Bases de l`immunothérapie des tumeurs

Ginova
6-7avril2017
Nantes
Bases de l’immunothérapie des
tumeurs
l’immunothérapie des tumeurs pour les nuls….
Véronique Catros
Inserm Numecan U1241
Rennes
Biologie Cellulaire Faculté de Médecine
Faculté de
Médecine
1
• Les cellules tumorales peuvent être reconnues par le SI
W. Coley. Memorial
Hospital
New York (1892-1931)
• des lymphocytes cytotoxiques (CTL) infiltrent le tissu
tumoral, reconnaissent et lysent les cellules tumorales
à T CD8 reconnaissent des Ag via leur TCR
(T cell receptor) dans un contexte CMH cl I
à description des antigènes de tumeur (gènes
MAGE, cancer testis…) (TAA)
T. Boon
…
2004
Les lymphocytes T spécifiques ne sont efficaces que si leur
activation est optimale
TAA
TCD8+=CTL TCR
signaux de
costimulation
CMHI
¢tum
CytokinesTh1
DC
TCD4
helper
Rolecentraldescellulesprésentatrices (CPAs)dans laréponse cellulaire Tspécifique antitumorale
En essai clinique : l’injection thérapeutique de lymphocytes T
spécifiques des antigènes tumoraux est efficace
(Khammarietal.,2009)
Mélanome
MART-1-specificTcells
(Rosenbergetal.,2009)
4
ANTITUMORAL
iNKT
CTL
signaux de
costimulation
TCR
CMHI
¢tum
gd T
CytokinesTh1
DC
TCD4
helper
M1
Les cellules de l’immunité innée/intermédiaire participent à la réponse
immunitaire anti-tumorale
LymphomeBT V9V2
Colorants
- rouge(PH):granzyme
- bleu:membranelymphomeB
- vert:cytoplasme(vital)
J-J.Fournié,Inserm
Toulouse
6
ANTITUMORAL
iNKT
CTL
signaux de
costimulation
TCR
CMHI
¢tum
gd T
CytokinesTh1
DC
TCD4
helper
la réponse immunitaire est régulée
M1
PROTUMORAL
M2
L T régulateurs
CPA
Facteurssolubles
+
signaux
inhibiteurs
_
TCD8
ANTITUMORAL
iNKT
TAM
signaux
inhibiteurs
gd T
MDSC
M1
¢tum
CTL
DC
des mécanismes inhibiteurs régulent la réponse cellulaire T et
installent la tolérance
l'amplitude et la qualité de la réponse initiée
par le TCR est régulée par une balance entre
signaux co-stimulateurs et inhibiteurs : les
immune checkpoints
Checkpoints immuns
T
Signal 2
FamilleB7
Signal 1
-
+
activation
FamilleTNF
PardollDM,NatureRevCancer2012
Checkpoints immuns
CMH
ab TCR
1
CD28
B7.1/B7.2
PD-L1/PD-L2
Cellule présentatrice d’Ag
Cellule tumorale
CTLA4
2
+
activation
_
inhibition
PD-1
Cellule T
les ligands de PD1 sont souvent uprégulés à la surface de cellules tumorales
(// voies oncogéniques) et induits en réponse à IFNg
• une tumeur ne peut se mettre en place et se développer
que s’il y a une déficience de la réponse immunitaire
• le contexte immunologique déterminé au moment du
diagnostic influence le pronostic dans ≈ toutes les tumeurs
solides
• l’environnement cytokinique et cellulaire influence la
polarisation des cellules effectrices/présentatrices
• PLASTICITE à immunothérapie
Anticorps inhibiteurs des Immune checkpoints
Anti-CTLA 4
ipililumab (Yervoy ®BMS) : mélanome (2011)
Anti PD1
Nivolumab (Optivo ®BMS):mélanome,poumon
Pembrolizumab (Keytruda ®Merck):mélanome,poumon
Pidilizumab (CureTech / Teva)
Lambrolizumab (Merck): mélanome (2014)
Anti PDL1
BMS-936559
Atezolizumab (Roche)
Durvalumab (AstraZeneca)
Avelumab (Merck/Pfizer)
en développement… anti a2A, TIM3, LAG3, BTLA, B7-H L
2015:
Mélanomeavancé1861patientspoolés
médianedesurvieglobale=11,4mois
plateau à3ans
survieà3anspour20-26%despatients(antérieurementtraités- naïfs)
durable(follow-upde10ans)
Schadendorf D.
J.ClinOncol,2015
2017Mélanome,ipi +nivo:64%RO(ASCO)
V.K.Kuchroo
Optimiser l’efficacité du blocage des Immune checkpoints
Microbiote : la flore Bifidobacterium favorise l’immunité
antitumorale et facilite l’efficacité des anti-PDL-1
Souris JAX et TAC: flore
différente
Mélanome B16.SIY
Transfert de feces (JAX à TAC) par
gavage : augmente la réponse aux
anti-PD-L1 mA b // iTCD8 // IFNγ
Gajewski,Science,Nov 2015
Bloquerlatolérance…
+ activerl’immunitéà amplifierlescelluleseffectrices
thérapiecellulaireparcelluleseffectrices
…. etarrivéeencliniquedesT modifiés
Ingénierie des lymphocytes T
TCR endogène
CAR
Chimeric antigen receptor modified T
cells (CAR T cells)
CD3zeta
Anti-CD19(LLC,ALL,NHL)
• Disparition des cellules de LLC dans la moelle osseuse
• Réponse sur taille des ganglions
CT Scan
Masses bilatérales
de 1-3 cm
D.Porter…C.June,NEngl JMed2011
19
Corrélation éponse et expansion des CTL019 (qPCR, 14 sujets)
D.Porter…C.June ScienceTranslational Medecine,2015
R.Brentjens /M.Sadelain,2013
Fièvres persistantes après infusion (// forte masse tumorale)
Syndrome de lyse
Toxicité « on target » « off target »
L.Johnson&C.June,Cell Research 2017
Tumeurssolides
Tn-MUC1,5E5CAR
L.Johnson&C.June,Cell Research,2017
Enjeux cliniques des recherches en cours
*Comprendre et développer
de nouveaux inhibiteurs de la
tolérance
prédire les réponses cliniques
**CRP, LDH, nb lymphos,
intra tum : CD8+ , enz glycosylation
Activer l’immunité
Rationnel des combo
*PlasTICO :immunitéinnée
Biomarqueurs
**C.Blank,,Science2016