1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Remifentanil Mylan
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Résumé des Caractéristiques du Produit 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Remifentanil Mylan 1 mg poudre pour solution à diluer injectable ou pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un flacon contient 1 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate). Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution à diluer injectable ou pour perfusion. Poudre blanche à blanc cassé. pH de la solution reconstituée : 2,5 à 3,5. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Remifentanil Mylan est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou l'entretien de l'anesthésie générale. Remifentanil Mylan est indiqué pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs et âgés de 18 ans et plus. 4.2. Posologie et mode d'administration Remifentanil Mylan doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des opiacés puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Une telle formation inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. Les perfusions continues de Remifentanil Mylan doivent être administrées par un système de perfusion automatique calibré relié à une ligne de perfusion IV à débit rapide ou à une ligne de perfusion IV dédiée. Ces lignes de perfusion doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6). Remifentanil Mylan peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI »: « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un système de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23). Des précautions doivent être prises pour éviter que ces lignes de perfusion ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de Remifentanil Mylan présente après usage (voir rubrique 4.4). 1 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Remifentanil Mylan est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3). Dilution Remifentanil Mylan peut être diluée après reconstitution (voir rubriques 6.3 et 6.6). Pour des perfusions effectuées manuellement, Remifentanil Mylan peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 µg/ml (50 µg/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 µg/ml chez la population pédiatrique âgée de 1 an ou plus). Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de Remifentanil Mylan est de 20 à 50 µg/ml. Anesthésie générale L’administration de Remifentanil Mylan doit être individualisée en fonction de la réponse du patient. Adultes Administration de la perfusion en mode manuel Le tableau suivant résume les débits d'injection/de perfusion initiaux et les intervalles posologiques: Posologies Recommandées chez l’Adulte INDICATION INJECTION EN BOLUS (µg/kg) Induction de l'anesthésie 1 (ne pas administrer en moins de 30 secondes) Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés •Protoxyde d'azote (66 %) 0,5 à 1 0,5 à 1 •Isoflurane (dose initiale: 0,5 CAM) 0,5 à 1 •Propofol (dose initiale: 100 µg/kg/min) PERFUSION CONTINUE (µg/kg/min) Débit initial Intervalle posologique 0,5 à 1 -- 0,40 0,25 0,1 à 2 0,05 à 2 0,25 0,05 à 2 L'administration de Remifentanil Mylan par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir Médicaments associés). Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau. Induction de l'anesthésie: Remifentanil Mylan doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses standards pour l'induction de l'anesthésie. 2 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit L’administration de Remifentanil après celle d’un hypnotique permet de diminuer l’incidence de la rigidité musculaire. Remifentanil Mylan peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 µg/kg administré en 30 secondes minimum. Si l'intubation endotrachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de Remifentanil Mylan, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire. Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés: Après intubation endotrachéale, le débit de perfusion de Remifentanil Mylan doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent. Comme Remifentanil Mylan a un délai d'action court et une durée d'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'effet μ-opioïde. En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes. Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple: anesthésie avec un masque laryngé): Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir de même qu’un risque de rigidité musculaire. Pour cela une attention particulière est nécessaire aux effets respiratoires éventuellement combinés à la rigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une ventilation assistée et/ou une intubation urgente peut être requise. Il conviendra de disposer d’un lieu équipé pour le monitoring des patients ayant reçu du rémifentanil. Il est impératif que ces locaux disposent de tous les équipements nécessaires à la prise en charge d’une dépression respiratoire quel qu’en soit le degré y compris l’intubation, et/ou de la rigidité musculaire (voir rubrique 4.4). Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 µg/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 µg/kg/min ont été étudiés. Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée. Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire pendant l'intervention. Médicaments associés: Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5). En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol et de témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %. Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate: La durée d'action du Remifentanil Mylan étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Pour les patients subissant des interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent 3 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire. Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de Remifentanil Mylan doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Des recommandations pour l'utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique Utilisation en Unité de Soins Intensifs. Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de Remifentanil Mylan doit être initialement réduit à un débit de 0,1 µg/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 µg/kg/min toutes les cinq minutes pour qu’un équilibre s’établisse entre la fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Remifentanil Mylan doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des opiacés puissants. L'utilisation de bolus intraveineux de Remifentanil Mylan pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée. Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés: En cas d'administration en mode «AIVOC », Remifentanil Mylan doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau - rubrique Adultes). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 ng/ml. La dose de Remifentanil Mylan doit être adaptée par titration en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 ng/ml. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés dans la rubrique Adultes). Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6. Les données étant insuffisantes, l'utilisation de Remifentanil Mylan en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée. Recommandations pour poursuite/arrêt durant la période postopératoire immédiate: En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de rémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 ng/ml. 4 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt de la perfusion manuelle à la rubrique Adultes). Les données étant insuffisantes, l'utilisation de Remifentanil Mylan en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire. Population pédiatrique (de 1 à 12 ans) L’administration concomitante de Remifentanil Mylan et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée. L'administration de Remifentanil Mylan en mode «AIVOC » n'a pas été étudiée chez la population pédiatrique. Aussi, l'administration de Remifentanil Mylan en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients. Les posologies de Remifentanil Mylan ci-dessous sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie. Posologies Recommandées chez la Population pédiatrique (âge de 1 à 12 ans) AGENTS INJECTION EN BOLUS PERFUSION CONTINUE ANESTHESIQUES (µg/kg) (µg/kg/min) ASSOCIES (*) Débit initial Débit habituels d’entretien Halothane (dose initiale 0,3 1 0,25 0,05 à 1,3 CAM) Sévoflurane (dose initiale 1 0,25 0,05 à 0,9 0,3 CAM) Isoflurane (dose initiale 0,5 1 0,25 0,06 à 0,9 CAM) (*) Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote /oxygène dans un rapport de 2 :1. L'administration de Remifentanil Mylan par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en 30 secondes minimum. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de Remifentanil Mylan, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas d'administration de Remifentanil Mylan avec du protoxyde d'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 µg/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initial de 0,4 µg/kg/min est approprié. La population pédiatrique doit être contrôlée et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale. Médicaments associés: Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration 5 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit concomitante de rémifentanil avec d’autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique Adultes - Médicaments associés). Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire immédiate Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du Remifentanil Mylan: Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du Remifentanil Mylan, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4). Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) L’expérience acquise dans les essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est limitée (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de Remifentanil Mylan n'est pas recommandée dans cette classe d'âge. Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : L’expérience acquise dans les essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadre d’une anesthésie intraveineuse totale est limitée chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. Anesthésie pour chirurgie cardiaque Administration par perfusion en mode manuel Posologies Recommandées pendant l'Anesthésie pour Chirurgie Cardiaque INDICATION INJECTION EN BOLUS PERFUSION CONTINUE (µg/kg) (µg/kg/min) Débit initial Débits habituels d’infusion Induction Non recommandée 1 Entretien de l'anesthésie 0,5 à 1 1 0,003 à 4 • Isoflurane (dose initiale: 0,4 CAM) • Propofol (dose initiale: 50 0,5 à 1 1 0,01 à 4,3 µg/ kg/min) Poursuite de l'utilisation en Non recommandée 1 0à1 analgésie postopératoire avant extubation Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de ce produit chez les patients de moins de 18 ans devant subir une chirurgie cardiaque pour faire des recommandations de doses dans cette population. 6 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit L’utilisation de Remifentanil Mylan n’est pas recommandée chez des patients ayant une insuffisance ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 0,35), la tolérance du produit n’ayant pas été établie dans ce groupe de patients. Induction de l'anesthésie: Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le Remifentanil Mylan doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 µg/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de Remifentanil Mylan durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion. Entretien de l'anesthésie: Après l'intubation endotrachéale, le débit de perfusion de Remifentanil Mylan doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important comme une insuffisance ventriculaire grave ou subissant une chirurgie valvulaire, une dose maximum de 0,5 µg/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2). Médicaments associés: Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec d’autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique Adultes - Médicaments associés). Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire Maintien du Remifentanil Mylan en analgésie postopératoire avant extubation: Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de Remifentanil Mylan au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement contrôlé et le débit de perfusion de Remifentanil Mylan sera ajusté en fonction des besoins individuels du patient (voir rubrique Utilisation en Unité de Soins Intensifs pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs). Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du Remifentanil Mylan: Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du Remifentanil Mylan, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Avant l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan, un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment à l’avance pour que leur effet thérapeutique puisse être effectif. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient. Recommandations pour l'arrêt de Remifentanil Mylan: Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du Remifentanil Mylan, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan (voir rubrique 4.8.). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique 7 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de Remifentanil Mylan. Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes. Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de Remifentanil Mylan ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements alternatifs appropriés. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement contrôlés. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie postopératoire doit toujours être évaluée en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire lié à ces agents. Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) Induction et entretien de l'anesthésie: En cas d'administration en mode «AIVOC », Remifentanil Mylan doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau - rubrique Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 ng/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés dans la rubrique Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque). Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6. Recommandations pour poursuite/arrêt pendant la période postopératoire immédiate: En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de Remifentanil Mylan est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/ml. Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt sous perfusion manuelle à la rubrique Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque). Les données étant insuffisantes, l'utilisation de Remifentanil Mylan en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire. Utilisation en Unité de Soins Intensifs 8 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Remifentanil Mylan peut être utilisé pour l'analgésie des patients, âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés. Lors d'essais cliniques bien contrôlés, la tolérance et l'efficacité du Remifentanil Mylan ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques Insuffisants Rénaux en Unité de Soins Intensifs et 5.2). Par conséquent, l'utilisation du Remifentanil Mylan n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours. L'utilisation de Remifentanil Mylan en mode «AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients. Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de Remifentanil Mylan à un débit allant de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) à 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) jusqu'au niveau désiré d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L'état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du Remifentanil Mylan. Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) est atteint et qu'une sédation est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du Remifentanil Mylan peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h). Les tableaux suivants résument les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie chez les patients individuels: Posologies de Remifentanil Mylan recommandées pour l'utilisation en Unité de Soins Intensifs Perfusion continue µg/kg/min (µg/kg/h) Débit initial Intervalle posologique 0,1 (6) à 0,15 (9) 0,006 (0,36) à 0,74 (44,4) L'administration de Remifentanil Mylan en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs. L'utilisation de Remifentanil Mylan réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous. Dose initiale recommandée d'agents sédatifs, si besoin: Agents sédatifs Bolus (mg/kg) Propofol Jusqu'à 0,5 Midazolam Jusqu'à 0,03 Perfusion (mg/kg/h) 0,5 0,03 Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration. Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses: Le débit de perfusion du Remifentanil Mylan peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations et/ou des interventions douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, réfection de pansements et kinésithérapie. 9 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion de Remifentanil Mylan d'au moins 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h). D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 - 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h) avec un maximum de 0,74 µg/kg/min (45 µg/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire. Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du Remifentanil Mylan: Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du Remifentanil Mylan, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt. Après l'administration de Remifentanil Mylan, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgésie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgésie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou locorégionale. Cette administration sera contrôlée par l'infirmier(ière) ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du Remifentanil Mylan. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt du Remifentanil Mylan. Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d’agonistes μ-opioïdes. Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du Remifentanil Mylan: Afin de permettre un réveil de qualité après administration de Remifentanil Mylan, il est recommandé d'adapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation. Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du Remifentanil Mylan ne doit pas être augmenté, mais diminué par paliers, accompagné si nécessaire de l’administration d’autres analgésiques A l'arrêt du Remifentanil Mylan, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire lié à ces agents. Population pédiatrique en Unité de Soins Intensifs L’utilisation du rémifentanil chez la population pédiatrique de moins de 18 ans en soins intensifs n’est pas recommandée, aucune donnée n’étant disponible dans cette population de patients. Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs 10 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Populations de patients particuliers Patients âgés (de plus de 65 ans) Anesthésie générale: Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie incluant l’induction, l’entretien et l’analgésie postopératoire immédiate. En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés au Remifentanil Mylan, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 ng/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient. Anesthésie pour chirurgie cardiaque: Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique Anesthésie pour Chirurgie Cardiaque). Soins intensifs: Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique Utilisation en Unité de Soins Intensifs). Patients obèses En cas d'obésité et lors d’administration par perfusion en mode manuel, la posologie de Remifentanil Mylan doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel. Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous-évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle. Insuffisance rénale Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Insuffisance hépatique Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d'adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient. Neurochirurgie L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires. Patients de classes ASA III / IV 11 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Anesthésie générale: Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'être plus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration de Remifentanil Mylan doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit (titration) jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Les données disponibles chez la population pédiatrique sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques. En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible de 1,5 à 4 ng/ml devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient. Anesthésie pour chirurgie cardiaque: Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique Anesthésie pour Chirurgie Cardiaque). Les tableaux suivants sont des guides pour déterminer les débits de perfusion de Remifentanil Mylan en mode manuel: Tableau 1. Débits de perfusion de Remifentanil Mylan Injectable (ml/kg/h) Vitesse d'administration Débit de perfusion (ml/kg/h) pour concentrations de du médicament solution à (µg/kg/min) 20 µg/ml 25 µg/ml 50 µg/ml 250 µg/ml 1 mg/50 ml 1 mg/40 ml 1 mg/20 ml 10 mg/40 ml 0,0125 0,038 0,03 0,015 Non recommandé 0,025 0,075 0,06 0,03 Non recommandé 0,05 0,15 0,12 0,06 0,012 0,075 0,23 0,18 0,09 0,018 0,1 0,3 0,24 0,12 0,024 0,15 0,45 0,36 0,18 0,036 0,2 0,6 0,48 0,24 0,048 0,25 0,75 0,6 0,3 0,06 0,5 1,5 1,2 0,6 0,12 0,75 2,25 1,8 0,9 0,18 1,0 3,0 2,4 1,2 0,24 1,25 3,75 3,0 1,5 0,3 1,5 4,5 3,6 1,8 0,36 1,75 5,25 4,2 2,1 0,42 2,0 6,0 4,8 2,4 0,48 Tableau 2. Débits de perfusion de Remifentanil Mylan Injectable (ml/h) pour une solution à 20 µg/ml 12 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Débit de perfusion (µg/kg/min) 0,0125 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 5 10 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 5,25 6,0 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 Poids du (de la) patient(e) (kg) 20 30 40 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 31,5 36,0 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 50 1,875 3,75 7,5 11,25 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 52,5 60,0 60 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 Tableau 3. Débits de perfusion de Remifentanil Mylan Injectable (ml/h) pour une solution à 25 µg/ml Débit de Poids du (de la) patient(e) (kg) perfusion 10 20 30 40 50 60 70 80 90 (µg/kg/min) 0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 100 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 Tableau 4. Débits de perfusion de Remifentanil Mylan Injectable (ml/h) pour une solution à 50 µg/ml Débit de Poids du (de la) patient(e) (kg) perfusion 30 40 50 60 70 80 90 100 (µg/kg/min) 0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0 0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0 0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0 1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0 1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0 1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0 1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0 2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0 Tableau 5. Débits de perfusion de Remifentanil Mylan Injectable (ml/h) pour une solution à 250 µg/ml 13 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Débit de perfusion (µg/kg/min) 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0 30 40 0,72 1,08 1,44 1,80 3,60 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 0,96 1,44 1,92 2,40 4,80 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 Poids du (de la) patient(e) (kg) 50 60 70 80 1,20 1,80 2,40 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 1,44 2,16 2,88 3,60 7,20 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 1,68 2,52 3,36 4,20 8,40 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 1,92 2,88 3,84 4,80 9,60 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 90 100 2,16 3,24 4,32 5,40 10,80 16,20 21,60 27,00 32,40 37,80 43,20 2,40 3,60 4,80 6,00 12,00 18,00 24,00 30,00 36,00 42,00 48,00 Le tableau suivant procure la concentration plasmatique équivalente du rémifentanil, utilisant une approche « AIVOC » et différents débits de perfusion en mode manuel, à l’état d’équilibre: Tableau 6. Concentrations sanguines (ng/ml) de rémifentanil estimées selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, pour différents débits de perfusion (µg/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre Débit de perfusion de Remifentanil Mylan Concentration sanguine de rémifentanil (µg/kg/min) (ng/ml) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 4.3. Contre-indications Remifentanil Mylan contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3). Remifentanil Mylan est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un des excipients. L'utilisation de Remifentanil Mylan comme agent unique pour l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Remifentanil Mylan doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des opiacés puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. 14 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit L'utilisation du Remifentanil Mylan chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours. Disparition rapide de l’effet/relais analgésique Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du Remifentanil Mylan, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration de Remifentanil Mylan. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de Remifentanil Mylan. La possibilité d'un phénomène de tolérance, d'une hyperalgésie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l'utilisation en Unité de Soins Intensifs. Avant l'arrêt du Remifentanil Mylan, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'’une analgésie post-opératoire adéquatedoit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire lié à ces agents. Arrêt du traitement Des effets postopératoires fréquents au réveil d’une anesthésie générale tels que frissons, agitation, tachycardie et hypertension peuvent survenir précocement après l’arrêt du Remifentanil Mylan. Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation de rémifentanil chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours. Rigidité musculaire - prévention et prise en charge Aux doses recommandées, une rigidité musculaire parfois grave peut survenir. Comme avec les autres opiacés, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes. La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé. Dépression respiratoire - prévention et prise en charge Comme avec tous les opiacés puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Il existe des rapports de patients ayants une dépression respiratoire 20 à 30 minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Par conséquent, le rémifentanil ne 15 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil post-opératoire, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil. Effets cardiovasculaires Le risque d'effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de Remifentanil Mylan ou la dose des anesthésiques administrés simultanément, ou en administrant des solutés de perfusion IV, des vasopresseurs ou des anticholinergiques si nécessaire. Les patients affaiblis, hypovolémiques, hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil. Administration accidentelle Une quantité suffisante de Remifentanil Mylan peut être présente dans l'espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le Remifentanil Mylan dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure spécifique, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration de Remifentanyl Mylan. Nouveau-nés – Nourrissons Les données disponibles concernant l’utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques: 4.2 - "Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an" et 5.1). Pharmacodépendance Comme avec d’autres opiacés, le rémifentanil peut induire une dépendance. Sportifs Ce médicament contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles anti-dopage. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par la cholinestérases plasmatique, des interactions avec les médicaments métabolisés par cet enzyme ne sont pas attendues. Comme les autres opiacés, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du SNC associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits. 16 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Les informations sur les interactions médicamenteuses avec d’autres opiacés lors d’une anesthésie sont très limitées. Les effets cardiovasculaires du Remifentanil Mylan (hypotension et bradycardie - voir rubriques 4.4 et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêta-bloquant et inhibiteur calcique. 4.6. Grossesse et allaitement Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang fœtal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Remifentanil Mylan ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus. Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil. Travail et accouchement Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant. Pour le résumé relatif aux résultats des études sur la toxicité de la reproduction, voir rubrique 5.3. 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée. 4.8. Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes µ-opioïdes. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil. Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1 /100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000 et < 1/100), rares (≥ 1/10.000 et < 1/1.000) et très rares (< 1/10.000). 17 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Affections du système immunitaire Rares Des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques. Affections du système nerveux Très fréquents Rigidité des muscles du squelette Rares Sédation (durant la phase de réveil après une anesthésie générale) Affections cardiaques Fréquents Bradycardie Rares Asystolie/arrêt cardiaque, habituellement précédé de bradycardie a été rapporté chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec d’autres agents anesthésiques. Affections vasculaires Très fréquents Hypotension Fréquents Hypertension postopératoire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Dépression respiratoire aiguë, apnée Peu fréquents Hypoxie Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées, vomissements Peu fréquents Constipation Affections de la peau et du tissus sous-cutané Fréquents Prurit Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Frissons postopératoires Peu fréquents Douleurs postopératoires Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9. Surdosage Comme avec tous les analgésiques opioïdes puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du Remifentanil Mylan, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes. 18 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, les mesures à prendre sont les suivantes: arrêter l'administration du Remifentanil Mylan, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles. En cas de dépression respiratoire grave et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire consécutive à un surdosage de Remifentanil Mylan a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Anesthésiques opioïdes, code ATC: N01A H06 Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs µ-opioïdes, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité µ-opioïde du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes narcotiques, comme la naloxone. Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine. Nouveaux-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) : Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2:1, rémifentanil:halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de moins de 8 semaines (âge moyen de 5,5 semaines) avec un statut physique ASA de I-II et faisant l’objet d’une pyloromyotomie, l’efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4 μg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) a été comparé à l’halothane (administré à une concentration de 0,4% avec augmentation supplémentaire si nécessaire). L’entretien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire de 70% de protoxyde d’azote (N20) et de 30% d’oxygène. Le temps de récupération s’est révélé supérieur dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif). Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) – population pédiatrique âgée de 6 mois à 16 ans : L’anesthésie intraveineuse totale avec rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous. Intervention chirurgicale Chirurgie abdominale basse/urologique Age (an), (N) 0,5-16 (120) Condition de l’étude (entretien) TIVA: propofol (5 – 10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 – 1,0 µg/kg/min) Extubation (min) 11,8 (4,2) 19 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Chirurgie ORL Chirurgie générale ou ORL 4-11 (50) 2-12 (153) Anesthésie par inhalation: sévoflurane (MAC 1,0 – 1,5) et rémifentanil (0,125 – 1,0 µg/kg/min) TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 µg/kg/min) Anesthésie par inhalation: mélange de desflurane (MAC 1,3) et N2O TIVA: rémifentanil (0,2 – 0,5 µg/kg/min) + propofol (100 - 200 µg/kg/min) Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (MAC 1 – 1,5) + N2O 15,0 (5,6) (p<0,05) 11 (3,7) 9,4 (2,9) Non significatif Temps d’extubation comparables (basé sur des données limitées) Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotention a été observée de façon significativement plus fréquente sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée de façon significativement plus fréquente sous rémifentanil/propofol. Dans l’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d’azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d’azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %. Métabolisme Le rémifentanil est un opiacé métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour la cholinestérase plasmatique. 