86e congrès annuel de la Société canadienne de pédiatrie • Canadian Paediatric Society 86th Annual Conference Le dépistage des maladies de surcharge lysosomiale pouvant être traitées : l’importance d’un diagnostic précoce Docteure Sylvia Stockler Professeure-clinicienne de pédiatrie Université de la Colombie-Britannique Chef, unité des maladies biochimiques BC Children’s Hospital Vancouver (Colombie-Britannique) Docteur Bruno Maranda MD, MSc, FRCPC, FCCMG Médecin généticien Professeur de clinique Service de génétique médicale Département de pédiatrie Département de biologie médicale Centre hospitalier universitaire de Québec (CHUQ) L es lysosomes sont des compartiments cellulaires dans lesquels se produisent le traitement et le recyclage des déchets et des corps étrangers. Ces fonctions sont assurées par toute une série d’hydrolases acides aux rôles précis. Le nombre même d’enzymes lysosomiales soulève la possibilité de nombreuses anomalies génétiques, qui peuvent toutes entraîner l’entreposage de déchets cellulaires non digérés dans les tissus. Jusqu’à présent, on a repéré quelque 50 maladies de surcharge lysosomiale (MSL). Même si les MSL sont rares isolément, leur incidence conjointe est d’environ un cas pour 10 000 personnes (similaire à celle de la phénylcétonurie). Les plus connues sont la mucopolysaccharidose, la maladie de Gaucher et la maladie de Pompe. De trois à quatre cas de chacune de ces maladies se déclarent chaque année au Canada. Les pédiatres devraient connaître les principales caractéristiques des MSL afin de s’assurer de poser le diagnostic le plus tôt possible dans l’évolution de la maladie, car dans de nombreux cas, l’amorce rapide du traitement peut avoir des répercussions importantes sur le phénotype, la survie et la qualité de vie. « Le pédiatre est le gardien, celui qui doit poser un diagnostic différentiel précis », remarque la docteure Sylvia Stockler, professeure-clinicienne de pédiatrie à l’université de la Colombie-Britannique et chef de la division des maladies biochimiques au BC Children’s Hospital de Vancouver. Les maladies sensibles à l’enzymothérapie de substitution La maladie de Gaucher. Il existe plusieurs soustypes de la maladie de Gaucher : la maladie de type 1, la plus courante (92 % des cas), ne touche que les organes viscéraux, la maladie de type 2 (1 %) s’associe à une neurodégénérescence infantile et à une espérance de vie très réduite et la maladie de type 3 (7 %) se manifeste par une atteinte variable des deux systèmes. Le soustype à apparition néonatale grave provoque une anasarque fœtoplacentaire et un syndrome de bébé collodion. Les patients présenteront également une hépatosplénomégalie, une ostéoporose et d’autres maladies osseuses (déformations en « flacon d’Erlenmeyer », infiltration de moelle, douleurs osseuses ou crise) et troubles de croissance. D’ordinaire, l’examen de la moelle osseuse révèle une atteinte des macrophages et une suppression de tous les précurseurs sanguins. L’activation chronique de la lignée monocyte-macrophage entraîne à son tour une activation chronique des cytokines, ce qui explique l’atteinte osseuse prononcée. La stimulation des lymphocytes B par les cytokines produit également des complications tardives, y compris des myélomes multiples et d’autres lymphomes malins. D’après le registre mondial de la maladie de Gaucher comptant plus de 5 000 patients, 80 % d’entre eux présentaient au moins une anomalie squelettique au diagnostic. La prévalence de maladies osseuses s’accroît avec l’âge : 72 % des patients de moins de six ans et 92 % de ceux de 12 à 18 ans avaient une atteinte osseuse (1). « Il est important de reconnaître l’existence de la maladie osseuse, car [s’il] n’est pas difficile de diagnostiquer une hépatosplénomégalie, la maladie osseuse peut se manifester par des symptômes très discrets, mais peut parfois orienter le bon diagnostic... [Il] est important de déceler une atteinte osseuse et d’entreprendre le traitement avant que des dommages irréversibles se produisent. Une nécrose avasculaire ne peut être corrigée par un traitement causal », souligne la docteure Stockler. La maladie de Gaucher est la première MSL pour laquelle une enzymothérapie de substitution (ETS) a été mise en marché. Toutes les ETS mises au point depuis font appel à un mécanisme similaire. L’enzyme