of current data on the use of intravenous immunoglobulins in management of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2000 Dec;43(6):1049-57. 119.Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol. 2001 Nov;45(5):679-90. 120.Sami N, Qureshi A, Ruocco E, Ahmed AR. Corticosteroid-sparing effect of intravenous immunoglobulin therapy in patients with pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 2002 Sep;138(9):1158-62. 121.Bystryn JC, Jiao D, Natow S. Treatment of pemphigus with intravenous immunoglobulin. J Am Acad Dermatol. 2002 Sep;47(3):358-63. 122.Herzog S, Schmidt E, Goebeler M, Brocker EB, Zillikens D. Serum levels of autoantibodies to desmoglein 3 in patients with therapy-resistant pemphigus vulgaris successfully treated with adjuvant intravenous immunoglobulins. Acta Derm Venereol. 2004;84(1):48-52. 123.Ahmed AR, Sami N. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with pemphigus foliaceus unresponsive to conventional therapy. J Am Acad Dermatol. 2002 Jan;46(1):42-9. 124.Toth GG, Jonkman MF. Successful treatment of recalcitrant penicillamine-induced pemphigus foliaceus by low-dose intravenous immunoglobulins. Br J Dermatol. 1999 Sep;141(3):583-5. 125.Amagai M, Ikeda S, Shimizu H, Iizuka H, Hanada K, Aiba S, et al. A randomized doubleblind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr;60(4):595-603. 126.Bystryn JC. Plasmapheresis therapy Nov;124(11):1702-4. 166 of pemphigus. Arch Dermatol. 1988 127.Roujeau JC, Andre C, Joneau Fabre M, Lauret P, Flechet ML, Kalis B, et al. Plasma exchange in pemphigus. Uncontrolled study of ten patients. Arch Dermatol. 1983 Mar;119(3):215-21. 128.Tan-Lim R, Bystryn JC. Effect of plasmapheresis therapy on circulating levels of pemphigus antibodies. J Am Acad Dermatol. 1990 Jan;22(1):35-40. 129.Auerbach R, Bystryn JC. Plasmapheresis and immunosuppressive therapy. Effect on levels of intercellular antibodies in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1979 Jun;115(6):72830. 130.Roujeau JC, Kalis B, Lauret P, Flechet ML, Fabre MJ, Andre C, et al. Plasma exchange in corticosteroid-resistant pemphigus. Br J Dermatol. 1982 Jan;106(1):103-4. 131.Ruocco V, Astarita C, Pisani M. Plasmapheresis as an alternative or adjunctive therapy in problem cases of pemphigus. Dermatologica. 1984;168(5):219-23. 132.Turner MS, Sutton D, Sauder DN. The use of plasmapheresis and immunosuppression in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2000 Dec;43(6):1058-64. 133.Guillaume JC, Roujeau JC, Morel P, Doutre MS, Guillot B, Lambert D, et al. Controlled study of plasma exchange in pemphigus. Arch Dermatol. 1988 Nov;124(11):1659-63. 134.Rook AH, Jegasothy BV, Heald P, Nahass GT, Ditre C, Witmer WK, et al. Extracorporeal photochemotherapy for drug-resistant pemphigus vulgaris. Ann Intern Med. 1990 Feb 15;112(4):303-5. 135.Liang G, Nahass G, Kerdel FA. Pemphigus vulgaris treated with photopheresis. J Am Acad Dermatol. 1992 May;26(5 Pt 1):779-80. 136.Gollnick HP, Owsianowski M, Taube KM, Orfanos CE. Unresponsive severe generalized pemphigus vulgaris successfully controlled by extracorporeal photopheresis. J Am Acad Dermatol. 1993 Jan;28(1):122-4. 137.Wollina U, Lange D, Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous diseases. Dermatology. 1999;198(2):140-4. 167 138.Braun N, Bosch T. Immunoadsorption, current status and future developments. Expert Opin Investig Drugs. 2000 Sep;9(9):2017-38. 139.Schmidt E, Klinker E, Opitz A, Herzog S, Sitaru C, Goebeler M, et al. Protein A immunoadsorption: a novel and effective adjuvant treatment of severe pemphigus. Br J Dermatol. 2003 Jun;148(6):1222-9. 140.Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1484-92. 