20 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Anesthésie pour chirurgie cardiaque La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade. Insuffisance rénale L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil. Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs. La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients anuriques, la demi-vie du métabolite acide carboxylique est portée à 30 heures. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou grave ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après une administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il n'y a pas de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de Remifentanil Mylan de plus de 3 jours. Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé lors des traitements de suppléance rénale. L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels. Population pédiatrique La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez la population pédiatrique et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. Les valeurs de ces paramètres chez les nouveau-nés sont approximativement le double des valeurs des adolescents. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez la population pédiatrique âgée de 2 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel. Patients âgés 21 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 %; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu. 5.3. Données de sécurité préclinique Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 μM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 μM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 μM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations libres les plus élevées (ou respectivement, 3 et 36 fois les plus fortes concentrations possibles dans le sang total) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée. Toxicité aiguë Les manifestations attendues d'intoxication par les agonistes des récepteurs µ-opioïdes ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg. Des microhémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil. Toxicité à doses répétées Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des microhémorragies cérébrales réversibles chez le chien. Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire grave. Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement graves chez l'homme. L'administration intrathécale de l'excipient glycine seul (c.-à-d. sans rémifentanil), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation de Remifentanil Mylan, l'administration intraveineuse de Remifentanil Mylan est sans conséquence clinique. Etude sur la fonction de reproduction Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence. La fertilité chez le rat femelle n'est pas modifiée. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. 22 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit L'administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1ère génération). Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les petits étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang fœtal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Génotoxicité Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome tk de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome tk de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient. Carcinogénicité Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Glycine. Acide chlorhydrique 37% (pour ajuster le pH). 6.2. Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Il ne doit pas être mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %). Remifentanil Mylan ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même solution de perfusion. Il n'est pas recommandé de perfuser Remifentanil Mylan par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif. Remifentanil Mylan ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration. 6.3. Durée de conservation Remifentanil Mylan 1 mg: 18 mois La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. 23 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 4 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. 6.4. Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Remifentanil Mylan 1 mg est présenté en flacon (verre incolore de type I) de 3 ml avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule flip-off. Boîtes de 1, 5, 10, 20, 25 et 50 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation Remifentanil Mylan doit être préparé pour usage intraveineux par addition de 1 ml de solution diluante pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) afin de vérifier la présence de particules dans la solution, la décoloration de la solution ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toute solution restante devra être jetée. En mode manuel, après reconstitution, la solution de Remifentanil Mylan ne doit pas être administrée en l'état mais doit être encore diluée à des concentrations allant de 20 à 250 µg/ml (la dilution recommandée est de 50 µg/ml chez l'adulte et de 20 à 25 µg/ml chez la population pédiatrique âgée de 1 an ou plus). En mode « AIVOC », après reconstitution, la solution de Remifentanil Mylan ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 µg/ml). La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient. L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution: - Eau pour préparations injectables, - Solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection, - Solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) et chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, - Solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, - Solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection. 24 / 25 Résumé des Caractéristiques du Produit Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Remifentanil Mylan s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté en continu par cathéter IV: - Solution injectable de Ringer lactate, - Solution injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %). Remifentanil Mylan s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté en continu par cathéter IV. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Mylan bvba/sprl Chaussée de la Hulpe 6A B-1560 Hoeilaart 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE365224 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: 22/03/2010. Date de renouvellement de l’autorisation: 27/08/2012 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 03/2016 Date d’approbation : 05/2016 25 / 25