recombinante pénètre dans une cellule en se liant au récepteur mannose de la membrane cellulaire. Dans le cas de la maladie de Gaucher, l’ETS réduit l’hypertrophie du foie et de la rate et corrige la maladie osseuse. L’état du patient avant le traitement a une incidence sur la réussite du traitement. Par exemple, ceux qui souffrent d’une grave thrombocytopénie sont peu susceptible d’obtenir des taux de plaquettes sériques normaux, même après un traitement de plusieurs années. Cependant, la docteure Stockler observe que « le traitement améliore également la fonction des plaquettes de manière que ces enfants, même s’ils n’atteignent jamais des taux de plaquettes normaux, ne souffriront d’aucune diathèse hémorragique… On peut faire le même constat pour l’anémie et tous les autres paramètres que nous surveillons. » La maladie de Fabry. Selon la docteure Stockler, l’insuffisance rénale représente la « pointe de l’iceberg » de cette maladie, mais les patients sont également prédisposés aux accidents vasculaires cérébraux, à la myocardiopathie, à l’intolérance à la chaleur et à l’hypohydrose, à l’acroparesthésie (sensations de brûlure dans les mains et les pieds) et à l’angiokératome. Les pédiatres sont peu susceptibles de voir un patient présentant une atteinte rénale ou cardiaque, car ces troubles se déclarent plus tard dans l’évolution de la maladie. Ils peuvent toutefois voir un enfant ayant une acroparesthésie et une intolérance à la chaleur ou d’autres caractéristiques précoces. Il est important de souligner qu’en général, chez ces patients, les tests neurologiques donnent des résultats normaux. « J’ai bien peur que certaines soient perçues comme des douleurs psychogènes », remarque la docteure Stockler. Dans la maladie de Fabry, l’ETS élimine les déchets cellulaires de la peau, du cœur et des reins et atténue la douleur du patient. Elle stabilise le taux de filtration glomérulaire chez les patients ayant une insuffisance rénale bénigne à modérée, mais chez ceux qui ont dépassé le seul de 60 mL/min/m2, il est impossible d’éviter complètement la progression de l’insuffisance rénale. « Il est donc très important de dépister Tableau 1. Les tissus touchés par les maladies de surcharge lysosomiale Tissus Maladie Système réticuloendothélial (foie, rate, moelle osseuse) Gaucher Niemann-Pick de type 3 Des présentations variées Vasculaires (rein) Fabry Chaque MSL produit un tableau clinique complètement différent, observe la docteure Stockler. Le tableau 1 expose plusieurs troubles courants et les principaux tissus atteints, le tableau 2 contient un résumé des mesures diagnostiques et le tableau 3, les modalités thérapeutiques offertes. Conjonctifs (os, cartilage) Mucopolysaccharidose Musculaires (squelette, cœur) Pompe Astrocytaires (substance blanche du cerveau) Leucodystrophie métachromatique Krabbe Neuronaux (matière grise du cerveau) Gangliosidoses Maladie de Spielmeyer-Voght 6 86e congrès annuel de la Société canadienne de pédiatrie • Canadian Paediatric Society 86th Annual Conference Tableau 2. Le diagnostic des maladies de surcharge lysosomiale Trouble Constatations cliniques possibles Résultats de laboratoire et autres Maladie de Fabry Acroparesthésie Douleur (neuropathie des petites fibres) Intolérance à la chaleur Hypohydrose Angiokératome Maladie vasculaire, du SNC (plus tard) Insuffisance rénale (plus tard) Carence en alpha-galactosidase Maladie de Gaucher Hépatosplénomégalie Retard de croissance Symptômes du SNC Maladie de la moelle osseuse Ostéoporose Malformation osseuse, douleur, crise Carence en glucocérébrosidase Maladie de Krabbe Hyperacousie, irritabilité Régression du développement Perte de vision Spasticité évolutive Neuropathie périphérique Convulsions Carence en galactocérébrosidase Mucopolysaccharidose de type 1 Otite moyenne ou perte auditive médiasensorielle Hernie ombilicale ou inguinale Hépatosplénomégalie Dysostosie Contractures articulaires Syndrome des apnées obstructives du sommeil Opacification de la cornée Traits grossiers Hydrocéphalie Symptômes neurodégénératifs (syndrome du canal carpien, faiblesse musculaire évolutive, incontinence) Épaississement des valvules cardiaques Carence en iduronidase Maladie de Niemann-Pick de type C Stade infantile Cholestase néonatale avec ou sans insuffisance hépatique Hépatosplénomégalie Stade plus