141.Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance. Semin Oncol. 2002 Feb;29(1 Suppl 2):2-9. 142.Dupuy A, Viguier M, Bedane C, Cordoliani F, Blaise S, Aucouturier F, et al. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody). Arch Dermatol. 2004 Jan;140(1):91-6. 143.Morrison LH. Therapy of refractory pemphigus vulgaris with monoclonal anti-CD20 antibody (rituximab). J Am Acad Dermatol. 2004 Nov;51(5):817-9. 144.Arin MJ, Engert A, Krieg T, Hunzelmann N. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) in the treatment of pemphigus. Br J Dermatol. 2005 Sep;153(3):620-5. 145.Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLL. Am J Hematol. 2001 Feb;66(2):142-4. 146.Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C, Saurat JH, Hugli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory erosive stomatitis secondary to CD20(+) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol. 2001 Mar;137(3):269-72. 147.Ahmed AR, Avram MM, Duncan LM. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 23-2003. A 79-year-old woman with gastric lymphoma and erosive mucosal and cutaneous lesions. N Engl J Med. 2003 Jul 24;349(4):382-91. 168 148.Dumas V, Roujeau JC, Wolkenstein P, Revuz J, Cosnes A. The treatment of mild pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with a topical corticosteroid. Br J Dermatol. 1999 Jun;140(6):1127-9. 149.Lozada-Nur F, Miranda C, Maliksi R. Double-blind clinical trial of 0.05% clobetasol propionate (corrected from proprionate) ointment in orabase and 0.05% fluocinonide ointment in orabase in the treatment of patients with oral vesiculoerosive diseases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1994 Jun;77(6):598-604. 150.Tabrizi MN, Chams-Davatchi C, Esmaeeli N, Noormohammadpoor P, Safar F, Etemadzadeh H, et al. Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Jan;21(1):79-84. 169 Annexe 1 : fiches médicament Azathioprine (Imurel®) Mode d’action Indications dermatologie antimétabolite interférant avec la synthèse et le métabolisme des purines. Inhibe la multiplication des lymphocytes B et T activés, des macrophages, inhibe la synthèse d’anticorps, réduit l’activité des cellules NK et la production d’IL2. en AMM : formes sévères de maladies dermatomyosite, PAN, pemphigus) dysimmunitaires (lupus systémique, Hors AMM : DBAI, DA sévère, dermatite actinique chronique, Behcet, Wegener, prurigo nodulaire, PRP, pyoderma, lupus cutané, lichen … Effets indésirables Hématologiques ++: myélosuppression dose-dépendante, formes précoces et sévères prédictibles par le dosage du TPMT et formes tardives imprévisibles, macrocytose Digestifs ++ : indépendants du TPMT, hépatites, pancréatites Infectieux : infections virales ++, surtout si corticothérapie associée Carcinogénèse : lymphomes, carcinomes, Kaposi …risque augmente avec la durée du traitement er Hypersensibilité du 1 mois de traitement : malaise, hypotension, éruption, pneumonie, hépatite, pancréatite, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë Pas de tératogénicité connue mais contraception recommandée pendant la durée du traitement (contre-indication relative) Contre-indications Surdosage (ulcérations buccales, ecchymoses, syndrome infectieux) dialyse Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées vaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, allopurinol ( réduire doses Imurel ++), IEC, warfarine, salazopyrine, Bactrim®, ciclosporine/tacrolimus Pharmacocinétique métabolisme hépatique faisant intervenir plusieurs enzymes dont la TPMT (89% de la population caucasienne a une activité enzymatique élevée, 11% une activité intermédiaire, 0,3% une