L`ADN, ses variations et son rôle dans la médecine personnalisée

L’ADN, ses variations et son rôle dans
la médecine personnalisée
An introduction to DNA, its variations
and its role in personalized medicine
Die DNA, ihre Variationen und ihre
Rolle in der personalisierten Medizin
RESEARCHERS’ NIGHT
24 september 2010
Qu’est-ce que l’ADN ?
What is DNA?
Was ist DNA?
L’ADN est un acide désoxyribonucléique qui
DNA is deoxyribonucleic acid and it contains
DNA (im Deutschen auch DNS genannt) ist
contient toutes vos instructions génétiques
all of our genetic instructions involved in
die Abkürzung für Desoxyribonukleinsäure,
impliquées dans le développement, la survie
the development, survival and reproduction
und enthält alle genetischen Informationen,
et la reproduction de tous les organismes
of all living organisms including humans. It
die für die Entwicklung, das Überleben und
vivants, y compris les humains. L’ADN a
was first observed by a German scientist,
die Fortpflanzung aller lebenden Organismen
été observé pour la première fois par un
Frederich Miescher, in the late 1800s but
einschließlich des Menschen notwendig
scientifique allemand, Friedrich Miescher,
the true importance of DNA was discovered
sind. Entdeckt wurde die Substanz von
à la fin du XIXe siècle, mais la véritable
in 1953 by James Watson and Francis Crick
dem deutschen Wissenschaftler Friedrich
importance de l’ADN a été révélée en 1953
who determined that the DNA structure has
Miescher Ende des 19. Jahrhunderts, aber
par James Watson et Francis Crick qui ont
a double helix shape to efficiently pass along
die wahre Bedeutung der DNA wurde erst
découvert que la structure de l’ADN a une
genetic information.
im Jahr 1953 von James Watson und Francis
forme en double hélice pour transmettre
Crick entdeckt. Sie fanden heraus, dass die
efficacement l’information génétique.
Struktur der DNA einer Doppelhelix entspricht,
durch die genetische Informationen effizient
weitergegeben werden.
2
3
Où le trouve-t-on ?
Where is it found?
Wo befindet sich die DNA?
L’ADN se trouve dans le noyau d’une cellule,
DNA is found in the nucleus of a cell as
Die DNA ist im Zellkern in Form von
sous forme de chromosomes (une forme très
chromosomes (a tightly packaged form
Chromosomen (einer dicht gepackten Form
compacte d’ADN).
of DNA).
der DNA) zu finden.
Noyau
Nucleus
Zellkern
Chromosome
Chromosome
Chromosom
4
De quoi est-il fait ?
What is it made of?
Woraus besteht die DNA?
L’ADN est composé de structures appelées
DNA is made of building blocks called
Die DNA ist aus Bausteinen aufgebaut,
nucléotides (ou « bases »). Chaque nucléotide
nucleotides. These consist of three parts: a
die Nukleotide genannt werden. Diese
est constitué de trois éléments : un groupe
phosphate group, a sugar group and one of
wiederum bestehen aus drei Teilen: einer
phosphate, un groupe sucre et une des quatre
four nitrogen bases (Adenine(A), Thymine(T),
Phosphatgruppe, einer Zuckergruppe und einer
bases azotées (adénine(A), thymine(T),
Guanine(G), Cytosine(C)).
von insgesamt vier Stickstoffbasen (Adenin(A),
guanine(G), cytosine(C)).
The sequences of the ‘bases’ is key because it
Thymin(T), Guanin(G), Cytosin(C)).
C’est la séquence des « bases » qui détermine
determines the biological instructions that are
Auf die Aufeinanderfolge (Sequenz) dieser
les instructions biologiques contenues dans un
contained in a strand of DNA.
‘Basen’ kommt es an, denn die Reihenfolge
brin d’ADN.
entspricht den biologischen Informationen,
die in einem Strang DNA enthalten sind.
5
6
Qu’est-ce qu’un génome humain ?
What is a human genome?
