rapport d`information

N° 675
SENAT
SESSION ORDINAIRE DE 2010-2011
Enregistré à la Présidence du Sénat le 28 juin 2011
RAPPORT D’INFORMATION
FAIT
au nom de la mission commune d’information sur : « Mediator : évaluation et
contrôle des médicaments » (1),
Par Mme Marie-Thérèse HERMANGE,
Sénateur.
Tome I : Rapport
(1) Cette mission commune d’information est composée de : M. François Autain, président ; Mme Nathalie Goulet,
MM. Gilbert Barbier, Bernard Cazeau, vice-présidents ; MM. Jacky Le Menn, Jean-Louis Lorrain, secrétaires ; Mme Marie-Thérèse
Hermange, rapporteur ; M. Paul Blanc, Mme Marie-Christine Blandin, MM. Philippe Darniche, André Dulait, Alain Fauconnier,
Michel Guerry, Mme Christiane Kammermann, M. Ronan Kerdraon, Mme Virginie Klès, MM. Dominique Leclerc, Jean-Pierre
Michel, Alain Milon, Jean-Jacques Mirassou, Mmes Janine Rozier, Odette Terrade, MM. Jean-Marie Vanlerenberghe et Alain
Vasselle.

- 3 -
SOMMAIRE
Pages
INTRODUCTION ......................................................................................................................... 7
PREMIÈRE PARTIE - LE MEDIATOR, RÉVÉLATEUR DE
DYSFONCTIONNEMENTS SYSTÉMIQUES DANS LA CHAÎNE DU
MÉDICAMENT ............................................................................................................................ 11
I. UNE SUCCESSION DE DÉFAILLANCES TOUT AU LONG DU PARCOURS DU
MEDIATOR ............................................................................................................................. 11
A. L’ANALYSE DE LA NATURE PHARMACO-CHIMIQUE DU BENFLUOREX ..................... 11
1. Le débat scientifique : les thèses en présence.......................................................................... 12
a) La thèse du laboratoire : l’originalité du benfluorex ........................................................... 12
b) Le benfluorex, un anorexigène ?......................................................................................... 13
2. Du débat scientifique au débat sur l’expertise publique .......................................................... 17
a) Des données de la littérature scientifique tardivement redécouvertes.................................. 17
b) La faiblesse de l’analyse pharmacologique interne ............................................................. 18
B. L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ ................................................................... 21
1. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) initiale « inquiète » ...................................... 21
2. Mais jamais remise en cause avant 2009................................................................................. 23
a) Les hésitations sur les indications thérapeutiques ............................................................... 23
b) Une procédure d’AMM révélant de nombreuses fragilités .................................................. 26
C. LE SERVICE MÉDICAL RENDU ............................................................................................. 29
1. Un service médical rendu jugé insuffisant............................................................................... 29
2. Une réévaluation inaboutie ..................................................................................................... 30
D. LE REMBOURSEMENT ........................................................................................................... 32
1. L’échec des tentatives de baisse du taux de remboursement.................................................... 33
2. Un coût élevé pour la collectivité............................................................................................ 35
E. LA PRESCRIPTION................................................................................................................... 36
1. Des alertes réitérées relatives à un mésusage important ......................................................... 36
2. « Dans le secret des cabinets » médicaux................................................................................ 39
a) Des estimations de plus en plus alarmantes......................................................................... 40
b) Le profil du patient sous Mediator...................................................................................... 41
F. LE SUIVI DE PHARMACOVIGILANCE .................................................................................. 42
1. Du suivi officieux à l’enquête officielle ................................................................................... 42
2. Un épisode européen peu concluant au plan français ............................................................. 44
a) La pharmacovigilance européenne s’empare du dossier...................................................... 45
b) Le non-renouvellement des demandes d’AMM en Espagne et en Italie .............................. 47
3. La progression des signalements............................................................................................. 48
a) Avant 2005 : les cas de valvulopathie et de HTAP ne retiennent pas toute
l’attention de la pharmacovigilance .................................................................................... 48
b) Après 2005 : les alertes de plus en plus nombreuses de la pharmacovigilance .................... 49
4. Une forte sous-évaluation du risque........................................................................................ 50
G. L’ACTE FINAL : LA SUSPENSION ET LE RETRAIT DU MÉDICAMENT........................... 53
1. Le rôle décisif des lanceurs d’alerte........................................................................................ 53
a) L’étude cas-témoins du CHU de Brest ................................................................................ 53
b) L’étude Regulate : la CNPV considère inacceptable le signal de risque.............................. 54
