Ciclosporine - Psoriasis International Network

Traitements systémiques
Bon usage de la ciclosporine
Marie Beylot-Barry
Service de Dermatologie Hôpital Haut-Lévêque
CHU de Bordeaux
EA 2406, Université Bordeaux
Paris – 23 Octobre 2008
champignon tellurique «tolypocladium inflatum»
Ciclosporine
 Etape cruciale dans les greffes d’organes (1973)
 Immunosuppresseur de la famille des anti-calcineurines
 Inhibe l’activation des lymphocytes T
( transcription Interleukine 2… IL4, IFNγ ...)
 Inhibe cellules présentatrices d’antigènes, expression
de molécules d’adhésion Selectine E, ICAM1
 Utilisation dans le psoriasis  argument pour le rôle
central des lymphocytes T dans le psoriasis
Ciclosporine
 Sandimmun® (émulsion H/E)
 Néoral® (microémulsion)
– meilleure biodisponibilité
– Moindre variabilité pharmacocinétique
– Moins d’ajustements posologiques
Koo Br J Dermatol 1998
Zachariae Dermatology 1998
Une efficacité démontrée depuis
> 20 ans dans le psoriasis
Mueller & Herman N Engl J Med 1979 (doses+++)
 1er essai contrôlé en 1986 (Ellis JAMA)
 Depuis, ≈ 20 essais contrôlés :
Action rapide
« Rémission » chez 80 à 90% des patients en
6 à 8 semaines
 Efficacité sur l’atteinte unguéale
 Possible effet sur le rhumatisme psoriasique mais <
à celui sur l’atteinte cutanée
Gupta A et al. Arch Dermatol 1989
Doyle DV et al Br J Rheumatol 1989
Efficacité chez des patients avec des psoriasis
sévères, rebelles aux traitements antérieurs =
traitements continus
 PASI 75 à 2 mois : 90% à 5 mg/kg/j
50% à 2,5 mg/kg/j
 Maintien de la réponse à faible dose (2
mg/kg/j) : 80-90%
• Powles Br J Dermatol 1990
• Laburte Br J Dermatol 1994
• Koo Br J Dermatol 1998
Mrowietz JAAD 1995
Shupack JAAD 1997
Dubertret Acta D 1989
Toxicité rénale et l’hypertension
dépendantes de la dose et de la
durée du TTT
Traitements intermittents(>1995 PISCES)
Cures courtes < 12 semaines
 12 semaines max ou jusqu’à réduction
de 90% de la surface atteinte
 3 à 4 cycles
 80% réponses « considérables »
 Durée moyenne de TTT : 8 semaines
 Délai récidive : 72 à 115 jours
Berth-Jones Br J D 1997
Ho Br J Dermatol 1999, JAAD 2001
Faerber Am J Clin Derm 2001
Touw et al. Br J Dermatol 2001
Ohtsuki J Dermatol 2003
Chaidemenos JEADV 2007
Pereira JEADV 2007 (enfant)
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5676-8
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Traitement court par Ciclosporine
Griffiths et al Br J Dermatol 2004
Traitements intermittents :
modalités d’arrêt ?
Rebond ?
Poussée pustuleuse ?
Erythrodermie ?
Ho Br J Dermatol 1999
– 400 pts : étude randomisée :  progressive vs 
brutal
– délai récidive 112 vs 109 jours
– 45% ne récidivent pas 4 mois après arrêt et 31% 6
mois après
Griffiths Br J Dermatol 2004  arrêt « brutal » recommandé
Efficace oui
mais au prix de quelle toxicité ?
Toxicité rénale : un risque corrélé
 À la dose : surtout si > 5mg/kg/j
Powles Br J Dermatol 2000
Filtration glomérulaire  9% à < 3
mg/kg/j vs 23% si > 3 mg/kg/j
 À la durée : > 1 ans
 Si facteurs de risque cardio-
vasculaire, diabète, âge
Toxicité rénale
 Précoce « hémodynamique » ou fonctionnelle :
Vasoconstriction des artérioles glomérulaires
 débit sanguin rénal et filtration glomérulaire
régressif à l’arrêt ou à la baisse de la posologie
 Tardive « morphologique »:
…atrophie tubulaire, hyalinose artériolaire et
fibrose interstitielle irréversible
Suivi par biopsie rénale
 Risque d’apparition d’une fibrose : parallèle
à la dose et à la durée du TTT
Mihatsch Bt J Dermatol 2000
Lowe JAAD 1997
Pei Am J Kid Dis 1994
Zachariae JAAD 1992 & Br J Dermatol 1998
Feutren Br J Dermatol 1990
Powles Br J Dermatol 1992
Young Kidney Internat 1994
Powles Br J Dermatol 1998
Hypertension artérielle
7,8% à 54%-57%
Pas corrélée à l’âge et à la dose
Parfois dès le début du traitement
Peut être contrôlée par inhibiteurs
calciques, mais pas béta-bloquants ou
diurétiques
 Si non contrôlée = arrêt de la ciclosporine
 Par prudence, éviter la ciclosporine chez un
patient hypertendu




