LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS (d’après Pour La Science N° 396, Octobre 2010, modifié et complété) Dans les années 1990, L.Guillette et ses collègues, de l’université de Floride, constatent chez les alligators de Floride vivant dans le lac Apopka, une diminution du nombre d’allligators et une augmentation du nombre de mâles ayant un micropénis. L’analyse des sédiments du lac montre alors une pollution accidentelle par du DDT, insecticide organochloré dont le produit de dégradation est le DDE. Les alligators du lac Apopka contenaient 10 à 20 fois plus de DDE que les animaux de lacs voisins non contaminés. De même, leurs œufs contenaient 100 fois plus de DDE. On savait déjà que le DDE avait une action féminisante et inhibait les androgènes. C’est un perturbateur endocrinien, c’est à dire une molécule capable de se comporter comme une hormone soit en imitant son action soit en l’inhibant par compétition pour se fixer sur les récepteurs. Ce concept est apparu en 1991. D’où viennent ces pertubateurs endocriniens ? Chez certaines femelles de bulots, des caractères sexuels mâles se développent à cause, semble t-il, du tributylétain, substance contenue dans les peintures antifouling des bâteaux. De même, en Inde, l’utilisation d’un antiinflammatoire, le diclofénac, chez les bovins provoque une surmortalité des vautours se nourrissant de leurs carcasses. Le bisphénol A et les phtalates des plastiques, le parabène des produits cosmétiques ou la dioxine des polluants constituent d’autres exemples. Mais l’exemple le plus tristement célèbre concerne le distilbène, médicament qui réduisait les fausses couches. Les fœtus exposés à cette molécule présentaient des anomalies des organes génitaux. Ce médicament a été retiré du marché dans les années 1970. Bernard AUGERE Page 1 22/11/11 Les niveaux d’action des perturbateurs endocriniens Les hormones stéroïdes, qui contrôlent la reproduction, dérivent du cholestérol qui est transformé par voie enzymatique en oestrogènes (par exemple l’oestradiol), en androgène (testostérone) et en progestérone. Une autre enzyme, l’aromatase, catalyse la transformation des androgènes en oestrogènes. Les molécules impliquées dans la stéroïdogénèse représentent une première série de cibles. Ainsi l’atrazine, herbicide souvent utilisé dans la culture du maïs, active la synthèse de l’aromatase, engendrant une surproduction d’oestrogènes et donc un effet féminisant. La figure ci-dessous montre à partir de l’exemple de la testostérone les différents niveaux d’action des perturbateurs endocriniens. La testostérone produite par les testicules (1) est libérée dans le sang avant d’y être véhiculée (2) par diverses protéines de transport. Arrivée au niveau des organes cibles (prostate, muscle ou cerveau), l’hormone pénètre dans la cellule. Dans son cytoplasme, des protéines de transport intracellulaires (4) la font pénétrer dans le noyau (5) où elle se lie à des récepteurs nucléaires spécifiques (6). Bernard AUGERE Page 2 22/11/11 Les polychlorbiphényles (PCB), interdits depuis plus de 20 ans mais encore présents dans l’environnement, sont des perturbateurs de la fonction thyroïdienne. Ils constituent un bon exemple de la multitude des voies d’action des perturbateurs endocriniens. Ils rentrent en compétition avec les protéines de transport sanguin des hormones thyroïdiennes comme la transthyérétine chez le rat ou les globulines chez l’homme, pour lesquelles les PCB ont moins d’affinité. Par conséquent la perturbation endocrinienne est forte chez le rat mais quasiment nulle chez l’homme. Leurs métabolites modifient aussi la fonction des oestrogènes en activant leurs récepteurs tandis que d’autres métabolites se fixent sur les récepteurs des corticoïdes, perturbant le fonctionnement des glandes surrénales. Par ailleurs, certains métabolites inhibent les enzymes qui inactivent l’oestradiol dont la quantité reste élevée, provoquant un effet féminisant. Les récepteurs hormonaux, des cibles majeures Les récepteurs sont des facteurs de transcription (en orange) qui se fixent par deux sur la séquence régulatrice d’un gène au niveau d’une région notée ERE (Estrogène Responsive Element). En absence de l’hormone, des corépresseurs inhibent l’expression du gène. En présence d’hormone (en bleu), la surface du récepteur fixe des coactivateurs qui permettent la transcription du gène. Certains perturbateurs peuvent se loger dans la poche de fixation du ligand à la place de l’hormone dont l’affinité est toutefois plus forte. Ainsi le bisphénol A se fixe sur les récepteurs des oestrogènes avec une affinité 1000 fois plus faible que celle du ligand naturel, le 17-!"oestradiol. La conformation du récepteur change avec chaque ligand. Ainsi la génistéine, principal antioxydant du soja, est un agoniste positif tandis que le tamoxifène, utilisé dans le traitement du cancer du sein, est tellement volumineux qu’il empêche le repliement correct du récepteur, empêchant l’activation du gène cible. Certains perturbateurs agissent sur plusieurs récepteurs comme le bisphénol A qui se fixe aussi bien sur les récepteurs des oestrogènes que sur ceux des androgènes qu’il bloque avec une affinité 1000 fois moindre à celle du ligand naturel. Les conséquences sur la santé humaine Ces perturbateurs agissent au cours du développement embryonnaire. Ainsi la génistéine provoque la mort de certaines cellules au cours du développement du poisson zèbre, provoquant des anomalies du développement. Certains pertubateurs traversent la barri ère materno-fœtale et un lien commence à être fait entre la perturbation endocrinienne et l’inflation des phénomènes d’allergies ou « l’épidémie » d’obésité dans les pays industralisés. Le dibromochlorophénol, un nématocide a rendu stériles plus de 11000 ouvriers des bananeraies au Costa Rica et au Nicaragua. Il entraîne l’augmentation de l’hormone folliculo-stimulante qui réduit la quantité et la qualité du sperme. De même, le chlorordécone un insecticide utilisé aussi dans les bananeraies, présente une activité oestrogénique et diminue la quantité et la mobilité des spermatozoïdes. S’il est avéré aujourd’hui que les perturbateurs endocriniens induisent des effets délétères sur les animaux, l’incidence sur la santé humaine continue à faire débat. En effet, les animaux de laboratoire (souris, rat, xénope, poisson zèbre, poissons) ont une durée de vie courte et une physiologie de la reproduction différente de celle de l’homme. Toute extrapolation des résultats de laboratoire à l’espèce humaine reste encore compliquée. Toutefois, tant que la science n’aura pas précisé la nature et l’étendue des dégâts par ces molécules, il est sage de prendre des précautions lors de leur utilisation. Bernard AUGERE Page 3 22/11/11