Le dépistage des maladies de surcharge lysosomiale pouvant être

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Les lysosomes sont des compartiments cellu-
laires dans lesquels se produisent le traite-
ment et le recyclage des déchets et des corps
étrangers. Ces fonctions sont assurées par toute
une série d’hydrolases acides aux rôles pré-
cis. Le nombre même d’enzymes lysoso miales
soulève la possibilité de nombreuses anoma-
lies génétiques, qui peuvent toutes entraîner
l’entreposage de déchets cellulaires non digérés
dans les tissus. Jusqu’à présent, on a repéré
quelque 50 maladies de surcharge lysosomiale
(MSL). Même si les MSL sont rares isolément,
leur incidence conjointe est d’environ un cas
pour 10 000 personnes (similaire à celle de la
phénylcétonurie). Les plus connues sont la mu-
copolysaccharidose, la maladie de Gaucher et
la maladie de Pompe. De trois à quatre cas de
chacune de ces maladies se déclarent chaque
année au Canada.
Les pédiatres devraient connaître les princi-
pales caractéristiques des MSL afin de s’assurer
de poser le diagnostic le plus tôt possible dans
l’évolution de la maladie, car dans de nombreux
cas, l’amorce rapide du traitement peut avoir des
répercussions importantes sur le phénotype, la
survie et la qualité de vie. « Le pédiatre est le
gardien, celui qui doit poser un diagnostic dif-
férentiel précis », remarque la docteure Sylvia
Stockler, professeure-clinicienne de pédiatrie à
l’université de la Colombie-Britannique et chef
de la division des maladies biochimiques au BC
Children’s Hospital de Vancouver.
Des présentations variées
Chaque MSL produit un tableau clinique
complètement différent, observe la docteure
Stockler. Le tableau 1 expose plusieurs troubles
courants et les principaux tissus atteints, le
tableau 2 contient un résumé des mesures
diagnostiques et le tableau 3, les modalités
thérapeutiques offertes.
Les maladies sensibles à
l’enzymothérapie de substitution
La maladie de Gaucher. Il existe plusieurs sous-
types de la maladie de Gaucher : la maladie de
type 1, la plus courante (92 % des cas), ne touche
que les organes viscéraux, la maladie de type 2
(1 %) s’associe à une neurodégénérescence
infantile et à une espérance de vie très réduite
et la maladie de type 3 (7 %) se manifeste par
une atteinte variable des deux systèmes. Le sous-
type à apparition néonatale grave provoque une
anasarque fœtoplacentaire et un syndrome de
bébé collodion. Les patients présenteront égale-
ment une hépatosplénomégalie, une ostéoporose
et d’autres maladies osseuses (déformations en
« flacon d’Erlenmeyer », infiltration de moelle,
douleurs osseuses ou crise) et troubles de
croissance.
D’ordinaire, l’examen de la moelle osseuse révèle
une atteinte des macrophages et une suppression
de tous les précurseurs sanguins. L’activation chro-
nique de la lignée monocyte-macrophage entraîne
à son tour une activation chronique des cytokines,
ce qui explique l’atteinte osseuse prononcée. La
stimulation des lymphocytes B par les cytokines
produit également des complications tardives,
y compris des myélomes multiples et d’autres lym-
phomes malins.
D’après le registre mondial de la maladie de
Gaucher comptant plus de 5 000 patients, 80 %
d’entre eux présentaient au moins une anomalie
squelettique au diagnostic. La prévalence de
maladies osseuses s’accroît avec l’âge : 72 % des
patients de moins de six ans et 92 % de ceux
de 12 à 18 ans avaient une atteinte osseuse (1).
« Il est important de reconnaître l’existence de
la maladie osseuse, car [s’il] n’est pas difficile
de diagnostiquer une hépatosplénomégalie,
la maladie osseuse peut se manifester par des
symptômes très discrets, mais peut parfois ori-
enter le bon diagnostic... [Il] est important de
déceler une atteinte osseuse et d’entreprendre le
traitement avant que des dommages irréversibles
se produisent. Une nécrose avasculaire ne peut
être corrigée par un traitement causal », souligne
la docteure Stockler.