activité nulle), élimination urinaire, demi-vie 6-28 minutes Forme, posologie Voie orale : cp 50 mg, disponible en ville, remb.SS 100%, 39,40 euros les 100 cp ; débuter à 1 mg/kg/j en 1 à 2 prises au repas ; augmentation progressive des doses après 6 semaines, par paliers de 0,5 mg/kg toutes les 4 semaines, max 3 mg/kg/j ; arrêt si inefficacité après 12 à 16 semaines. lavage gastrique, Voie IV : 50 mg/flacon, usage hospitalier ; même posologie que la voie IV Bilan initial NFSpl, fonction rénale, bilan hépatique, βHCG,+/- dosage activité enzymatique érythrocytaire de la TMPT ou génotypage du gène TMPT (consentement du patient) réduction doses si I.Rn, I.Hép, TPMT diminuée Surveillance NFS/fonction rénale/bilan hépatique toutes les semaines pdt 8 semaines puis tous les 2 à 3 mois pdt toute la durée du traitement ; si augmentation de la dose, reprise de la surveillance hebdomadaire pdt 8 semaines Photoprotection Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56 Fiche établie en mai 2009 170 Corticothérapie générale Mode d’action Indications dermatologie génomique anti-inflammatoire et immunosuppresseur (interaction avec les récepteurs aux glucocorticoïdes et d’autres facteurs de transcription comme NFkB) / non génomique (ex : effet sur les lipides membranaires) en AMM : connectivites (lupus, DM, sarcoïdose viscérale, vascularites), DBAI (pemphigus, PB), angiomes graves du nourrisson, lichen plan, urticaire, formes graves de dermatose neutrophilique Hors AMM : acné fulminante, eczéma de contact sévère, érythrodermies graves, certaines atteintes du DRESS, névrite de réversion lépreuse… Effets indésirables Dépendent surtout de la dose (> 7.5 mg /j) et de la durée du traitement (> 3 mois) - Hypercorticisme iatrogène : obésité facio-tronculaire, diabète, hyperlipidémie, HTA, rétention hydro-sodée,hypokaliémie, ostéoporose (tassements vertebraux, fractures), ostéonécrose aseptique (tête fémorale), myopathie cortisonique, acné, folliculite, vergetures, atrophie et fragilité cutanée, purpura, troubles de pilosité, … - Troubles digestifs (ulcères, perforations, pancréatites), immunosuppression (infections bactériennes, mycobactériennes, virales), maladie de Kaposi, troubles psychiatriques, insomnie, effets oculaires (cataracte, glaucome…) - Accidents de sevrage : insuffisance surrénale aiguë, reprise/rebond de la maladie Contre-indications Etats infectieux, états psychotiques non contrôlés, vaccins vivants, hypersensibilité à l’un des constituants. En pratique aucune contre-indication si indication vitale. Grossesse autorisée. Surdosage - Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées Associations médicamenteuses susceptibles d’augmenter le risque d’effets secondaires : anti-arythmiques ou non à risque de torsade de pointe (car risque d’hypokaliémie), digitaliques, autres médicaments hypokaliémiants (ampho B, diurétiques, laxatifs), anticoagulants, AINS/aspirine, hypoglycémiants. Interactions médicamenteuses (différentes selon le corticoïde utilisé): phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, lithium, anti-acides, AVK… (consulter le Vidal) Pharmacocinétique Après absorption, la prednisone est transformée dans le foie en prednisolone mais cette dernière a une moins bonne absorption digestive que la prednisone. Forme, posologie Voie orale cp 20, 5 et 1 mg: prednisone Cortancyl®, à préférer à la prednisolone Solupred®; posologie variable selon l’indication, 1 prise /j le matin à 8 heures, pour certaines indications traitement à jour alterné. Voie IV : bolus 250 mg à 1 g x3 jours, relais par corticothérapie orale. Attention : bilan pré-bolus strict (infectieux, ECG, pouls, TA), durée perfusion 