tardif Démence Ataxie, dysarthrie, dysphagie Paralysie supranucléaire du regard Cataplexie, convulsions Accumulation de cholestérol à la biopsie cutanée ou à la culture des fibroblastes Mutation de la NPC 1 ou 2 au dépistage moléculaire Maladie de Pompe Hypotonie Faiblesse Troubles d’alimentation Reflux gastro-œsophagien Troubles respiratoires Apnée du sommeil Cardiomégalie, insuffisance cardiaque Complexe QRS long, intervalle PR réduit à l’ECG Décharge pseudomyotonique à l’EMG Carence en acide alpha-glucosidase (sang séché) Tableau 3. Le traitement des maladies de surcharge lysosomiale Traitement Trouble Enzymothérapie de substitution (infusion intraveineuse) Maladie de Gaucher Maladie de Fabry MPS 1, MPS 2, MPS 6 Maladie de Pompe Allogreffe de moelle osseuse hématopoïétique MPS 1 et maladie de Krabbe Traitement par réduction de substrat (par voie orale) Maladie de Niemann-Pick de type C Maladie de Gaucher 7 la maladie rapidement pour entreprendre un traitement prophylactique. [Malheureusement,] nous ne possédons pas encore de biomarqueurs pour prédire une atteinte rénale précoce. C’est l’un des secteurs dans lesquels il faut encore faire beaucoup de recherche », ajoute la docteure Stockler. La maladie de Pompe est un trouble neuromusculaire caractérisé par une accumulation de glycogène intralysosomial et par une perturbation de l’architecture musculaire. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie consultent à trois ou quatre mois, souligne le docteur Bruno Maranda, professeur de clinique à l’Université Laval et généticien médical au Centre hospitalier universitaire de Québec. Les principaux symptômes sont l’hypotonie et la cardiomégalie, qui peuvent entraîner des troubles respiratoires et d’alimentation, un reflux gastro-œsophagien, une apnée du sommeil et une insuffisance cardiaque, entre autres. Un électrocardiogramme peut révéler des complexes QRS longs et un intervalle PR réduit. La maladie de Pompe progresse rapidement. La plupart des patients ont besoin d’être ventilés à quelques mois, et rares sont ceux qui survivent plus de 12 mois. Par le passé, pour diagnostiquer la maladie de Pompe, il fallait procéder à une biopsie musculaire et attendre trois mois pour obtenir les résultats. Heureusement, on peut maintenant la diagnostiquer au moyen d’un simple titrage de caillot de sang séché, qui peut être effectué dans la plupart des laboratoires. Le docteur Maranda précise qu’on obtient les résultats en une semaine environ. Les résultats de laboratoire qui appuient ce diagnostic incluent des valeurs anormales de créatine kinase, d’aspartate, d’alanine aminotransférases et de lactate-déshydrogénase. L’électromyographie peut révéler une décharge pseudomyotonique, hautement spécifique de la maladie de Pompe. Même si elle ne peut pas guérir la maladie, l’ETS peut en modifier l’évolution. « Il faut avoir une franche discussion avec les parents. Personne ne peut leur garantir la guérison de leur enfant ou supprimer tous les symptômes de la maladie. Le traitement peut échouer. Cependant, si on ne fait rien, c’est un trouble qui, à coup sûr, devient très rapidement fatal… Puisque la gravité des symptômes au diagnostic a des conséquences négatives sur la réponse au traitement et sur le pronostic, un dépistage rapide est essentiel… Nous savons que si le patient est déjà trop symptomatique, l’architecture musculaire est modifiée au point d’être incapable d’internaliser la protéine. Il y a donc une fenêtre temporelle au cours de laquelle on peut administrer le médicament », insiste le docteur Maranda. Il ajoute que les études de l’ETS dans la maladie de Pompe démontrent une différence significative entre les patients traités et l’évolution présumée de la maladie en matière de survie, de besoins de ventilation et de myocardiopathie (2). Dans un rapport récent, les patients sous ETS profitaient d’un taux de survie de 71 % à 104 semaines, par rapport à 26 % au sein d’une cohorte de référence non traitée. Le traitement néonatal semble aussi être efficace (3). 