TIL et cancers du sein en pratique : en avoir ou pas, le savoir ou non ?

TIL et cancers du sein en pratique :
en avoir ou pas, le savoir ou non ?
Les TIL en routine :
le savoir ou non ?
L’article de Texeira et al. [1] permet
de revenir sur trois notions fonda-
mentales concernant nos critères
de stratégie thérapeutique dans le
cancer du sein.
Le premier de ces critères est l’hété-
rogénéité des cancers du sein et
l’existence de différents types qui
en résulte. En effet, les cancers du
sein, comme de nombreuses tumeurs
solides, sont des tissus complexes
comportant plusieurs types cellulaires
différents. Cherchant à caractériser
cessous-typesentenantcompte
de l’expression de divers gènes,
la classification moléculaire initiale
aété«présentée»demanière
à se rapprocher de nos critères
anatomopathologiques classiques
[2]. Toutefois, la publication prin-
ceps sur les profils d’expression
génique [3] mettait déjà en évidence
que, parmi les huit familles de gènes
permettant de distinguer les sous-
types moléculaires de cancers du
sein, trois concernaient des gènes
associés respectivement aux lym-
phocytes B, aux lymphocytes T et
aux macrophages ; donc potentiel-
lement impliqués dans la réponse
immune. La plupart des différences
évolutives des sous-types de cancers
du sein ainsi définies étaient toute-
fois fortement corrélées à leur capa-
cité de prolifération, d’une part,
et, d’autre part, à la présence de
cibles thérapeutiques particulières
Pour citer cet article : Gligorov J. TIL et cancers du sein en pratique : en avoir ou pas, le savoir ou non ? Innov Ther Oncol 2015 ; 1 :
73-75. doi : 10.1684/ito.2015.0015
Commentaire sur l’article de Luis Teixeira et al. intitulé Les lymphocytes
infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein.
RÉSUMÉ
La meilleure compréhension des mécanismes entraînant une réponse
immune anti-tumorale fait émerger un intérêt particulier pour la détection
et la caractérisation de cette réponse au sein de la tumeur avant tout
traitement. L’existence de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) est un des
paramètres pronostiques et peut-être prédictifs. Toutefois, même si ce
paramètre semble important, il n’impacte pas à ce jour les stratégies de prise
en charge des cancers du sein, en dehors de certains essais thérapeutiques.
lMots clés : cancer du sein ; immunogénicité ; lymphocytes ; PD1 ; PDL-1 ;
CTLA4 ; TIL.
ABSTRACT
A better understanding of the mechanisms which lead to an anti-tumour
immune response highlights the particular value of detecting and
characterising this response within the tumour prior to treatment. The
presence of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) is one of the prognostic
parameters and may be predictive. However, although this parameter
appears to be important, it has not yet had an impact on management
strategies for breast cancers, with the exception of some clinical trials.
lKey words: breast cancer; immunogenicity; lymphocytes; PD1; PDL-1;
CTLA4; TIL.
TIL and breast cancers in
practice: have them or
not, know it or not?
Joseph Gligorov
AP-HP
Hôpital Tenon
Inserm U938
IUC-UPMC
Sorbonne Université
4, rue de la Chine
75020 Paris
France
<[email protected]>
Remerciements et autres mentions :
Financement : aucun.
Liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts en rapport avec
l’article.
Tirés à part : J. Gligorov
Innovations & Thérapeutiques en Oncologie lvol. 1 –n82, nov-déc 2015 73 doi: 10.1684/ito.2015.0015
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que sont leur hormonodépendance et/ou l’activation de
la voie HER2.
Une seconde génération de signatures de cancers du sein
a mis l’accent de façon plus importante sur l’environne-
ment tumoral et la capacité de réponse immune de
l’organisme vis-à-vis des cellules tumorales mammaires
[4]. Ainsi, il apparaît que cette capacité de réaction ou de
« défense » de l’hôte vis-à-vis de la cellule cancéreuse
constitue un facteur pronostique important, non seule-
ment quant à l’émergence d’un phénotype tumoral
invasif, mais également en ce qui concerne son devenir
évolutif. Il est aujourd’hui admis que la présence de
lymphocytes au sein de la tumeur (TIL) est un reflet de
cette capacité de réponse immune. La présence de TIL est
globalement associée, dans le cancer du sein, à un
meilleur pronostic (ce qui n’est pas le cas pour tous les
types de cancers ayant des TIL). Les paramètres pro-
nostiques sont un second critère que nous utilisons
afindedéfinir nos stratégies thérapeutiques. Toutefois,
les facteurs de bon pronostic sont en général utilisés
comme critère de désescalade thérapeutique, donc les
TIL, en tant que facteurs pronostiques, n’ont que peu
d’intérêt à ce jour car non validés comme outil de
désescalade.
Le troisième type de critères utilisés pour nos stratégies
thérapeutiques est l’information prédictive apportée
par un paramètre quant à l’efficacité ou non d’une
stratégie utilisée. Les TIL sont également liés en général
à une meilleure réponse à la chimiothérapie et plus
particulièrement aux anthracyclines. Toutefois, l’intérêt
d’un type de chimiothérapie en fonction de la présence
de TIL n’a pas non plus été validé dans de grandes
cohortes.