Chaque séquence d’ADN, qui contient des
Each DNA sequence, which contains genetic
Was ist unter einem menschlichen
Genom zu verstehen?
instructions génétiques pour former une
instructions to make a protein is known as a
Eine DNA-Sequenz mit den genetischen
protéine, est appelée un gène. Les gènes se
gene. Genes are made up of several thousand
Informationen zur Herstellung eines Proteins
composent de plusieurs milliers de paires
base pairs (pairs of bases A, T, G, C joined
wird als Gen bezeichnet. Gene setzen sich
de bases (A, T, G, C reliées par des liaisons
together by hydrogen bonds), and thousands
aus bis zu mehreren tausend Basenpaaren
hydrogènes), et des milliers de gènes forment
of genes make up a chromosome. In humans, a
(Paaren der Basen A, T, G, C, die durch
un chromosome. Chez les humains, un
complete set of DNA, also known as a genome,
Wasserstoffbindungen miteinander verbunden
ensemble complet d’ADN, également appelé
contains about 3 billion bases and about
sind) zusammen und Tausende Gene bilden ein
génome, contient environ 3 milliards de bases
20,000 genes on 23 pairs of chromosomes.
Chromosom. Das Genom des Menschen, d.h.
et environ 20 000 gènes sur 23 paires de
der komplette Satz an DNA, enthält ungefähr
chromosomes.
3 Milliarden Basen und ungefähr 20.000 Gene
auf 23 Chromosomenpaaren.
Pourquoi votre ADN est-il unique ?
How is your DNA unique?
Was macht Ihre DNA einzigartig?
Nous sommes tous différents en raison de
We are all different due to our DNA. No two
Unsere DNA ist, was uns alle unterscheidet.
notre ADN. Il n’existe pas deux individus,
individuals, apart from identical twins, share
Mit Ausnahme von eineiigen Zwillingen
excepté les jumeaux identiques, qui partagent
the same DNA. The order of the bases - A, T, G
hat niemand dieselbe DNA wie ein anderer
le même ADN. L’ordre des bases - A, T, G et
and C – produces many different combinations
Mensch. Die Reihenfolge der Basen -
C – produit une multitude de combinaisons
and provides our uniqueness.
A, T, G und C - ermöglicht eine Unzahl von
différentes et vous rend unique.
unterschiedlichen Kombinationen und ist
die Grundlage für die Einzigartigkeit
jedes Menschen.
7
8
1
2
3
4
5
6
Comment l’ADN est-il extrait ?
How is DNA extracted?
Wie wird die DNA extrahiert?
1. L’ADN est extrait au moyen d’un échantillon
1. DNA is extracted through the provision of
1. Die DNA wird aus einer gespendeten
de salive.
2. L’échantillon est mélangé à des solutions
a saliva sample.
2. The sample is mixed with solutions that
Speichelprobe extrahiert.
2. Die Probe wird dazu mit Lösungen gemischt,
qui décomposent les parois cellulaires,
break down the cell walls, the proteins
die die Zellwände, Proteine und den
les protéines et le noyau qui contient
and nucleus that houses the genetic
Zellkern abbauen, in dem die genetische
l’information génétique.
information.
Information enthalten ist.
3. Les cellules et protéines décomposées
3. The broken cells and proteins are
3. Die aufgebrochenen Zellen und Proteine
sont lavées et relavées jusqu’à obtention
washed and rewashed until only the
werden so lange gewaschen, bis nur noch
de l’ADN pur.
pure DNA remains.
die reine DNA übrig bleibt.
4. Des régions spécifiques d’ADN non codantes
4. Specific non-coding DNA regions are
4. Spezifische DNA-Regionen, die keinem
sont amplifiées. Ces fragments non codants
amplified. Non-coding amplified fragments
genetischen Kode entsprechen, werden
amplifiés sont utilisés pour visualiser le
are used to visualize each person’s unique
anschließend amplifiziert. Mit den nicht-
profil ADN unique de chaque personne.
DNA profile.
kodierenden amplifizierten Fragmenten
5. Les fragments sont triés et migrent
dans un gel.
6. Les fragments sont colorés afin d’obtenir
une représentation visuelle.