86e congrès annuel de la Société canadienne de pédiatrie • Canadian Paediatric Society 86th Annual Conference Les maladies traitées par une greffe de moelle osseuse Les sept sous-types de mucopolysaccharidose (MPS) touchent surtout les tissus conjonctifs. Cependant, cette MSL a un vaste spectre de gravité, et les cas graves peuvent également inclure des manifestations neurologiques. D’ordinaire, la MPS 1 se déclenche pendant la première année de vie. Des otites moyennes fréquentes et une perte d’audition éventuelle en sont une manifestation courante. Il existe d’autres signes précoces, soit une hernie ombilicale ou inguinale et une hépatosplénomégalie. Les enfants ayant une MPS 1 acquièrent également une dysostose multiplexe ainsi que des contractures articulaires, une opacification de la cornée, un épaississement des valvules cardiaques et un syndrome d’apnées obstructives du sommeil. Les caractéristiques neurologiques incluent une hydrocéphalie, un syndrome du canal carpien accompagné d’une perte des capacités de la main ou une faiblesse musculaire évolutive et une incontinence secondaire à la compression de la moelle épinière. La plupart des patients ayant une MPS 1 ont également des traits grossiers, même s’il existe des exceptions. « Il y a des cas atténués comportant une atteinte bénigne des tissus conjonctifs. Il est important de les diagnostiquer parce qu’ils peuvent présenter de graves complications et que ce sont eux qui réagissent le mieux au traitement », précise la docteure Stockler. Le traitement classique de la MPS 1 grave est une greffe de cellules souches osseuses hématopoïétiques (GCSH) provenant de moelle osseuse allogène ou de sang du cordon ombilical. « La greffe de cellules souches... occasionne la greffe de monocytes, non seulement en périphérie, mais également dans le cerveau, sous forme de microglies. Ces cellules dérivées de donneurs assurent la synthèse de l’enzyme normale dans le système nerveux central, corrigera, on l’espère, l’entreposage des déchets et préviendra les séquelles physiopathologiques primaires », explique la docteure Stockler. Lorsqu’on procède à la GCSH avant l’âge de deux ans, observe-t-elle : « On sait qu’on observera une modification du phénotype qui passera de la forme sévère à la forme bénigne. Ces patients ne guériront sûrement pas, mais présenteront une forme plus légère de la maladie et profiteront d’une meilleure qualité de vie. Mais surtout, nous pouvons prévenir les dommages neurologiques ». Les patients qui sont candidats à une GCSH peuvent recevoir une ETS jusqu’à ce qu’on ait trouvé un donneur compatible. Les améliorations médiées par l’ETS comprennent une meilleure mobilité, une plus grande amplitude de mouvements ainsi qu’une réduction de la viscéromégalie et de l’apnée du sommeil. L’ETS n’a toutefois pas d’effet sur les manifestations cérébrales, car l’enzyme ne traverse pas la barrière sang-cerveau. La maladie de Krabbe ne touche que le système nerveux central. Cette MSL peut d’abord se manifester chez les nourrissons sous forme d’irritabilité et d’hyperacousie. Les autres symptômes sont une perte de vision, une spasticité, une neuropathie périphérique et des convulsions. La maladie évolue rapidement et se solde généralement par la mort au cours de la première année de vie. Une GSCH allogène d’un donneur adulte sain ou du sang du cordon ombilical de bébés non apparentés peut améliorer radicalement l’évolution des patients atteints d’une maladie de Krabbe infantile. Une étude publiée en 2004 a démontré que 11 nourrissons qui avaient subi une greffe de sang du cordon pendant la période néonatale étaient tous vivants à quatre ans, sans compter que leur myélinisation centrale et leurs capacités de développement s’amélioraient. Certains avaient une fonction cognitive normale, mais des retards bénins à modérés de la motricité globale et du langage expressif (4). Malgré l’amélioration apparente de l’évolution de la maladie, « la greffe n’est qu’une mesure provisoire dans le traitement de ces maladies. D’ici quelques années, on espère pouvoir offrir à ces enfants des traitements encore plus efficaces. » Le traitement par réduction de substrat La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est un trouble neuroviscéral évolutif découlant habituellement d’une anomalie du gène NPC1. Environ trois cas sur quatre se déclarent dans la population pédiatrique. On l’observe davantage en Nouvelle-Écosse que dans le reste du Canada en raison d’un effet fondateur chez les Acadiens. La NPC provoque une accumulation neuronale de glycosphingolipides et de cholestérol dans le foie et la rate. La première phase