c) L’acte final ......................................................................................................................... 54
2. Un retrait qui aurait pu intervenir plus tôt ?........................................................................... 58

- 4 -
II. UNE SITUATION RÉVÉLATRICE DES DYSFONCTIONNEMENTS
DU DISPOSITIF DE SÉCURITÉ SANITAIRE ..................................................................... 61
A. LE SYSTÈME NATIONAL DE SÉCURITÉ SANITAIRE ET L’ÉVOLUTION
DU CADRE EUROPÉEN .......................................................................................................... 62
1. La sécurité sanitaire en France: un système en question......................................................... 62
a) Une construction récente..................................................................................................... 62
b) Faisant l’objet de nombreuses critiques .............................................................................. 67
2. Un cadre juridique européen en constant développement........................................................ 70
a) La construction de l’Europe du médicament ou l’intégration par le marché........................ 70
b) Des instruments de plus en plus influents ........................................................................... 72
(1) L’Agence européenne des médicaments ............................................................................... 72
(2) Les procédures européennes de mise sur le marché des médicaments....................................... 73
(3) Les règles européennes en matière de pharmacovigilance ....................................................... 74
3. Le rapport sénatorial Restaurer la confiance de 2006 : un état des lieux lucide et des
propositions toujours d’actualité ............................................................................................ 75
a) Un diagnostic critique, toujours pertinent ........................................................................... 75
b) Des propositions restées hélas sans suite ............................................................................ 78
B. LES LEÇONS DE LA CRISE ACTUELLE................................................................................ 81
1. La nécessité du pluralisme ...................................................................................................... 83
a) Les lanceurs d’alertes ......................................................................................................... 83
b) Le rôle des patients............................................................................................................. 85
2. La problématique de l’expertise sanitaire ............................................................................... 88
a) La figure « centrale » de l’expert ........................................................................................ 88
b) L’indépendance de l’expertise sanitaire en question ........................................................... 89
c) Une stratégie d’influence ? ................................................................................................. 91
d) Un état de fait préjudiciable................................................................................................ 93
DEUXIÈME PARTIE - LE MEDIATOR, LEVIER D’UNE RÉFORME
AMBITIEUSE DU SYSTÈME DU MÉDICAMENT EN FRANCE............................................ 97
I. GARANTIR LA PRIORITÉ DES OBJECTIFS DE SANTÉ PUBLIQUE
DANS L’ENSEMBLE DU CIRCUIT ADMINISTRATIF DU MÉDICAMENT................... 97
A. AFFERMIR LES FONDEMENTS JURIDIQUES ET DÉONTOLOGIQUES DE
L’ACTION DES INSTANCES INTERVENANT DANS LE DOMAINE DU
MÉDICAMENT......................................................................................................................... 98
1. Les limites juridiques à l’action administrative....................................................................... 98
a) Des principes limitatifs....................................................................................................... 98
b) Le fonctionnement de l’Afssaps, instance décisionnaire .....................................................101
2. Renforcer le cadre déontologique ...........................................................................................102
a) Mieux assurer la transparence.............................................................................................103
b) Améliorer le fonctionnement interne des commissions et des groupes de travail ................109
B. RENDRE PLUS EFFICACE LE SYSTÈME D’ÉVALUATION ET DE CONTRÔLE
DU MÉDICAMENT ..................................................................................................................110
1. Offrir des garanties institutionnelles.......................................................................................111
a) Privilégier l’évolution des pratiques sur celle des structures...............................................111
b) Refonder une expertise publique de haute qualité...............................................................113
c) Assurer un financement public adapté.................................................................................115
(1) Une taxation multiple des industries du médicament, manquant de lisibilité et de
cohérence.........................................................................................................................116
(2) La création d’un fonds public du médicament .......................................................................119
(3) Une section du fonds « formation et information » ................................................................120
(4) Le financement par une taxe unique assise sur le chiffre d’affaires ..........................................120

- 5 -
2. Mieux encadrer les procédures ...............................................................................................121