La maladie de Gaucher est la première MSL
pour laquelle une enzymothérapie de substitu-
tion (ETS) a été mise en marché. Toutes les ETS
mises au point depuis font appel à un mécanisme
similaire. L’enzyme recombinante pénètre dans
une cellule en se liant au récepteur mannose de
la membrane cellulaire. Dans le cas de la maladie
de Gaucher, l’ETS réduit l’hypertrophie du foie
et de la rate et corrige la maladie osseuse. L’état
du patient avant le traitement a une incidence
sur la réussite du traitement. Par exemple, ceux
qui souffrent d’une grave thrombocytopénie sont
peu susceptible d’obtenir des taux de plaquettes
sériques normaux, même après un traitement
de plusieurs années. Cependant, la docteure
Stockler observe que « le traitement améliore
également la fonction des plaquettes de manière
que ces enfants, même s’ils n’atteignent jamais
des taux de plaquettes normaux, ne souffriront
d’aucune diathèse hémorragique… On peut faire
le même constat pour l’anémie et tous les autres
paramètres que nous surveillons. »
La maladie de Fabry. Selon la docteure Stockler,
l’insuffisance rénale représente la « pointe de
l’iceberg » de cette maladie, mais les patients
sont également prédisposés aux accidents
vasculaires cérébraux, à la myocardiopathie, à
l’intolérance à la chaleur et à l’hypohydrose, à
l’acroparesthésie (sensations de brûlure dans les
mains et les pieds) et à l’angiokératome. Les pé-
diatres sont peu susceptibles de voir un patient
présentant une atteinte rénale ou cardiaque,
car ces troubles se déclarent plus tard dans
l’évolution de la maladie. Ils peuvent toutefois
voir un enfant ayant une acroparesthésie et une
intolérance à la chaleur ou d’autres caractéris-
tiques précoces. Il est important de souligner
qu’en général, chez ces patients, les tests
neurologiques donnent des résultats normaux.
« J’ai bien peur que certaines soient perçues
comme des douleurs psychogènes », remarque
la docteure Stockler.
Dans la maladie de Fabry, l’ETS élimine les
déchets cellulaires de la peau, du cœur et des
reins et atténue la douleur du patient. Elle sta-
bilise le taux de filtration glomérulaire chez les
patients ayant une insuffisance rénale bénigne
à modérée, mais chez ceux qui ont dépassé le
seul de 60 mL/min/m2, il est impossible d’éviter
complètement la progression de l’insuffisance
rénale. « Il est donc très important de dépister
Le dépistage des maladies de
surcharge lysosomiale pouvant
être traitées : l’importance
d’un diagnostic précoce
Docteure Sylvia Stockler
Professeure-clinicienne de pédiatrie
Université de la Colombie-Britannique
Chef, unité des maladies biochimiques
BC Children’s Hospital
Vancouver (Colombie-Britannique)
Docteur Bruno Maranda MD, MSc, FRCPC, FCCMG
Médecin généticien
Professeur de clinique
Service de génétique médicale
Département de pédiatrie
Département de biologie médicale
Centre hospitalier universitaire de Québec (CHUQ)
Tableau 1. Les tissus touchés par les maladies de surcharge lysosomiale
Tissus Maladie
Système réticuloendothélial (foie, rate, moelle osseuse) Gaucher
Niemann-Pick de type 3
Vasculaires (rein) Fabry
Conjonctifs (os, cartilage) Mucopolysaccharidose
Musculaires (squelette, cœur) Pompe
Astrocytaires (substance blanche du cerveau) Leucodystrophie métachromatique
Krabbe
Neuronaux (matière grise du cerveau) Gangliosidoses
Maladie de Spielmeyer-Voght

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la maladie rapidement pour entreprendre un
traitement prophylactique. [Malheureusement,]
nous ne possédons pas encore de biomarqueurs
pour prédire une atteinte rénale précoce. C’est
l’un des secteurs dans lesquels il faut encore faire
beaucoup de recherche », ajoute la docteure
Stockler.
La maladie de Pompe est un trouble neuromus-
culaire caractérisé par une accumulation de gly-
cogène intralysosomial et par une perturbation
de l’architecture musculaire. Les patients atteints
de la forme infantile de la maladie consultent à
trois ou quatre mois, souligne le docteur Bruno
Maranda, professeur de clinique à l’Université
Laval et généticien médical au Centre hospi-
talier universitaire de Québec. Les principaux
symptômes sont l’hypotonie et la cardiomégalie,
qui peuvent entraîner des troubles respiratoires et
d’alimentation, un reflux gastro-œsophagien, une
apnée du sommeil et une insuffisance cardiaque,
entre autres. Un électrocardiogramme peut révé-
ler des complexes QRS longs et un intervalle PR
réduit. La maladie de Pompe progresse rapide-
ment. La plupart des patients ont besoin d’être
ventilés à quelques mois, et rares sont ceux qui
survivent plus de 12 mois.