30 min- 3 h, surveillance 4 h. Mesures associées : - régime désodé strict tant que dose > 10-15 mg/j, pauvre en sucres rapides, hyperprotidique - supplémentation potassique par DiffuK ou Kaleorid 2/j non systématique - prévention ostéoporose cortisonique par • Calcium-Vitamine D (1g/800U) type Orocal D3 2/j ou Cacit D3 1/j • + biphosphonates type Actonel 35® ou Fosamax 70® 1/semaine * selon résultat de l’ostéodensitométrie pour femmes non ménopausées et hommes,*systématiques pour femmes ménopausées, à maintenir au moins 2 ans après arrêt corticothérapie 171 - anti-ulcéreux non systématique Décroissance de la dose : - fonction de la maladie traitée, en général 10% tous les 10 à 15 jours - arrivé au palier de 5 mg d’équivalent prednisone, plusieurs attitudes sont possibles : • soit arrêt et remplacement par Hydrocortisone® 20 à 30 mg/j (régime normosodé ++) jusqu’à normalisation de la cortisolémie à 8 heures et du test au Synacthène • soit poursuite de la décroissance très lente jusqu’à arrêt complet et vérification de la restauration de l’axe hypothalamo-hypophysaire Vérification de la restauration de l’axe : - ne pas prendre le corticoïde ou l’Hydrocortisone le matin du test ++ - dosage de la cortisolémie à 8 heures (T0) - si normale, réaliser un test au Synacthène immédiat : le taux de cortisol doit au moins doubler à T+60 minutes - si cortisolémie trop basse ou test au Synacthène insuffisant, poursuite de la supplémentation en Hydrocortisone pendant 3 mois avant nouvelle vérification Bilan initial NFS-pl, iono, urée-créat, CRP, bilan hépatique, bilan lipidique, glycémie à jeun, sérologies HBV, HCV, VIH, ECG si bolus, penser au traitement de l’anguillulose si voyage en pays d’endémie. Prévoir ostéodensitométrie en début de traitement (remboursée dans cette indication). Surveillance - Clinique : poids, TA, courbe de croissance (enfants ++), respect du régime, troubles psy/du sommeil, signes musculaires, digestifs, examen ophtalmo (TO) / an - Biologiques (surveillance mal codifiée) : NFS-pl 1 fois/mois, glycémie, kaliémie 2 fois/mois en début de traitement, autres paramètres selon dose de corticoïdes et pathologie sous-jacente : protidémie, fonction rénale, bilan lipidique - Ostéodensitométrie tous les 12 à 24 mois Sport régulier (marche , piscine ++) Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 942-8. Fiche établie en mai 2009 172 Cyclophosphamide (Endoxan®) Mode d’action Indications dermatologie Agent alkylant ; inhibe la transcription et la réplication de l’ADN antimitotique et antiréplicative, prédominant sur les lymphocytes B. en Effets indésirables action AMM : formes sévères de lupus systémique, lymphomes cutanés Hors AMM : DBAI corticorésistantes ou corticodépendantes, Wegener, PAN, PCA, pyoderma rebelle… Hématologiques +++ : leucopénie > anémie, thrombopénie ; nadir J8-J12 après administration IV Digestifs ++ Infectieux (même en dehors d’une leucopénie) Carcinogénèse : tumeurs de vessie, lymphomes, tumeurs solides Cystite hémorragique : prévention par hyperdiurèse alcaline et mesna (Uromitexan®) si dose > 600 mg/m2 ou dose inférieure si facteur de risque type radiothérapie du petit bassin Azoospermie, aménorrhée Autres (à fortes doses) : mucite, hyperpigmentation, fibrose pulmonaire… Contre-indications - Surdosage - Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées Vaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, anticoagulants, ciclosporine, amiodarone Pharmacocinétique Métabolisme hépatique 2 métabolites actifs : phosphoramide, acroléine (urotoxique), élimination urinaire, demi-vie 4 à 7 heures Forme, posologie Voie orale : cp 50 mg disponibles en ville, remb.SS 100%, 