5. The fragments are sorted and attached
to a gel.
6. The fragments are stained to produce a
visual representation
wird das für jeden Menschen einzigartige
DNA-Profil visualisiert.
5. Die Fragmente werden auf ein Gel
aufgetragen und darin sortiert.
6. Zur Produktion einer bildlichen Darstellung
werden die Fragmente angefärbt.
9
À quoi ressemble l’ADN ?
What does DNA look like?
Wie sieht die DNA aus?
Une image de votre profil ADN ressemble à un
An image of your DNA profile looks similar to
Die Darstellung Ihres DNA-Profils sieht ähnlich
code barre.
a barcode.
wie ein Strichkode aus.
10
11
12
Comment les profils génétiques
peuvent-ils être utilisés dans la
médecine ?
How can genetic profiles be used in
medicine?
Wie können genetische Profile in der
Medizin eingesetzt werden?
DNA sequence variations known as ‘Single
Variationen in der DNA-Sequenz, sogenannte
Les variations de séquence ADN appelées
Nucleotide Polymorphisms (SNPs)’ occur
‘Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)’
« Single Nucleotide Polymorphisms » (SNPs)
when a single nucleotide (A, T, C or G) in
treten auf, wenn ein einzelnes Nukleotid
se produisent lorsqu’un seul nucléotide (A,
the genome sequence is altered. Many SNPs
(A, T, C oder G) in der Genomsequenz
T, C ou G) du génome est modifié. Beaucoup
have no effect on cell function, but scientists
verändert wird. Viele solche SNPs bleiben
de SNPs n’ont aucun effet sur la fonction
believe SNP maps will help to determine the
ohne Auswirkung auf die Zellfunktion, doch
cellulaire, mais les scientifiques pensent
multiple genes associated with diseases such
vertreten Wissenschaftler die Ansicht,
que des « cartes » de SNPs permettront de
as cancer, diabetes, Parkinson’s disease,
dass SNP-Karten (‘Maps’) dabei helfen
déterminer les gènes multiples associés aux
cardiovascular disease and some forms of
werden, die multiplen Gene zu bestimmen,
maladies telles que le cancer, le diabète,
mental illness.
die an Krankheiten wie Krebs, Diabetes,
la maladie de Parkinson, les maladies
Parkinsonsche Krankheit, Herz-Kreislauf-
cardiovasculaires et certaines formes de
Erkrankungen und manchen Formen von
maladies mentales.
psychischen Erkrankungen beteiligt sind.
13
Qu’est-ce la médecine personnalisée ?
What is personalized medicine?
Alors que nous comprenons mieux la
As our understanding of genetics has
Was ist unter personalisierter Medizin
zu verstehen?
génétique, elle a été appliquée afin
increased, it has been applied to improve our
Die zunehmend bessere Kenntnis der
d’améliorer notre approche de la médecine.
approach to medicine. Personalized medicine
Genetik hat sich auch auf unseren Ansatz
La médecine personnalisée repose sur le
uses an individual’s genetic profile to guide
zur Verbesserung der Medizin ausgewirkt.
profil génétique d’un individu pour orienter
decisions regarding prevention, diagnosis
Eine personalisierte Medizin verwendet
les décisions concernant la prévention, le
and treatment of disease. A single treatment
das genetische Profil des Einzelnen als
diagnostic et le traitement de la maladie. Un
approach for many diseases is no longer
Orientierungshilfe bei Entscheidungen über
seul type de traitement pour de nombreuses
sufficient and different treatments need to be
die Prävention, Diagnose und Behandlung von
maladies n’est plus suffisant et différents
developed to target the different defective
Krankheiten. Bei vielen Erkrankungen ist ein
traitements doivent être élaborés afin de
pathways causing the disease.
pauschaler Ansatz zur Behandlung nicht mehr
cibler les différentes voies défectueuses qui
zeitgemäß und es müssen unterschiedliche
entrainent la maladie.
Behandlungen entwickelt werden, die sich
zielgenau auf die unterschiedlichen Defekte
als Ursache der Erkrankung richten.