Sur-risque de cancers ?
 Chez les transplantés d’organe ( avec le temps)
Paul C et al J Inv Derm 2003
Suivi 5 ans de 1252 pso traités par ciclosporine, dose moy 3,1
mg/kg/j, 40% TT intermittents, durée moy de TT : 1,9 an
Cancers cutanés hors mélanome : OR : 6,1 (95%IC : 3,8-9,5)
Risque surtout > 2 ans de TTT
! rôle des TTT antérieurs, examens dermato + attentifs
Vakeva L et al. Acta Derm Venereol 2008
Etude rétrospective 272 pts(63 pso)
durée moyenne de TTT : 8 mois, Suivi moyen = 10,7 ans
Cancers cutanés : OR : 6,05 (95% CI 1,25-17,69) (CBC)
Risque de cancers cutanés
 Attention aux ATCD de
PUVA
 Pas d’association avec
PUVA
 Vérification préalable
de l’état cutané
(kératoses actiniques ?)
Sur-risque infectieux ?
 Action surtout sur les lymphocytes T
 Synthèse d’anticorps normale
 Pas de sur-risque infectieux sauf :
– Infections cutanées « bénignes » : folliculites,
verrues
– Rares cas d’herpes récidivant
 CI si infection virale évolutive (VIH,
hépatite B, hépatite C, infection HPV
génitale)
Autres effets secondaires + rares
 Fatigue
 Troubles digestifs
 Hypertriglycéridémie
 Hypertrichose
 Hyperplasie gingivale (rare aux doses utilisées en
dermatologie,  par Nifedipine)
 Flushs,paresthésies,
dysesthésies,céphalées,
tremblements, lésions
folliculaires,hypomagnésémie,
hyperbilirubinémie…
Attention aux interactions médicamenteuses !
 Métabolisme hépatique par les enzymes dépendant
du Cytochrome p450
Taux sérique
(inhibiteurs p450)
Taux sérique
(activateurs p450)
Nephrotoxicité
Corticoïdes
Ketoconazole, fluconazole,
itraconazole
Oestro-progestatifs
Danazol
Diltiazem, nifedipine,
verapamil
Métoclopramide
Doxycycline, Macrolides
Amiodarone
Allopurinol
Pamplemousse
Barbituriques
Rifampicine
Phenytoine
Carbamazépine
Aminosides
Cotrimoxazole
AINS
Diurétiques
Céphalosporine
Potassium
Melphalan
Ciclosporine en pratique
Formes étendues et sévères de psoriasis, en
cas d’inefficacité, d’intolérance ou de CI
des traitements classiques (photothérapie,
rétinoïdes, MTX)
Quel « bilan » initial avant de débuter ?
 Interrogatoire (ATCD, prises médicamenteuses)
 Examen clinique
 Prise TA (au – 2 fois  < 140/90))
 Bilan rénal (créatinine à 2 reprises après 12h de
jeûne = valeur créatinine de base), lipidique,
hépatique, Sérologies virales, NFSpl, VS
 Consult gynéco (HPV)
 Vérifier état dentaire
 NB = contraception non obligatoire
Doutre Ann Dermatol 2007 (N° spécial); Yoon J Dermatol Treat 2007
Berth-Jones J Dermatol Treat 2005; Griffiths Br J Dermatol 2004
Comment prescrire ?
NEORAL® 10-25-50-100 mg
Prescription initiale hospitalière (6 mois)
Renouvelable en ville dans l’intervalle
Délivrance en officine de ville
2,5-5 mg/kg/j : la majorité 3-3,5mg/kg/j
2 prises à 12 heures d’intervalle
200-300 euros/mois
Quel suivi ?
 Prise TA ts les 15 jours 3 mois puis 1/mois
 Surveillance créatinine ts les 15 j 3
premiers mois puis ts les mois =
! augmentation par rapport à la valeur de base
même si taux dans la normale
Etude de la filtration glomérulaire (si TTT
prolongé)
 Bilan lipidique à 1 mois
Créatinine > 30% de la valeur de base du patient
(même si valeur « normale »)