Par le passé, pour diagnostiquer la maladie
de Pompe, il fallait procéder à une biopsie mus-
culaire et attendre trois mois pour obtenir les
résultats. Heureusement, on peut maintenant la
diagnostiquer au moyen d’un simple titrage de
caillot de sang séché, qui peut être effectué dans
la plupart des laboratoires. Le docteur Maranda
précise qu’on obtient les résultats en une semaine
environ. Les résultats de laboratoire qui appuient
ce diagnostic incluent des valeurs anormales de
créatine kinase, d’aspartate, d’alanine amino-
transférases et de lactate-déshydrogénase.
L’électromyographie peut révéler une décharge
pseudomyotonique, hautement spécifique de la
maladie de Pompe.
Même si elle ne peut pas guérir la maladie,
l’ETS peut en modifier l’évolution. « Il faut avoir
une franche discussion avec les parents. Personne
ne peut leur garantir la guérison de leur enfant
ou supprimer tous les symptômes de la maladie.
Le traitement peut échouer. Cependant, si on ne
fait rien, c’est un trouble qui, à coup sûr, devient
très rapidement fatal… Puisque la gravité des
symptômes au diagnostic a des conséquences
négatives sur la réponse au traitement et sur le
pronostic, un dépistage rapide est essentiel…
Nous savons que si le patient est déjà trop
symptomatique, l’architecture musculaire est
modifiée au point d’être incapable d’internaliser
la protéine. Il y a donc une fenêtre temporelle au
cours de laquelle on peut administrer le médica-
ment », insiste le docteur Maranda. Il ajoute que
les études de l’ETS dans la maladie de Pompe
démontrent une différence significative entre
les patients traités et l’évolution présumée de
la maladie en matière de survie, de besoins de
ventilation et de myocardiopathie (2). Dans un
rapport récent, les patients sous ETS profitaient
d’un taux de survie de 71 % à 104 semaines,
par rapport à 26 % au sein d’une cohorte de
référence non traitée. Le traitement néonatal
semble aussi être efficace (3).
Tableau 2. Le diagnostic des maladies de surcharge lysosomiale
Trouble Constatations cliniques possibles Résultats de
laboratoire et autres
Maladie de
Fabry
Acroparesthésie
Douleur (neuropathie des petites fi bres)
Intolérance à la chaleur
Hypohydrose
Angiokératome
Maladie vasculaire, du SNC (plus tard)
Insuffi sance rénale (plus tard)
Carence en
alpha-galactosidase
Maladie de
Gaucher
Hépatosplénomégalie
Retard de croissance
Symptômes du SNC
Maladie de la moelle osseuse
Ostéoporose
Malformation osseuse, douleur, crise
Carence en
glucocérébrosidase
Maladie de
Krabbe
Hyperacousie, irritabilité
Régression du développement
Perte de vision
Spasticité évolutive
Neuropathie périphérique
Convulsions
Carence en
galactocérébrosidase
Mucopolysac-
charidose
de type 1
Otite moyenne ou perte auditive médiasensorielle
Hernie ombilicale ou inguinale
Hépatosplénomégalie
Dysostosie
Contractures articulaires
Syndrome des apnées obstructives du sommeil
Opacifi cation de la cornée
Traits grossiers
Hydrocéphalie
Symptômes neurodégénératifs (syndrome du canal carpien,
faiblesse musculaire évolutive, incontinence)
Épaississement des valvules cardiaques
Carence en iduronidase
Maladie de
Niemann-Pick
de type C
Stade infantile
Cholestase néonatale avec ou sans insuffi sance hépatique
Hépatosplénomégalie
Stade plus tardif
Démence
Ataxie, dysarthrie, dysphagie
Paralysie supranucléaire du regard
Cataplexie, convulsions
Accumulation de choles-
térol à la biopsie cutanée
ou à la culture des
fi broblastes
Mutation de la NPC 1 ou 2
au dépistage moléculaire
Maladie de
Pompe
Hypotonie
Faiblesse
Troubles d’alimentation
Refl ux gastro-œsophagien
Troubles respiratoires
Apnée du sommeil
Cardiomégalie, insuffi sance cardiaque
Complexe QRS long, intervalle PR réduit à l’ECG
Décharge pseudomyotonique à l’EMG
Carence en acide
alpha-glucosidase
(sang séché)
Tableau 3. Le traitement des maladies de surcharge lysosomiale
Traitement Trouble
Enzymothérapie de substitution (infusion intraveineuse) Maladie de Gaucher
Maladie de Fabry
MPS 1, MPS 2, MPS 6
Maladie de Pompe
Allogreffe de moelle osseuse hématopoïétique MPS 1 et maladie de Krabbe
Traitement par réduction de substrat (par voie orale) Maladie de Niemann-Pick de type C
Maladie de Gaucher

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Les maladies traitées par une greffe
de moelle osseuse
Les sept sous-types de mucopolysaccharidose
(MPS) touchent surtout les tissus conjonctifs.
