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Thérapies innovantes en oncologie : thérapies ciblées et immunothérapies Dr I. Lavrard – BMS, Dr N. Labarrière CRCNA Cancer : Modalités thérapeutiques Chirurgie Radiothérapie Chimothérapie / Thérapie ciblée Immuno-Thérapie I-O Thérapies catégorisées en: Class Example Passive Immunotherapies1-4 Tumor-directed monoclonal antibodies5,6 Cell therapy7-9 • Unconjugated • Conjugated • Single-armed • Lymphokine-activated killer-cell therapy • Tumor-infiltrating lymphocyte with IL-2 • Gene-modified lymphocytes Active Immunotherapies1-4 Vaccines10 • • • • Dendritic-cell vaccines Tumor-cell vaccines Peptide/protein-based vaccines Recombinant vector vaccines Cytokines11 • • • • • Interleukins Interferons Tumor necrosis factor-α Granulocyte-colony stimulating factor Immunocytokines Immune checkpoint inhibitors and co-stimulatory pathway agonists12 • Immune checkpoints: CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, B7-H3, B7-H4; Co-stimulatory pathways: OX40, CD28, CD40, CD137 1. Brody J, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1864-1875; 2. Smits ELJM, et al. Oncologist. 2009;14:240-252; 3. Rescigno M, et al. Biochimica Biophys Acta. 2007;1776:108-123; 4. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489; 5. Weiner LM, et al. Nat Rev Immunol. 2010;10:317-327; 6. Merchant M, et al. PNAS. 2013;E2987-E2996; 7. West EJ, et al. Br J Cancer. 2011;105:787-795; 8. Chacon JA, et al. PloS One. 2013;8:e60031; 9. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5; 10. Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104:599-613; 11. List T, Neri D. Clin Pharmacol. 2013;5(suppl 1):29-45; 12. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264; 13. clinicaltrials.gov. mAb : une révolution en immunothérapie du cancer Survie Immunothérapie combinée Survie LT Immunothérapie en monothérapie Survie LT Chimiothérapies Temps depuis l’initiation du traitement mAb : anticorps monoclonal. LT : long terme. Haicheng L. Viewpoints: Equity Opportunities Trends in Cancer Therapy. TCW; 29 July 2014. L’IMMUNITE Bénéfices Contrôle des infections Immunosurveillance antitumorale Risques Maladie auto-immune Allergie Rejet de greffe Multiples points de contrôle Les lymphocytes infiltrant les tumeurs et les NK peuvent exprimer de multiples récepteurs co-stimulateurs et co-inhibiteurs 7 Multiples points de contrôle Spécificités de l’immuno-thérapie Panels de réponse: différents par rapport aux réponses sous traitements dits « conventionnels » Tolérance : bonne – mais irAEs Survie long terme • Efficacité parfois retardée • « Progression » initiale avant régression Schadendorf et al. J Clin Oncol 2015 Ipilimumab – mélanome métastatique Survie long terme des patients inclus dans 10 études prospectives et 2 rétrospectives. 1861 patients (1257 traités/604 naïfs) Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412–7420; Questions en suspens • Pour quels patients ? Marqueurs ? • Prédiction de la toxicité ? • Maladie chronique ? Durée de traitement ? • Association thérapie ciblée - immunothérapie ? • Association immunothérapies entre elles ? • Association , dans quel ordre ? • Avenir: Traitement adjuvant à un stade moins avancé ? IMMUNOTHERAPY IGO GRAFT-ONCOLOGY Vers des associations transfert adoptif/ anti-PD-1 N. Labarriere CRCNA, team 3 « Anti-tumor T cell responses and Immunotherapy » Immunothérapie du mélanome: transfert adoptif de cellules T spécifiques a) Amplification des cultures enrichies en LT spécifiques Mise en culture des TIL (IL2) Population polyclonale enrichie Tumeur b) Amplification des cultures enrichies en LT spécifiques Population polyclonale enrichie Lymphodéplétion préalable Sang c) Clonage des microcultures positives et amplification des clones T Stimulation antigénique d) Injection en présence d’IL2 Sélection des LT spécifiques par tri immunmagnétique et amplification e) Population clonale spécifique TCR Transfert de TCR Population polyclonale de spécificité définie Sélection et amplification des LT transduits Population polyclonale exprimant le TCR d’intérêt Sélection et amplification des LT transduits Population polyclonale exprimant le CAR d’intérêt f) Transduction de CAR CAR LT circulants Développement d’essais de transfert adoptif dans le mélanome 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques de mélanome Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Rechute % survie sans rechute 100 Spécificité des TIL injectés 75 Comparaison TIL spécifiques (n=18) Pas de rechute 50 Spécificité des TIL injectés Pas de TIL spécifiques (n=8) 25 P=0.04 0 0 10 20 30 40 50 Mois Réponses Melan-A et MELOE-1 associées à une survie prolongée 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Essai pilote d’injection de clones T spécifiques de Melan-A Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Essai pilote: Clones T spécifiques de Melan-A 14patients HLA-A2 Cloning and amplification of specific T cell clones Antigenic stimulation Antigen-specific T cell clone Blood 2 mois de culture in vitro Clones T non persistants 5.1 kb PHRC 1999 14 patients 5.9 kb 4.7 kb Clones T persistants 6.1 kb 7.2 kb 11.8 kb Longueur des télomères Vignard et al. J. Immunol., 2005, Khammari et al., JID 2009 Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Essai pilote: Clones T spécifiques de Melan-A • Cibler deux antigènes pour limiter l’échappement tumoral • Injecter des lymphocytes T spécifiques potentiellement plus persistants in vivo 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Optimisation des essais de transfert adoptif 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Recherche de cibles pertinentes Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Essai pilote: Clones T spécifiques de Melan-A • Cibler deux antigènes pour limiter l’échappement tumoral Rechute Spécificité des TIL injectés Comparaison Pas de rechute Spécificité des TIL injectés Melan-A et MELOE-1: 2 antigènes impliqués dans l’immunosurveillance du mélanome Godet et al., J Exp Med 2008, Benlalam et al., CII 2007 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Optimisation de la sélection des lymphocytes T spécifiques Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Essai pilote: Clones T spécifiques de Melan-A • Injecter des lymphocytes T spécifiques potentiellement plus persistants in vivo Développement et validation au grade clinique d’une technologie de tri des lymphocytes T spécifiques CD8 TCR Populations T spécifiques, polyclonales et réactives HLA-A0201 MutationA24 5V Clinimers Labarriere et al., Clin Dev Immunol 2013 2018 2015 2010 2007 2006 2002 1998 1994 1992 Optimisation de la sélection des lymphocytes T spécifiques Essai pilote :TIL Essai randomisé: TIL Essai pilote: Clones T spécifiques de Melan-A MELSORT: Lymphocytes T triés spécifiques de mélanome (Phase I/II) 2012-2013: Transfert de technologie et 3 essais de validation à l’UTCG (CHU Nantes) 2013-2015: Instruction du dossier ANSMNov 2015: Premiers patients traités PHRC 2012 17 patients Thérapies combinées : transfert adoptif + anti-PD-1 MHC/peptide TCR Tumor cell IFN-ɣ hypoxia CD8 T-cell PD-L1 PD-1: inhibiteur des réponses T antitumorales PD-1 ... Et aussi marqueur associé à la réactivité des ly T spécifiques La thérapie combinée anti-PD-1/ACT permettrait de stimuler l’activité anti-tumorale des T spécifiques les plus réactifs