14
60%
40%
Version normale (“wild type”) du gène KRAS
Patients susceptibles de répondre au traitement
Version mutée du gène KRAS
Patients ne répondent pas au traitement
Normal or ‘wild type’ KRAS gene
Likely to benefit from treatment
Mutated KRAS gene
Unresponsive to therapy
Normale Version (« wild type ») des KRAS Gens
Behandlung schlägt wahrscheinlich an
Mutierte Version des KRAS Gens
Behandlung schlägt nicht an
15
Exemples de médecine personnalisée
Examples of personalized medicine
Voici deux exemples de médecine
détecter d’éventuelles mutations du gène
Two examples of personalized medicine that
personnalisée qui ont eu un impact sur le
KRAS.
have had an impact on the treatment of
traitement du cancer :
2. Dans certains types de cancer du sein la
cancer are:
1. Le biomarqueur KRAS pour le cancer
protéïne HER2 (Human Epidermal Growth
1. The KRAS biomarker in colorectal cancer –
colorectal – KRAS est un gène qui code une
Factor) est produite à des taux importants.
KRAS is a gene that codes a protein involved
protéine impliquée dans le développement et
L’expression du gène HER2 accélère la
in the development and progression of cancer.
la progression du cancer. Il s’agit du premier
croissance et la division des cellules
It is the first ‘biomarker’ or gene sequence
« biomarqueur » ou séquence génétique qui
cancéreuses. Un traitement appelé Herceptin®
that can predict which patients will benefit
peut prévoir quels patients seront les plus
(trastuzumab) a été mis au point et peut être
most from a type of therapy that blocks the
réceptifs à un type de thérapie qui bloque
utilisé pour soigner 20 à 25 % des femmes
pathway involved in the growth of the cancer.
la voie impliquée dans la croissance de la
atteintes d’un cancer du sein qui expriment
If a patient has a normal or ‘wild type’ version
tumeur. Si un patient a une version normale
le gène HER2. Les patientes aptes à recevoir
of the KRAS gene then the treatment is more
(« wild type ») du gène KRAS, le traitement a
ce traitement sont identifiées au moyen d’un
likely to work. If the patient has a mutated
plus de chances de fonctionner. Si le patient
simple examen des cellules cancéreuses afin
version of the gene, the treatment will not
a une version mutée du gène, le traitement
de déterminer si le gène HER2 est exprimé.
work as it will be unable to prevent the
sera incapable d’empêcher la progression
cancer’s progression. 60% of patients have
du cancer et ne fonctionnera pas. 60 % des
the normal or ‘wild type’ version. A patient’s
patients ont la version normale du gène. Le
‘KRAS status’ is determined by testing a
génotype KRAS d’un patient est déterminé
sample of the cancer cells and amplifying
en analysant un échantillon de cellules
the DNA in order to detect the presence of
cancéreuses et en amplifiant l’ADN afin de
mutated KRAS.
16
Beispiele für eine personalisierte Medizin
2. The HER2 (human epidermal growth factor)
Zwei Beispiele für eine personalisierte Medizin,
eines Patienten lässt sich durch Testung einer
protein is overproduced in certain types of
die eine Auswirkung auf die Behandlung von
Probe der Krebszellen und Amplifizierung der
breast cancer. Presence of the HER2 gene
Krebsfällen gehabt haben, sind zu nennen:
darin enthaltenen DNA zum Nachweis von
is thought to cause cancer cells to grow
and divide more quickly. A treatment called
Herceptin® (trastuzumab) has been developed
that can be used to treat 20-25% of women
with breast cancer that express the HER2
gene. Suitable patients for the treatment are
identified by a simple test that examines the
cancer cells to determine if the HER2 gene is
expressed.
1. Der Biomarker KRAS bei kolorektalem
mutierten KRAS-Versionen ermitteln.