clinique est marquée par une cholestase ou un ictère néonatal, qui peut s’accompagner d’une insuffisance hépatique ou d’une hépatosplénomégalie variable ou transitoire. Les symptômes hépatiques prédominent dans les cas néonatals. Une deuxième phase, qui peut se déclarer des années plus tard, s’associe à une neurodégénérescence qui comprend généralement une démence, une ataxie, une dysarthrie, une dysphagie, une paralysie supranucléaire de la verticalité du regard et une cataplexie ou des convulsions. Étant donné le délai entre la première et la deuxième phase, affirme le docteur Maranda, « il est très important de vous informer de la présence d’une maladie hépatique néonatale ou d’une splénomégalie lorsque vous songez à une maladie de NiemannPick de type C ou que vous observez un enfant qui régresse ou présente une démence. » Pour diagnostiquer la NPC, il faut procéder à une biopsie cutanée et à une culture des fibroblastes, ce que très peu de laboratoire effectuent. Il est également possible de procéder à un dépistage moléculaire, mais ce test n’est généralement à conseiller qu’en Nouvelle-Écosse, où une seule mutation génétique explique la plupart des cas. On traite la NPC par réduction de substrat. « Le [miglustat], une petite molécule, inhibe la production des métabolites toxiques pour la cellule, telles que les glycosphingolipides... et stimule la synthèse des globosuries, des lactosuries et des gangliosuries. Puisqu’il s’agit d’une petite molécule, elle traverse la barrière entre le sang et 8 le cerveau et est donc efficace contre des maladies aux manifestations neurologiques », explique le docteur Maranda. Un récent essai clinique auprès de 29 patients de plus de 12 ans (20 sélectionnés aléatoirement pour prendre du miglustat et 9 recevant un traitement classique) et 10 patients plus jeunes (prenant tous du miglustat) a déterminé que le traitement au miglustat améliore les mouvements oculaires saccadés horizontaux (une mesure d’amélioration de la maladie neuronale) ainsi que des points de virage secondaires comme la déglutition. Les patients traités présentaient aussi des améliorations mineures à un miniexamen de l’état mental, tandis que ceux qui recevaient des soins classiques vivaient un déclin non significatif de leur fonction mentale (5). Le docteur Maranda a précisé que les effets secondaires du miglustat sont les symptômes gastrointestinaux, comme la diarrhée, des flatulences et des douleurs abdominales, des tremblements transitoires et une paresthésie. Dans l’ensemble, ajoute-t-il : « plusieurs rapports de cas et essais cliniques indiquent que le miglustat peut modifier l’évolution de la maladie en améliorant ou en stabilisant les manifestations neurologiques de la NPC. » Il souligne que les lignes directrices européennes à jour recommandent d’amorcer le traitement au diagnostic de NPC, indépendamment des symptômes neurologiques. Il n’y a pas encore de lignes directrices canadiennes sur l’utilisation de cet agent. Un dépistage rapide est essentiel L’enzymothérapie de substitution constitue un énorme progrès dans la prise en charge de la MSL, car elle permet d’atténuer de nombreux signes et symptômes et d’améliorer la qualité de vie. « Nous n’en sommes pas au point où nous pouvons en supprimer les manifestations, mais plutôt où nous pouvons modifier le phénotype pour qu’il ait des effets plus bénins », remarque la docteure Stockler. Le traitement par réduction de substrat est également un virage important dans les soins de la NPC et pourrait devenir une solution efficace contre d’autres MSL qui touchent le SNC. L’amorce précoce du traitement peut faire une immense différence sur l’état et le pronostic du patient. Elle dépend du dépistage précoce des symptômes et du diagnostic. Références 1. www.lsdregistry.net, consulté en juillet 2009. 2. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M et coll. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007;68(2):99-109. 3. Nicolino M, Byrne B, Wraith JE et coll. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genetics in Medicine 2009;11(3):210-19. 4. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM et coll. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe's disease. New Engl J Med 2004;352:2069-2081. 5. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurology 2007;6(9):765-72.