a) Renforcer les garanties en amont de la procédure d’AMM..................................................121
b) Refonder la procédure d’AMM...........................................................................................123
c) Mieux contrôler et sanctionner le suivi post-AMM.............................................................125
d) Accorder une place centrale au progrès thérapeutique ........................................................126
3. Revaloriser et renforcer la pharmacovigilance .......................................................................128
a) Doter le système de moyens à la hauteur des enjeux...........................................................128
b) Améliorer les signalements.................................................................................................129
c) Donner aux autorités de pharmacovigilance des pouvoirs autonomes .................................130
C. AGIR AU NIVEAU EUROPÉEN...............................................................................................134
1. Des évolutions récentes nécessitant une vigilance accrue .......................................................135
2. Prendre en compte de nouvelles sources de risques ................................................................137
a) Le vote à la majorité des AMM ou des décisions d’arbitrage..............................................137
b) Des agences nationales en concurrence...............................................................................138
c) La pharmacovigilance contre la sécurité des patients ? .......................................................138
d) Les failles du système européen en cas de retrait d’un médicament dans un Etat
membre...............................................................................................................................140
e) L’Agence européenne des médicaments : un fonctionnement insuffisamment
orienté vers les intérêts du public .......................................................................................140
f) La question de l’utilisation de donnés comparatives dans l’évaluation du rapport
bénéfices/risques ................................................................................................................143
g) La responsabilité des laboratoires en cas d’effets indésirables............................................143
II. DIFFUSER UNE CULTURE DE PHARMACOVIGILANCE À L’ÉCHELLE
DE LA SOCIÉTÉ.....................................................................................................................145
A. LE CIRCUIT ÉCONOMIQUE : CONFORTER LA PLACE DU MÉDICAMENT EN
TANT QUE PRODUIT DE SANTÉ...........................................................................................145
1. La place spécifique du médicament dans l’économie de la santé.............................................146
a) Un niveau élevé des dépenses de médicaments en France...................................................146
(1) Un marché fortement soutenu par les remboursements de la sécurité sociale.............................146
(2) Une consommation plutôt orientée vers les médicaments récents.............................................148
b) Des craintes étayées sur l’avenir du secteur de la recherche ...............................................149
(1) Des évolutions préoccupantes .............................................................................................149
(2) L’effort de recherche, une variable d’ajustement financier ? ...................................................151
(3) Un dynamisme des dépenses de marketing contrastant avec l’essoufflement de la
recherche .........................................................................................................................152
2. La régulation par l’Etat : des mécanismes à réformer pour mieux répondre aux
impératifs de santé publique et améliorer le rapport coût/efficacité .......................................154
a) La place centrale du Comité économique des produits de santé dans la régulation
des prix...............................................................................................................................154
(1) Une mission stratégique .....................................................................................................155
(2) Le conventionnement et les pénalités financières, des outils à l’efficacité douteuse ...................156
b) Un nécessaire rééquilibrage en faveur des objectifs de santé publique................................157
(1) Mieux prendre en compte le progrès thérapeutique dans l’admission au remboursement.............160
(2) Réviser la politique de prix menée jusqu’à présent ................................................................162
B. LE CIRCUIT THÉRAPEUTIQUE : FONDER UNE CULTURE DE LA SÉCURITÉ
SANITAIRE SUR UNE INFORMATION ET UNE FORMATION MÉDICALES DE
QUALITÉ..................................................................................................................................169
1. Créer les conditions d’une information médicale réellement indépendante.............................169
a) La visite médicale : une mutation inévitable .......................................................................170
(1) Panorama de la visite médicale en France.............................................................................170
(2) Visite médicale : des informations ou désinformation ?..........................................................171
(3) La visite médicale : des effets indésirables avérés .................................................................173
(4) Des méthodes peu orthodoxes .............................................................................................174
(5) Une charte en trompe-l’œil ? ..............................................................................................175