Cependant, cette MSL a un vaste spectre de
gravité, et les cas graves peuvent également in-
clure des manifestations neurologiques.
D’ordinaire, la MPS 1 se déclenche pendant
la première année de vie. Des otites moyennes
fréquentes et une perte d’audition éventuelle
en sont une manifestation courante. Il existe
d’autres signes précoces, soit une hernie ombili-
cale ou inguinale et une hépatosplénomégalie.
Les enfants ayant une MPS 1 acquièrent égale-
ment une dysostose multiplexe ainsi que des
contractures articulaires, une opacification de
la cornée, un épaississement des valvules car-
diaques et un syndrome d’apnées obstructives du
sommeil. Les caractéristiques neurologiques in-
cluent une hydrocéphalie, un syndrome du canal
carpien accompagné d’une perte des capacités de
la main ou une faiblesse musculaire évolutive et
une incontinence secondaire à la compression
de la moelle épinière. La plupart des patients
ayant une MPS 1 ont également des traits gros-
siers, même s’il existe des exceptions. « Il y a des
cas atténués comportant une atteinte bénigne
des tissus conjonctifs. Il est important de les
diagnostiquer parce qu’ils peuvent présenter
de graves complications et que ce sont eux qui
réagissent le mieux au traitement », précise la
docteure Stockler.
Le traitement classique de la MPS 1 grave
est une greffe de cellules souches osseuses hé-
matopoïétiques (GCSH) provenant de moelle
osseuse allogène ou de sang du cordon ombilical.
« La greffe de cellules souches... occasionne la
greffe de monocytes, non seulement en périphé-
rie, mais également dans le cerveau, sous forme
de microglies. Ces cellules dérivées de donneurs
assurent la synthèse de l’enzyme normale dans le
système nerveux central, corrigera, on l’espère,
l’entreposage des déchets et préviendra les séquelles
physiopathologiques primaires », explique la doc-
teure Stockler. Lorsqu’on procède à la GCSH
avant l’âge de deux ans, observe-t-elle : « On sait
qu’on observera une modification du phénotype
qui passera de la forme sévère à la forme bénigne.
Ces patients ne guériront sûrement pas, mais
présenteront une forme plus légère de la maladie
et profiteront d’une meilleure qualité de vie. Mais
surtout, nous pouvons prévenir les dommages
neurologiques ». Les patients qui sont candidats
à une GCSH peuvent recevoir une ETS jusqu’à
ce qu’on ait trouvé un donneur compatible. Les
améliorations médiées par l’ETS comprennent
une meilleure mobilité, une plus grande ampli-
tude de mouvements ainsi qu’une réduction de la
viscéromégalie et de l’apnée du sommeil. L’ETS
n’a toutefois pas d’effet sur les manifestations
cérébrales, car l’enzyme ne traverse pas la barrière
sang-cerveau.
La maladie de Krabbe ne touche que le
système nerveux central. Cette MSL peut
d’abord se manifester chez les nourrissons sous
forme d’irritabilité et d’hyperacousie. Les au-
tres symptômes sont une perte de vision, une
spasticité, une neuropathie périphérique et des
convulsions. La maladie évolue rapidement
et se solde généralement par la mort au cours
de la première année de vie. Une GSCH al-
logène d’un donneur adulte sain ou du sang du
cordon ombilical de bébés non apparentés peut
améliorer radicalement l’évolution des patients
atteints d’une maladie de Krabbe infantile. Une
étude publiée en 2004 a démontré que 11 nour-
rissons qui avaient subi une greffe de sang du
cordon pendant la période néonatale étaient
tous vivants à quatre ans, sans compter que
leur myélinisation centrale et leurs capacités de
développement s’amélioraient. Certains avaient
une fonction cognitive normale, mais des re-
tards bénins à modérés de la motricité globale et
du langage expressif (4). Malgré l’amélioration
apparente de l’évolution de la maladie, « la
greffe n’est qu’une mesure provisoire dans le
traitement de ces maladies. D’ici quelques an-
nées, on espère pouvoir offrir à ces enfants des
traitements encore plus efficaces. »
Le traitement par réduction de substrat
La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC)
est un trouble neuroviscéral évolutif découlant
habituellement d’une anomalie du gène NPC1.
