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UE : Biopathologie moléculaire, cellulaire et tissulaire– Sénescence et différents types
de mort cellulaire
Date : 29/02/2012 Plage horaire : 16-18h
Promo : PCEM2 Enseignant : Pr B. Bloch
Ronéistes :
LAGRANGE Lorène lorene.lagr[email protected].fr
LAFAYE Grégory gregory.lafa[email protected]aux2.fr
Mort neuronale et maladies neurodégénératives
I. Rappels et généralités
II. Différenciation et prolifération neuronale
III. Mort neuronale
IV. Compensation et réparation dans le système nerveux
V. Maladies neurodégénératives
Aujourd'hui, grâce au succès de LMFAO, mon fils de trois
ans se met régulièrement et sans raison apparente à
baisser son pantalon en se secouant, le tout en criant :
"I'm zizi and I know it !" VDM
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Les pathologies dues à des phénomènes de mort neuronale sont diverses avec des conséquences
fonctionnelles et pathologiques importantes (maladie d'Alzheimer, accidents vasculaires cérébraux AVC,
lésions traumatiques de la moelle épinière...)
C'est donc toute une série de situations qui ont pour point commun la disparition de neurones dans
le système nerveux (SN) et cela donne des pathologies qui sont la conséquence directe de ces phénomènes
de mort neuronale.
Ces pathologies de mort neuronales ont diverses causes, la façon de les comprendre, de les aborder, et
d'éventuellement les traiter passent par la :
•Prévention
•Réparation
•Compensation
Tout ceci avec des spécificités liées à l'organisation et aux modalités de fonctionnement du système
nerveux. On n'est pas du tout dans la même situation que dans le système immunitaire ou le système
sanguin.
I. Rappels et généralités
Dans l’espèce humaine, à l’âge adulte il n’existe quasiment pas de prolifération neuronale. Les
neurones adultes sont des cellules post-mitotiques. Toute perte neuronale, quelqu'en soit la cause est un
phénomène irréversible que le système nerveux ne va pas compenser.
Si on veut faire de la réparation à partir de ces pertes neuronales, on peut faire :
•Soit greffe de nouveaux neurones
•Soit prévenir la mort neuronale
•Soit mobiliser les neurones restants, faire de la prolifération neuronale à partir du SN.
Situation pathologiques :
Il y a les maladies neurodégénératives. Elles se caractérisent par des phénomènes de mort
neuronale lents et progressifs (sur plusieurs années) qui aboutissent à des phénomènes invalidants voire
mortels. Les possibilités thérapeutiques restent actuellement limitées dans la grande majorité des cas.
Elles ont une fréquence de plus en plus importante vu que la population vieillit.
II. Différenciation et prolifération neuronale
Comment naissent les neurones au cours du développement ?
Qu’est-ce qu’il en est de la prolifération éventuelle des neurones dans le syndrome aigu ?
Est-ce qu’on saura un jour fabriquer des neurones, comme on sait le faire pour les cellules sanguines et
immunitaires, pour la réparation neuronale ?
A) Neurogénèse au cours du développemen t
Comment naissent les neurones ?
Au cours de la neurulation, on a initialement, dès la fin du 1er mois,
des cellules neuro-épithéliales qui donnent naissance à l’ensemble des
cellules du système nerveux : neurones et cellules gliales ; à l'exception des
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cellules de la microglie. On a une seule cellule souche : la cellule neuro-épithéliale.
Le SN se construit au cours du développement par les phénomènes de gliogénèse (fabrication des
cellules gliales à partir des cellules épithéliales) qui se poursuit à l’âge adulte en donnant les astrocytes, les
cellules de Schwann et les oligodendrocytes.
Parmi ces phénomènes de gliogénèse, la myélinogénèse (production de la gaine de myéline) qui se
prolonge jusqu’à la puberté.
→ Ces phénomènes sont essentiels à la bonne édification du SN car sinon les neurones ne peuvent pas
s'organiser correctement .
A partir du même type de cellule souche (neuro-épithéliale), on a des
phénomènes de neurogénèse qui aboutissent à la production de neurones
matures. A la fin de la neurulation, on a prolifération des cellules neuro-
épithéliales, puis elles s’engagent dans un système de différenciation qui va
donner des neuroblastes (neurones immatures) qui se transforment
progressivement en neurones. Cette transformation implique des phénomènes
de migration cellulaire (organogénèse), de prolifération importante des
neuroblastes qui cesse a un moment. On aboutit au système post-mitotique,
c'est à dire l'arrêt des mitoses dans le système nerveux central humain (SNC).
On ne sait pas très bien vers quand cela se situe, plutôt vers la fin de la
gestation, peut-être dans certains territoires du cerveau dans les premières années de la vie. On considère
que ces phénomènes de prolifération sont terminés dans un cerveau d’enfant. A l'âge adulte, il n'y a
quasiment plus de prolifération neuronale.
On a une différenciation de chaque population neuronale qui est unique. Si on un prend du tissu
hépatique, avec un hépatocyte on a l'ensemble du foie. Tous les hépatocytes sont équivalents.
Dans le SN c’est différent, on a une différenciation neurochimique : un neurone du cortex cérébral ne va
pas remplacer un neurone de la moelle épinière : chaque neurone a ses spécificités qu’il acquière au cours
de ce développement.
