Ester de testostérone, voie orale

Androgenothérapie
chez l’homme
Hervé Lejeune
Département de Médecine de la Reproduction
Hôpital E. Herriot, Lyon
Androgènes utilisables en thérapeutique
•  Esters de testostérone, formes "retard", voie intramusculaire
–  Enanthate de Testostérone : Androtardyl®
Ampoules de 250 mg pour injection i.m
•  Ester de testostérone, voie orale
–  Undécanoate de testostérone : Pantestone®
Capsules de 40 mg
•  Testostérone par voie transdermique :
–  Gel : Androgel®
Sachet de 2,5 et 5 grammes de gel contenant 25 et 50 mg de testostérone
•  Dihydrotestostérone par voie transdermique : Andractim®
1 dose = 5g de gel = 125 mg de DHT
Ester de testostérone par voie injectable
Enanthate de testostérone
Androtardyl ®
Pharmacocinétique
des esters de testostérone
Demi-vie
Dose
injectée
Intervalle entre
les injections
Variations de la demi-vie : selon l’ester
OCOCH2CH3
O
Propionate de testostérone
Mean Residence Time =
1,5 jours
OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH3
O
Enanthate de testostérone
Mean Residence Time =
8,5 jours
Testostéronémie lors du traitement par
des esters de testostérone à demi-vie longue
Variations de
l’intervalle entre
les injections
Enanthate de testostérone
250 mg / 1 semaine
250 mg / 2 semaines
250 mg / 3 semaines
250 mg / 4 semaines
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Variations de
l’intervalle entre
les injections et
de la dose
Enanthate de testostérone
100 mg / 1 semaine
200 mg / 2 semaines
300 mg / 3 semaines
400 mg / 4 semaines
Dérivés retard de la testostérone par voie
intramusculaire
Enanthate de Testostérone : Androtardyl®
Ampoules de 250 mg (1 ml) pour injection i.m.
100 mg / sem : 0,4 ml à 250 mg / ml
250 mg / 3 sem : 1 ampoule à 250 mg / ml
Adaptation : Dosage de testostérone biodisponible
en fin d’action : intervalle entre les injections
en début d’action : dose à chaque injection
Ester de testostérone par voie orale
Undécanoate de testostérone
Pantestone®
Ester de testostérone par voie orale
Undécanoate de testostérone : Pantestone®
Capsules de 40 mg
« 3 - 4 capsules par jour
en deux ou trois prises »
Variabilité de l'absorption intestinale
Dosages de testostérone peu informatifs
Critères cliniques d'efficacité
Absorption
digestive de
l’undécanoate de
testostérone par
voie lymphatique
Pharmacocinétique
de l’undécanoate
de testostérone
chez l’homme normal
Absorption de l’undécanoate de testostérone
lors des repas
Testosterone (nmol/l)
Testostéronémie pré-dose au cours de 4 types de
traitement par l’undécanoate de testostérone
Testostéronémie dans la journée au cours de 4 types de
traitement par l’undécanoate de testostérone
Testostéronémie dans la journée au cours du traitement
par 2 x 80 mg d’undécanoate de testostérone chez
l’homme hypogonadique
Testostéronémie après prise orale d’undécanoate de testostérone :
pic à 5 heures ; valeurs significativement élevées entre 3 et 6 h
Behre et al., In Testosterone, Nieschlag & Behre eds, Springer-Verlag, pp115-135
Testostéronémie lors du traitement par
undécanoate de testostérone
80 mg matin, midi et soir
Testostérone par voie transdermique
–  Dispositif scrotal : Testoderm®
–  Dispositif cutané (non scrotal) :
Androderm® 1 ou 2 dispositifs
Testoderm®
–  Gel de testosterone : Androgel®
Respect du rythme nyctéméral
Dosage de testostérone stables
Adaptation des doses
Administration transcutanée de testostérone
Gel de testostérone : Androgel®
Swerloff et al. J Clin Endocrinol Metab, 2000; 85:4500-4510
Effets des traitements
substitutifs
Effets bénéfiques du traitement
androgénique substitutif
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
amélioration de la libido et de l’érection
amélioration de l’humeur, vitalité, mémoire
amélioration de la qualité de vie
augmentation de la masse et de la force musculaire
diminution de la masse grasse
amélioration sensibilité à l’insuline
amélioration densité osseuse
augmentation de l’hématocrite
diminution du cholestérol total et LDL
Effet du traitement par la testostérone sur la libido
Effet de 2 ans
de traitement
par la testostérone
chez des hommes
hypogonadiques
Hajjar et al.,
J Clin Endocrinol Metab,
1997;82 :3793-3796
n=27
n=45
Effet du traitement substitutif
Masse maigre
Masse grasse
Snyder et al. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:1966-72 & 2647-53
Effet du traitement substitutif :
seulement en cas de déficit
OS
Muscle
Snyder et al. J Clin Endocrinol Metab, 1999;84:1966-72 & 2647-53
Traitement « Substitutif »
•  Pas d’avantage chez les hommes gardant un
niveau normal de testostérone
•  Indication chez les hommes présentant un
déficit androgénique
• Établir précisément le diagnostic du déficit
androgénique
• Effet meilleur en cas de déficit androgénique
prononcé
Effets du traitement par la Testostérone chez les
hommes âgés : résultats des études contrôlées.
Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A
+ : la plupart des études trouvent un effet significatif sur l’effet
indiqué
± : certaines études trouvent un effet significatif sur l’effet indiqué,
d’autres études n’en trouvent pas
0 : la plupart des études ne trouvent pas de modification sur l’effet
indiqué
? : les études disponibles n’ont pas assez de puissance pour
permettre des conclusions sur l’effet indiqué
Effets Bénéfiques
Composition corporelle, muscle
+ : ↑ Masse maigre
+ : ↓ Masse grasse
± : ↑ Force musculaire
Os
+ : ↑ Densité osseuse
? : ↓ Fractures
Sexualité, Bien-être
+ : ↑ Libido
0 : Dysfonction érectile
+ : ↑ Bien-être
? : ↓ Dépression
Fonction Cognitives
+ : ↑ Orientation spaciale
+ : ↑ Mémoire verbale
0 : Mémoire visuelle
? : ↓ Démences
Lipides
+ : ↓ Cholesterol total et LDL
Vaisseaux
+ : ↓ Angor et ischemie d’effort
? : ↓ Evènements
cardiovasculaires
Etat général, état de validité
? : ↑ Fonction physique
? : ↓ Fragilité générale (Frailty)
? : ↑ Qualité de vie
Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A
Risques
Erythropoïèse
+ : ↑ Hématocrite,
+ : ↑ Risque de
polyglobulie
Apnées du sommeil
0 : Apnées du sommeil
Risques cardiovasculaires
0 : Cholestérol HDL
? : ↑ Evènements
cardiovasculaires
Prostate
0 : Symptômes urinaires
0 : Taille de la prostate
0 : Débimétrie urinaire
± : ↑ PSA
? : ↑ Intervention pour HBP
? : ↑ Cancer de la prostate
Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99A
Effets de l’excès d’androgènes
(doses supra-physiologiques)
•  Freinage et inertie gonadotrope
•  Diminution du volume testiculaire
•  Oligo/Azoospermie – volume de l’éjaculat conservé
•  Persistance de l’inertie après arrêt des androgènes
• 
• 
• 
• 
Gynécomastie
Alopécie
Augmentation de l’agressivité
Risques cardiovasculaires
•  Accidents vasculaires chez des « body-builders »
•  Polyglobulie
•  Perturbation de l’hémostase
•  Perturbations lipidiques
•  Insulino-résistance
•  Hypertrophie prostate
Effets secondaires du traitement substitutif
•  Aggravation d’une pathologie prostatique
•  Hyperplasie bénigne de la prostate
•  Cancer de la prostate
•  Polyglobulie
•  Apnée du sommeil
•  Profil lipidique : diminution cholestérol HDL
•  Gynécomastie
•  Alopécie
•  Exacerbation de la libido
•  Inertie gonadotrope
•  Freinage de la spermatogenèse
Prostate et traitement androgénique
•  La prostate est un organe
androgénodépendant, les androgènes
stimulent la croissance de la prostate
•  Les androgènes stimulent la multiplication
cellulaire du cancer de la prostate (au stade
androgénodépendant)
•  Le rôle des androgènes dans la génèse du
cancer de la prostate n’est pas établi
Cancer de la prostate
et traitement androgénique
•  Le traitement androgénique est contre-indiqué
en cas de cancer de la prostate
•  Le dépistage du cancer de la prostate est un
préalable nécessaire avant mise en place d’un
traitement androgénique
•  Le traitement peut démasquer un cancer de la
prostate non reconnu au dépistage initial, une
surveillance régulière est indiquée : 3 mois, 6
mois puis chaque année.
Hypertrophie bénigne de la prostate
et traitement androgénique
•  La prostate reprend la taille qu’elle aurait du
avoir en l’absence d’hypogonadisme, puis se
stabilise.
•  Le PSA est minimisé en cas d’hypogonadisme
•  L’évolution du PSA est parallèle à la taille de la
prostate
Effet du traitement par la testostérone sur le PSA
Effet de 3 mois
de traitement
par la testostérone
chez 13 hommes
âgés (57-76 ans),
« hypogonadiques »
(Testo≤13,9nmol/l)
Tenover,
J Clin Endocrinol Metab,
1992;75:1092-1098
Mise en place du
traitements
par les
androgènes
La mise en place du traitement
androgénique substitutif est l’occasion :
•  du dépistage du cancer de la prostate :
• TR
• PSA
• symptomatologie urinaire
•  du dépistage et du traitement des facteurs de
risques cardiovasculaires
Contre-indications :
• 
• 
• 
Cancer de la prostate
Cancer du sein
Apnée du sommeil
Surveillance
• 
• 
• 
• 
Effet bénéfique ?
Prostate : PSA, TR, symptomatologie urinaire
Hématocrite
Testostéronémie sous traitement
Difficulté du diagnostic
•  Problème du niveau seuil de testostéronémie
indiquant un déficit
•  Risque d’instaurer un traitement sur une valeur de
testostéronémie :
•  artéfactuellement abaissée :
testostérone biodisponible, le matin,
•  ou transitoirement abaissée :
répéter les dosages, en dehors des
pathologies aiguës transitoires
•  L’inertie rend difficile le diagnostic après le début
du traitement
Chez qui rechercher un déficit
androgénique du sujet âgé ?
Population générale : cf. études épidémiologiques
d’hommes « en bonne santé »
Population d’hommes consultant pour dysfonction érectile
Population d’hommes consultant pour symptômes
évocateurs de déficit androgénique
Population de sujets fragilisés par une pathologie
chronique pouvant induire une décompensation
hormonale
Débat Quasi-Philosophique
Est-il « normal » d’avoir moins de testostérone quand on
vieillit ?
Est-il « normal » de rester hypogonadique à partir d’un
« certain âge » (lequel) ?
ou
un traitement substitutif est-il indiqué pour les sujets âgés
présentant un déficit androgénique symptomatique ?
Réponse :
Voir l’évolution des patients hypogonadiques
sous traitement substitutif…