Environ trois cas sur quatre se déclarent dans la
population pédiatrique. On l’observe davantage
en Nouvelle-Écosse que dans le reste du Canada
en raison d’un effet fondateur chez les Acadiens.
La NPC provoque une accumulation neuronale
de glycosphingolipides et de cholestérol dans le
foie et la rate. La première phase clinique est
marquée par une cholestase ou un ictère néona-
tal, qui peut s’accompagner d’une insuffisance
hépa tique ou d’une hépatosplénomégalie varia-
ble ou transitoire. Les symptômes hépatiques pré-
dominent dans les cas néonatals. Une deuxième
phase, qui peut se déclarer des années plus tard,
s’associe à une neurodégénérescence qui com-
prend généralement une démence, une ataxie,
une dysarthrie, une dysphagie, une paralysie
supranucléaire de la verticalité du regard et une
cataplexie ou des convulsions. Étant donné le
délai entre la première et la deuxième phase, af-
firme le docteur Maranda, « il est très important
de vous informer de la présence d’une maladie
hépatique néonatale ou d’une splénomégalie
lorsque vous songez à une maladie de Niemann-
Pick de type C ou que vous observez un enfant
qui régresse ou présente une démence. »
Pour diagnostiquer la NPC, il faut procéder
à une biopsie cutanée et à une culture des fibro-
blastes, ce que très peu de laboratoire effectuent. Il
est également possible de procéder à un dépistage
moléculaire, mais ce test n’est généralement à
conseiller qu’en Nouvelle-Écosse, où une seule
mutation génétique explique la plupart des cas.
On traite la NPC par réduction de substrat.
« Le [miglustat], une petite molécule, inhibe
la production des métabolites toxiques pour la
cellule, telles que les glycosphingolipides... et
stimule la synthèse des globosuries, des lactosuries
et des gangliosuries. Puisqu’il s’agit d’une petite
molécule, elle traverse la barrière entre le sang et
le cerveau et est donc efficace contre des maladies
aux manifestations neurologiques », explique le
docteur Maranda. Un récent essai clinique auprès
de 29 patients de plus de 12 ans (20 sélection-
nés aléatoirement pour prendre du miglustat et 9
recevant un traitement classique) et 10 patients
plus jeunes (prenant tous du miglustat) a déter-
miné que le traitement au miglustat améliore les
mouvements oculaires saccadés horizontaux (une
mesure d’amélioration de la maladie neuronale)
ainsi que des points de virage secondaires comme
la déglutition. Les patients traités présentaient
aussi des améliorations mineures à un mini-
examen de l’état mental, tandis que ceux qui
recevaient des soins classiques vivaient un déclin
non significatif de leur fonction mentale (5). Le
docteur Maranda a précisé que les effets secon-
daires du miglustat sont les symptômes gastro-
intestinaux, comme la diarrhée, des flatulences
et des douleurs abdominales, des tremblements
transitoires et une paresthésie. Dans l’ensemble,
ajoute-t-il : « plusieurs rapports de cas et essais
cliniques indiquent que le miglustat peut modi-
fier l’évolution de la maladie en améliorant ou en
stabilisant les manifestations neurologiques de la
NPC. » Il souligne que les lignes directrices euro-
péennes à jour recommandent d’amorcer le trai-
tement au diagnostic de NPC, indépendamment
des symptômes neurologiques. Il n’y a pas encore
de lignes directrices canadiennes sur l’utilisation
de cet agent.
Un dépistage rapide est essentiel
L’enzymothérapie de substitution constitue un
énorme progrès dans la prise en charge de la
MSL, car elle permet d’atténuer de nombreux
signes et symptômes et d’améliorer la qualité de
vie. « Nous n’en sommes pas au point où nous
pouvons en supprimer les manifestations, mais
plutôt où nous pouvons modifier le phénotype
pour qu’il ait des effets plus bénins », remarque la
docteure Stockler. Le traitement par réduction de
substrat est également un virage important dans
les soins de la NPC et pourrait devenir une solu-
tion efficace contre d’autres MSL qui touchent le
SNC. L’amorce précoce du traitement peut faire
une immense différence sur l’état et le pronostic
du patient. Elle dépend du dépistage précoce des
symptômes et du diagnostic.
Références
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mann-Pick C disease: a randomised controlled
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