6,28 euros les 50 cp ; posologie 1 à 3 mg/kg/j soit 50 à 200 mg/j en 1 prise le matin à jeun + hyperhydratation 6 grands verres d’eau après la prise + 3 litres de boissons par jour Voie IV : 500 à 4000 mg/m2 IV en 30 min à 2 heures ; Uromitexan PO ou IV si posologie > 600 mg/m2 Bilan initial NFS-pl, fonction rénale, bilan hépatique, βHCG, BU (protéines, sang) Surveillance NFS-pl /semaine pendant 1 à 2 mois puis /mois ; urée-créatinine et bilan hépatique /mois ; BU /15 jours Photoprotection Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56 Fiche établie en mai 2009 173 Dapsone (Disulone®) Mode d’action Indications dermatologie 4-4’ diaminodiphnylsulfone, action anti-inflammatoire par différentes actions sur les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles (chimiotactisme, adhérence, migration, fonction cytotoxique, production d’agents oxydants, inhibition de la fixation à la membrane basale…), action anti-bactérienne par interférence avec la synthèse des folates. en AMM : lèpre, PCA, DBAI telles que DH, DIgAL, pemphigoïdes des muqueuses, lupus bulleux, certaines dermatoses à médiation neutrophile Hors AMM : pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson, EED, panniculites, vascularites leucocytoclasiques, Sweet, cellulite de Wells… Effets indésirables Hématologiques : 1. dose-dépendants: anémie hémolytique (baisse haptoglobine, hyperréticulocytose, macrocytose), methémoglobinémie (Fe 3+) résultant de l’interaction du métabolite de la dapsone, l’hydroxylamine, avec l’oxyhémoglobine (Fe 2+). 2. par idiosyncrasie : agranulocytose immuno-allergique (risque + élevé dans la DH) Autres : digestifs, neuropathie, DRESS, hépatite dans le cadre du DRESS ou non, rash, SJS/Lyell, photodermatose, troubles neuro-psy, hypoalbuminémie, élévation de la ferritinémie liée à la formulation du médicament commercialisé en France (discuter alors l’utilisation de dapsone sans fer, mais non disponible en France à ce jour) Grossesse : contre-indication non absolue (aucun effet mutagène) Contre-indications Absolues : anémie < 9 g, methémoglobinémie, affections cardiopulmonaires hypoxémiantes, coronaropathie, IDM récent, AVC récent, porphyries, allergie aux sulfonamides Relatives : insuffisance hépatique/rénale, grossesse, affection psy grave, déficit en G6PD Surdosage Polypnée, cyanose, troubles neuro-psy, ictère… methémoglobinémie > 50%, dosage sanguin DDS traitement : bleu de méthylène, acide ascorbique, diurèse forcée, dialyse Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées Isoniazide, rifampicine, sulfaméthazine, anticonvulsivants, corticoïdes, probénécide, pyriméthamine (consulter le Vidal) Pharmacocinétique Bonne absorption digestive, métabolisme hépatique, élimination urinaire, ½ vie 30 h Forme, posologie Cp sécables 100 mg (associés à 200 mg d’oxalate de fer). Pour certains, débuter à faible posologie 25 à 50 mg/j ; au-delà de 100 mg/j, augmenter progressivement sous stricte surveillance des EI, max 400 mg/j chez l’adulte et 2 mg/kg/j chez l’enfant. Supplémentation en acide folique systématique. Bilan initial NFS-pl, urée-créatinine, transaminases, G6PD Surveillance NFS-pl + réticulocytes 1 fois/semaine le 1er mois puis 2 fois par mois pdt 2 mois puis /3 mois ; methémoglobinémie au 8e jour (attention faible fiabilité des dosages en ville) puis si symptôme clinique (coloration des ongles) et tous les 3 mois diminuer la posologie si > 10%, arrêt DDS si > 20% ; créatininémie et transaminases /3 mois. Photoprotection Ann Dermatol Venereol 2004 ; 131 : 1062-73 Fiche établie en mai 2009 174 Méthotrexate Mode d’action Indications dermatologie Antiprolifératif par inhibition compétitive de l’acide