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On a aussi des phénomènes de synaptogénèse indispensables à la mise en place du circuit ; et des
phénomènes de mort neuronale, qui au cours de ce développement sont normaux et qui concernent en
particulier les neurones qui ne réussissent pas à trouver leur place dans l'organisation du circuit.
Cette mort neuronale est physiologique, différente de celle que l’on observe dans les pathologies
neuronales.
Tout ceci aboutit à un SN mature, qui assure les fonctions du SN en général et du SNC en particulier.
B) Les cellules souches dans le cerveau adulte
Chez l’animal, il existe après la naissance, y compris à l'âge adulte des phénomènes de production et
de différenciation neuronale à partir de cellules souches qui peuvent être quelquefois très importants
quantitativement et fonctionnellement. Ces phénomènes se restreignent avec l’évolution phylogénétique.
Plus on est bas dans la phylogenèse (invertébrés), plus ces phénomènes sont importants quantitativement
et fonctionnellement (participent à l'organisation du SN), et constants.
Chez les vertébrés, on peut illustrer la situation par le « chant du canari ». Les canaris ont un besoin
vital de reconnaître le chant de leur mère pour savoir où est le nid, au cours de la période postnatale.
L'acquisition du chant se fait dans les premières semaines après la naissance, elle se fait dans les zones des
hémisphères cérébraux, dans lesquels on observe une prolifération neuronale corrélée aux zones qui
permettent la perception du chant.
→ Cette prolifération neuronale ne se fait pas au hasard, elle se fait en relation avec des besoins
fonctionnels.
On constate que ces zones de prolifération pots-natales, y compris chez l'adulte, sont de plus en plus
restreintes. Chez le rat et la souris, on a l’hippocampe impliqué dans les phénomènes de mémorisation et le
bulbe olfactif impliqué dans la perception des odeurs. Y compris dans l'espèce humaine, on sait qu'il y a des
phénomènes de prolifération neuronale à l’âge adulte dans ces territoires très restreints.
La zone sous-épendymaire : au contact des ventricules cérébraux, juste sous l'épendyme, on trouve
des cellules souches, qu'on est capables d'aller prélever chez l'animal et à partir desquelles on peut
produire des neurones.
Chez les oiseaux ou les rongeurs on a ces phénomènes.
Chez les primates et chez l'Homme, on considère que l’importance fonctionnelle de ces
phénomènes à l’état naturel est nulle ou quasi nulle (mais cela est dur à explorer donc il y a peut être
quelques phénomènes de prolifération neuronales dans les zones très restreintes que sont le bulbe olfactif,
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l'hippocampe et la zone sous-épendymaire).
On a des niches dans lesquelles on trouve des cellules souches, associées à des cellules gliales, des
neuroblastes et des cellules épendymaires. Donc on pourrait fabriquer naturellement ou artificiellement
des neurones. C'est un enjeu important à visée thérapeutique.
Chez le singe, on peut chercher des neuroblastes dans un cerveau adulte ou de fœtus, faire proliférer des
cellules neuroblastiques pour obtenir des neurones qu’on greffe et qui peuvent s’intégrer. L'idée que l'on
puisse utiliser ces cellules pour de la réparation dans une dizaine d'années n'est plus du tout utopique.
Aujourd’hui on a des points d’ancrage pour faire de la réparation neuronale à partir de neurones produits
artificiellement.
(diapo zone sous épendymaire)
Les cellules souches se trouvent dans les zones sous épendymaires (niches).
L’enjeu c’est de comprendre ce qui va stimuler ces phénomènes de différenciation (facteurs de croissance,
micro environnement) et de les maîtriser in vitro à partir de ces facteurs de croissance en particulier.
C) Production de neurones à usage thérapeutique
On essaye de fabriquer des neurones à visée
thérapeutique. Les sources potentielles deviennent
extrêmement diverses. On peut partir de cellules
souches embryonnaires, multipotentes pluripotentes à
partir de blastocystes de fabrication in vitro ; ou bien à
partir de cellules plus différenciés de tissus nerveux
humain, que l'on va différencier en neurone.
On arrive à partir de cellules de la moelle osseuse à redifférencier des cellules
qui deviennent des neurones. Il survient donc des problèmes cliniques et
éthiques.
A partir de tissu nerveux adulte, on peut aller biopser du bulbe olfactif,
prélever la muqueuse olfactive chez un sujet sain. L'idée est qu'un jour, y compris
chez un malade, on puisse aller chercher des cellules indifférenciées ou à partir de
cellules qu'on reprogramme en ajoutant des facteurs de croissance. Cela est
encore expérimental, il n'y a pas à ce jour de conséquence thérapeutique pratique. Mais c'est un axe
nouveau depuis une dizaine d’années.
III- Mort neuronale
On peut distinguer :
-Mort neuronale programmée : au cours du développement et chez l’adulte.
-Mort neuronale pathologique
A) Mort neuronale programmée
Au cours du développement, il existe une mort neuronale physiologique et normale, comme dans
tout phénomène d'organogénèse (la mort cellulaire participe à l'édification des tissus).
Dans le SN, cette mort neuronale contribue à l'élimination de 90% des neurones dans certains territoires.
Elle survient par apoptose dans la période prénatale. Il s'agit de neurones qui n'ont pas de connexion
synaptique avec leur voisins, ils ne s’intègrent pas au circuit au cours de la synaptogénèse. Ils ne trouvent
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