Karzinom - KRAS ist ein Gen, das den
2. Das Protein mit der Bezeichnung HER2
genetischen Kode für ein Protein trägt, das
(human epidermal growth factor) wird bei
an der Entwicklung und Progression von Krebs
bestimmten Arten von Brustkrebs übermäßig
beteiligt ist. KRAS ist der erste ‘Biomarker’,
produziert. Es wird davon ausgegangen,
d.h. Gensequenz, mit dem vorhergesagt
dass das Vorhandensein des HER2-Gens
werden kann, welche Patienten von einer
Krebszellen zu einem schnellen Wachstum und
bestimmten Therapie am meisten profitieren
zur rascheren Zellteilung anregt. Es wurde
werden. Bei dieser Therapie wird das
eine Herceptin® (Trastuzumab) genannte
Krebswachstum blockiert. Hat ein Patient die
Behandlung entwickelt, die bei 20-25% der
normale Version (auch “wild type” genannt)
Frauen mit Brustkrebs, die das HER2-Gen
des KRAS-Gens, schlägt die Behandlung mit
exprimieren, angewandt werden kann. Für
größerer Wahrscheinlichkeit an. Hat der
diese Behandlung geeignete Patientinnen
Patient eine mutierte Version dieses Gens,
können durch einen einfachen Test erkannt
wird die Behandlung unwirksam sein, da sie
werden, bei dem die Krebszellen daraufhin
die Krebsprogression nicht aufhalten kann.
überprüft werden, ob das HER2-Gen
Bei 60% der Patienten liegt die normale oder
exprimiert wird.
“wild type”-Version vor. Der ‘KRAS-Status’
17
Avantages de la médecine
personnalisée
Benefits of personalized medicine
The personalized medicine approach
La médecine personnalisée possède
trois principaux avantages :
has three main benefits:
1. Identification des
patients les plus
prédisposés à une
maladie (afin de faciliter
le diagnostic)
2. Identification des
2. Identification of
patients les plus
patients with a high
prédisposés à une
évolution de la maladie
3. Identification des
(afin de faciliter le
patients avec des variations
pronostic)
génétiques qui affecteront
l’efficacité du traitement
(afin de mieux prévoir
l’efficacité du traitement)
18
risk of evolution of the
disease (to aid disease
prognosis)
Vorteile der personalisierten Medizin
Dieser Ansatz einer personalisierten Medizin
bringt drei Hauptvorteile mit sich:
1. Identification of
1. Identifikation von
patients who have
Patienten mit einem
increased risk of
erhöhten Risiko, dass
developing a disease
sich eine Erkrankung
(to aid diagnosis)
entwickelt (Hilfe bei der
Diagnose)
2. Identifikation von
Patienten mit einem
erhöhten Risiko, dass sich
eine Erkrankung weiter
3. Identifikation von
3. Identification of patients
entwickelt (Hilfe bei der
Patienten mit genetischen
with genetic variations
Erstellung der Prognose
Variationen, die eine
that will impact the
für die Erkrankung)
Auswirkung auf die
effectiveness of treatment
Wirksamkeit einer
(to aid prediction of
Behandlung besitzen (Hilfe
benefit)
bei der Vorhersage des
Nutzeffekts)
19
Rôle de la Biobanque IBBL dans l’avenir
de la médecine moderne
L’IBBL a été créée par les centres de
recherche publics et l’université du
Luxembourg, en partenariat avec l’institut
américain Translational Genomics Research
Institute (TGen), dans le but de devenir
un centre d’excellence international
dans le domaine des biobanques, un
leader de la recherche en matière de
spécimens biologiques et un partenaire
Role of IBBL Biobank in the future of
modern medicine
Le Luxembourg Lung Cancer Project constitue
déjà une avancée. En collaboration avec
le Partnership for Personalized Medicine et
CRP-Santé, son activité consiste à identifier
de nouveaux examens de diagnostic afin
d’améliorer la détection et le traitement du
cancer du poumon et de mieux soigner les 200
nouveaux cas annuels au Luxembourg.
The IBBL was founded by Luxembourg’s
leading public research and academic
centres, in partnership with the Translational
Genomics Research Institute (TGen), USA,
to be an international centre of excellence
for biobanking, a leader in biospecimens
research and a partner in the introduction of
personalized medical care in Luxembourg.