folique sur la dihydrofolate réductase intracellulaire, anti-inflammatoire par inhibition du chimiotactisme des polynucléaires, immunosuppresseur par effet cytotoxique sur les lymphocytes T en Effets indésirables AMM : psoriasis Hors AMM : DBAI, PRP, kérato-acanthome et CE, lymphomes cutanés, sarcoïdose, lupus-connectivites, dishydroses sévères… Hématologiques (toxicité médullaire > idiosyncrasie): leucopénie, thrombopénie, anémie mégaloblastique, favorisées par IR, hypo-albuminémie, carence en acide folique Hépatiques : élévation transitoire des transaminases (2-3N) dans les jours suivant la prise, fibrose hépatique voire cirrhose lors de prises prolongées (psoriasis surtout) Pulmonaires : PNO d’hypersensibilité en début de traitement Tératogénicité nécessaire contraception H et F jusqu’à 6 mois après arrêt ; CECOS non Cutanéo-muqueux : érosions cutanéo-muqueuses, pas d’alopécie aux doses dermatologiques, photosensibilité ( psoriasis : prise non concomitante des séances d’UV) Infectieux : risque faible Contre-indications Grossesse, immunodéficience, infection évolutive, vaccin vivant atténué, IRénale avec clairance < 20 ml/min, hépatopathie active, consommation régulière d’alcool, cytopénies, ulcère buccal ou gastro-duodénal évolutif Surdosage Non dialysable, hyperhydratation alcaline/acide folinique (Lederfoline IV) Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées Phénytoïne, vaccin contre fièvre jaune, Bactrim, sulfamides, probénécide, AINS (surtout phénylbutazone), aspirine, pénicillines Pharmacocinétique Elimination rénale, variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique, dosage sanguin possible Forme, posologie Voie orale : Novatrex® (Wyeth)/Méthotrexate Bellon® (Sanofi Aventis) cp 2.5 mg 5.39 euros les 20 cp, remb SS 65%, prise orale hebdomadaire en 1 à 3 prises, conservation temp ambiante à l’abri de la lumière Voie IM : Méthotrexate Bellon® amp 5 mg / voie SC, IM ou IV : Métoject® (Nordic Pharma) seringues préremplies 5 à 25 mg, remb SS 65% Posologie : dose test 5 mg puis 10 à 30 mg/semaine selon indication, jour fixe, Spéciafoldine 1 cp par jour sauf le jour du MTX, ajustements de la dose par paliers de 2.5 ou 5 mg Bilan initial NFSpl, iono, urée, créat, BHC, albuminémie, sérologies VHB, VHC, VIH, radio de thorax Surveillance NFSpl-BHC-urée-créat 1x/semaine le premier mois puis 1x/mois, albuminémie tous les 3 mois ; réduction doses ou arrêt si transaminases > 3N, Hb < 10g, plaquettes < 100 000, leuco < 3000, hypoalbuminémie importante Psoriasis : procollagène III tous les 4 à 6 mois Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 923-6 Fiche rédigée en mars 2009 175 Mycophénolate mofétil (Cellcept®) Mode d’action Indications dermatologie Inhibiteur de la biosynthèse des purines T et B et la production d’anticorps en diminue la prolifération des lymphocytes Hors AMM Les plus courantes : pemphigus, PB, autres DBAI, lichen plan bulleux Anecdotiques : psoriasis, PG, lupus, sarcoïdose, DM… Effets indésirables Hématologiques ++ : leucopénie, thrombopénie Gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements, rarement saignements digestifs fractionner les doses Infectieux : surtout si autres IS associés Carcinologiques : lymphomes, carcinomes, mais risque < azathioprine Autres : urologiques, neuropsychologiques, tératogénicité semaines après arrêt contraception jusqu’à 6 Contre-indications - Surdosage dialyse inefficace, cholestyramine Associations médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées Incompatibilités : azathioprine Pharmacocinétique ½ vie 18 heures, métabolisme hépatique, élimination urinaire, dosage sanguin possible Forme, posologie