Si certaines équipes recommandent de caractériser les
cancers du sein en recherchant la présence de TIL [5],si
même cette caractérisation semble assez bien standardi-
sée –contrairement à des paramètres pronostiques et
prédictifs utilisés depuis plus longtemps comme le Ki67
[6] –il reste aujourd’hui difficile de retenir comme
essentiel pour la définition d’une stratégie thérapeu-
tique un paramètre qui ne modifienilesindications,nile
choix des traitements administrés en dehors des essais
thérapeutiques. Donc, en routine, même si l’existence
de TIL « rassure », elle n’entraîne pas de changement
de prise en charge des patientes atteintes de cancers du
sein.
Les TIL en recherche :
en avoir ou pas ?
Alors pourquoi tenir compte des TIL ? Parce qu’au-delà de
la connaissance fondamentale des processus de défense
de l’organisme vis-à-vis des cellules cancéreuses, l’émer-
gence de nombreuses thérapeutiques sollicitant une
réponse immune (comme les anticorps monoclonaux),
ou permettant de moduler cette réponse immune
(comme des thérapeutiques ciblant des récepteurs
activant ou inhibant la réponse immune), fait aujourd’hui
parti d’un nouvel arsenal thérapeutique. Il devient donc
important de définir au mieux les stratégies permettant
d’exploiter l’impact thérapeutique de ces traitements.
L’article de Texeira et al. [1] nous donne des indices
importants quant à l’utilisation des TIL comme critère de
décision pour ces essais.
Tout d’abord, il est important de rappeler que la présence
de TIL n’est pas toujours associée à une réponse immune
antitumorale efficace et, par ailleurs, il est également
intéressant de constater, dans le cas des cancers du sein,
que l’absence de TIL est plutôt lié à une absence de
chimiosensibilité : leur présence correspond possiblement
à un moindre intérêt du trastuzumab en situation
adjuvante dans les cancers HER2 positifs. De ce fait, il
est probablement intéressant d’explorer des stratégies
de traitements immunomodulateurs en cas de présence
de TIL et une absence de sensibilité aux traitements
classiques. Par ailleurs, des stratégies permettant d’in-
duire la présence de TIL visant à rendre les cancers plus
sensibles aux traitements classiques semblent également
intéressantes.
Dans le premier cas, le rapport cellules effectrices sur
inhibitrices de la réponse immune au sein des TIL est
probablement aussi importante que la présence en
nombre de TIL au sein de la tumeur. Une étude récente
[7] montre que, dans le cas de mélanomes, la radio-
sensibilité de lignées résistantes à la radiothérapie est
restaurée en y adjoignant un traitement anti-PDL1 et
anti-CTLA4. Les anti-PDL1 vont augmenter la présence de
lymphocytes T CD8+, et les anti-CTLA4 vont diminuer
la présence de lymphocytes Treg au sein des TIL. Les
lymphocytes T CD8+ sont effecteurs de la réponse
immune antitumorale et les Treg inhibiteurs de cette
réponse. Améliorer la capacité de réponse immune des TIL
semble donc à notre portée, encore faut-il le valider dans
différentes situations, et le modèle néo-adjuvant pourrait
être intéressant pour cela.
Dans le cas d’une absence de TIL, il sera important de
comprendre le mécanisme qui induit la présence de TIL. La
présence de TIL est un facteur pronostique pour les
cancers du sein triple-négatifs et HER2 positifs. Cette
présence est probablement liée à une réponse immune
initiée par la présence d’antigènes tumoraux en nombre
suffisant. Comparés aux cancers luminaux, les cancers du
sein triple-négatifs et HER2 positifs comportent plus
fréquemment des TIL. Cela est peut-être lié au fait qu’au
sein de ces phénotypes, il existe plus souvent des
anomalies génétiques entraînant l’expression d’antigènes
tumoraux. Par ailleurs, l’apparition de nouvelles muta-
tions au cours de l’évolution de la maladie métastatique
mammaire pourrait être un élément important à prendre
en compte pour la stratégie de prescription des traite-
ments immunomodulateurs à différentes étapes de cette
maladie [8]. Peut-être y a-t-il un temps et/ou une séquence
de traitements permettant d’induire au mieux une
réponse immune avec les nouveaux médicaments que
nous pourrions utiliser ?
J. Gligorov
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Pour conclure, la présence de TIL est certainement une
information importante pour définir de futures stratégies
thérapeutiques et la sélection de patients dans des essais
thérapeutiques, mais leur utilisation au quotidien dans
des organigrammes de décision de traitements de routine
n’apparaît pas indispensable aujourd’hui.
RÉFÉRENCES
1. Texeira L, Ledoux F, Frank S, et al. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le
cancer du sein. Innov Ther Oncol 2015 ; 1 : 64-72. doi: 10.1684/ito.2015.0016
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by single nucleus genome sequencing. Nature 2014 ; 512 : 155-60.
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