IBBL will achieve this by providing high quality
dans l’introduction des soins médicaux
L’IBBL contribuera à la mise en place de
biospecimens and data, to catalyze the ideas
personnalisés au Luxembourg. L’IBBL
nouveaux standards dans les domaines
and resources needed to translate today’s
atteindra cet objectif en fournissant des
du prélèvement des échantillons et de la
discoveries into personalized medical care
spécimens biologiques et des données de
recherche sur les spécimens biologiques, et
innovations for the benefit of the healthcare,
grande qualité, afin de catalyser les idées
bénéficiera d’une technologie de pointe,
education and economy of Luxembourg.
et les ressources nécessaires pour convertir
notamment d’un séquenceur d’ADN nécessaire
les découvertes actuelles en innovations en
pour accélérer la recherche en génétique.
matière de soins personnalisés au profit de
En outre, l’IBBL fournira notamment des
la santé, de l’éducation et de l’économie
échantillons d’ADN, d’ARN et de protéines
luxembourgeoises.
adaptés aux besoins des études cliniques.
20
Progress is already underway with the
Luxembourg Lung Cancer Project, in
collaboration with the Partnership for
Personalized Medicine and CRP-Santé,
Rolle von IBBL Biobank in der Zukunft
der modernen Medizin
to identify new diagnostic tests for improving
IBBL wurde von den führenden öffentlichen
das in Zusammenarbeit mit der Partnership
earlier detection and treatment of lung
Forschungs- und akademischen Zentren
for Personalized Medicine und CRP-Santé
cancer and help treat the 200 new cases in
Luxemburgs in Partnerschaft mit dem
unternommen wird, um neue diagnostische
Luxembourg every year.
Translational Genomics Research Institute
Tests zur Verbesserung der Früherkennung
(Tgen, USA) als internationales Center of
und Behandlung von Lungenkrebs zu
Excellence im Bereich des Biobanking, als
entwickeln und bei der Behandlung der 200
führendes Unternehmen in der Forschung
Neuerkrankungen jedes Jahr in Luxemburg zu
mit biologischem Material und als Partner
helfen.
The IBBL will contribute to setting new
standards in quality sample collection and
biospecimen research, alongside cuttingedge technology, including a DNA sequencer
necessary for accelerating genetic research.
Importantly, the IBBL will provide well-defined
biospecimen material, including DNA, RNA and
protein biosamples tailored to the needs of
individual clinical studies.
bei der Einführung einer personalisierten
Medizinversorgung in Luxemburg gegründet. In
Erfüllung dieser Vorgabe wird IBBL qualitativ
hochwertige Proben und Daten bereit stellen,
um die notwendigen Ideen und Ressourcen
zur Umsetzung der heutigen Entdeckungen in
Innovationen auf dem Gebiet der persönlichen
Medizinversorgung zum Nutzen des
Gesundheitswesens, des Bildungswesens und
der Wirtschaft Luxemburgs beizutragen.
IBBL wird einen Beitrag leisten zur Einrichtung
von neuen Standards für die qualitativ
hochwertige Probensammlung und zu
Forschungsarbeiten mit biologischem Material,
sowie zur Entwicklung von hochmodernen
Technologien, wie einem zum Vorantreiben
der genetischen Forschung benötigten DNASequenziergerät. Darüber hinaus wird IBBL
genauestens definierte Proben, einschließlich
DNA, RNA und Proteinproben, bereit stellen,
Fortschritte sind bereits im Gange in Form des
die auf den Bedarf von individuellen klinischen
Luxemburger Lungenkrebsprojekts,
Studien zugeschnitten sind.
21
Chercheurs
Researchers
Forscher
Universités
Universities
Universitäten
Centres de recherche
publics – privés / Publicprivate Research Centres /
Öffentliche – private
Forschungszentren
Médecins
Clinicians
Ärzte
Hôpitaux
Hospitals
Krankenhäuser
22
23
6, rue Nicolas Ernest Barblé,
L-1210, Luxembourg
Tel: +352 27 44 64 - 1
Fax: + 352 27 44 64 – 64
E-mail: [email protected]