Cellcept® (Roche) : gélules 250 mg (boite de 100) / cp 500 mg (boite de 50) 157.80 euros la boite remb SS 100%, PIH 6 mois, liste 1, disponible pharmacie de ville, conserv temp ambiante vaccin vivant et fièvre jaune, phénytoïne, ciclosporine, Interactions : antiacides, fer, cholestyramine, vaccin vivant atténué, aciclovir Début poso progressive surtout chez sujet âgé : 500 mg /j 1 semaine puis augmentation progressive de 500 mg/semaine jusqu’à posologie max 3 g/j (généralement 2 g/j chez sujet âgé ou IR) en 2 prises par jour au repas Bilan initial NFS-pl, urée, créat, clairance, BHC, test de grossesse si femme en âge de procréer Surveillance NFS/urée/créat/BHC 1x/semaine le premier mois puis / 15 jours puis /mois Photoprotection Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56 Fiche établie en mars 2009 176 25 mL/h 50 mL/h 75 mL/h 100 mL/h H H H H H H H H T0 T30 T60 T90 T120 T150 T180 T210 200 mL/h 175 mL/h 150 mL/h 125 mL/h Vitesse Horaires Temps 177 400 mg/h 350 mg/h 300 mg/h 250 mg/h 200 mg/h 150 mg/h 100 mg/h 50 mg/h Vitesse 350 mL 262,5 mL 187,5 mL 125 mL 75 mL 37,5 mL 12,5 mL Volume passé Débuter la perfusion : débit de 50 mg/h pendant 30 minutes puis augmenter le débit de 50 mg/h toutes les 30 minutes débit maximum de 400 mg/h Prévoir l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12h avant la perfusion Prémédication : PERFALGAN 1g en IVL une heure avant le début de la perfusion. POLRAMINE 1 ampoule en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion. SOLUMEDROL 100 mg en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion. => 50 mg de RITUXIMAB = 25 mL de perfusion RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5% TA : TA : TA : TA : TA : TA : TA : TA : pouls : pouls : pouls : pouls : pouls : pouls : pouls : pouls : Constantes ETIQUETTE PATIENT H T270 200 mL/h 200 mL/h 400 mg/h 400 mg/h 550 mL 450 mL TA : TA : pouls : pouls : Fiche établie en septembre 2009 178 Saturation en cas de dyspnée. En cas de dyspnée sévère, bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement. H T240 Participants Ce travail a été coordonné par le Pr Pascal Joly, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes (Clinique Dermatologique, Hopital Charles Nicolles, Rouen) en collaboration avec le Dr Saskia Oro, Centre de référence des maladies bulleuses autoimmunes et toxiques (Service de dermatologie, Hopital Henri mondor Créteil) en liaison avec le Dr Valérie Lindecker-Cournil, chef de projet au service des bonne spratiques professionnelles à la Haute Autorité de santé. Ont participé à l’élaboration du PNDS : Groupe de pilotage Pr Pascal Joly, dermatologue, Rouen, Dr Saskia Oro, dermatologue, Créteil, Dr Catherine Prost, dermatologue, Bobigny, Pr Philippe Bernard, dermatologue, Reims, Pr Christophe Bedane, dermatologue, Limoge, Pr Jean Claude Roujeau, dermatologue, Créteil, Madame Josée de Félice, représentante d’association de malade, Paris. Groupe de cotation Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, Le Mans. Groupe de lecture Pr Catherine Lok, dermatologue, Amiens, Dr , Dr Claire Abasc, dermatologue, Brest, Dr Ingrid Kupfer, dermatologue, Quimper, Dr Catherine Girardin-Tordeur, dermatologue, Bois Guillaume, Dr Marie Claude Bouillié, dermatologue, Rouen, Dr Christine Pieto, dermatologue, Dol de Bretagne; Dr Eric Guillhem, généraliste, Sotteville, Dr Hervé Picherit, généraliste, Deville les Rouen ; Madame Heluin, cadre de santé, Rouen, mademoiselle Virginie Brousse, infirmiére, Rouen, Mademoiselle Virginie Saussaye, infirmiére, Rouen ; Madame Josée de Félice, association pemphigus, pemphigoide, Paris; Madame Catherine Gentil, association pemphigus pemphigoide, Paris. 179