Vérifier sur 2ème prélèvement à 15 jours
Si confirmé

Baisser de 25% de la dose
Si persistance de l’anomalie à 1 mois

Si l’anomalie se poursuit > 30% valeur de base

Arrêt de la ciclosporine
Suivi de la réponse
 À un mois :
• Si réponse insuffisante,  possible jusqu’à 5
mg/kg/j (paliers de 0,5 mg/kg/j)
 À 3 mois
• si absence de réponse : ARRET
• Si réponse : poursuivre  obtention PASI75,
diminuer jusqu’à dose mini-efficace
Associations thérapeutiques ?
 + Soins locaux

Pas avec la photothérapie +++
Ciclosporine + Methotrexate ?
Aydin Clin Exp Derm 2006 (20 pts)
Clark Br J Dermatol 1999 (19 pts)
Doses moindres de ciclosporine et de MTX
Résultat / réduction PASI id / ciclosporine seule
 toxicité rénale modérée régressive à la baisse
de la dose
 toxicité rénale non régressive
Traitements séquentiels ?
 Ciclosporine – Méthotrexate (6-12 mois)
 Ciclosporine  Acitrétine
 Ciclosporine pour réponse rapide puis
relais avec l’acitrétine (traitement
d’action + lente ou de puissance + faible)
 Acitrétine pour limiter le rebond à
l’arrêt de la ciclosporine
Ciclosporine - Efalizumab
 Avant un traitement d’action + progressive
comme l’efalizumab
 Après une poussée sous efalizumab
Gisondi P. J Dermatol Treat 2006
Ciclosporine - Etanercept
 8 pts sous ciclosporine
 PASI 50 obtenu = début
etanercept 50 mg/semaine
&  progressive de la
ciclosporine
Yamauchi PS & Lowe NJ JAAD 2007
Pas de rebond
Pas de « sur-toxicité » sous TTT combiné
Stebbins WG & Lebwohl MG Dermatol Ther 2004
Quelle place pour la
ciclosporine dans le psoriasis à
l’ère des traitements
biologiques ?
Ciclosporine
 Efficace chez la plupart des patients
 Effet rapide
 Mais effets secondaires potentiellement
graves et irréversibles
Réservé aux formes sévères de psoriasis
 Chez patients ayant créatinine de base et
HTA normale
 Pas de TTT prolongé
 Plutôt cures courtes 3-5 mois, 2 cycles / an
Conséquences
 Traitement de courte durée
 Passer un cap
 Donner le temps d’agir à un
autre traitement
 Le candidat « idéal » :
Sujet (femme++ ) < 45 ans,
Normotendu
Ayant eu peu de
photothérapie auparavant