Mort neuronale et maladies neurodégénératives - Fichier

UE : Biopathologie moléculaire, cellulaire et tissulaire– Sénescence et différents types
de mort cellulaire
Date : 29/02/2012
Promo : PCEM2
Ronéistes :
LAGRANGE Lorène
LAFAYE Grégory
Plage horaire : 16-18h
Enseignant : Pr B. Bloch
[email protected]
[email protected]
Mort neuronale et maladies neurodégénératives
I. Rappels et généralités
II. Différenciation et prolifération neuronale
III. Mort neuronale
IV. Compensation et réparation dans le système nerveux
V.
Maladies neurodégénératives
Aujourd'hui, grâce au succès de LMFAO, mon fils de trois
ans se met régulièrement et sans raison apparente à
baisser son pantalon en se secouant, le tout en criant :
"I'm zizi and I know it !" VDM
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Les pathologies dues à des phénomènes de mort neuronale sont diverses avec des conséquences
fonctionnelles et pathologiques importantes (maladie d'Alzheimer, accidents vasculaires cérébraux AVC,
lésions traumatiques de la moelle épinière...)
C'est donc toute une série de situations qui ont pour point commun la disparition de neurones dans
le système nerveux (SN) et cela donne des pathologies qui sont la conséquence directe de ces phénomènes
de mort neuronale.
Ces pathologies de mort neuronales ont diverses causes, la façon de les comprendre, de les aborder, et
d'éventuellement les traiter passent par la :
• Prévention
• Réparation
• Compensation
Tout ceci avec des spécificités liées à l'organisation et aux modalités de fonctionnement du système
nerveux. On n'est pas du tout dans la même situation que dans le système immunitaire ou le système
sanguin.
I. Rappels et généralités
Dans l’espèce humaine, à l’âge adulte il n’existe quasiment pas de prolifération neuronale. Les
neurones adultes sont des cellules post-mitotiques. Toute perte neuronale, quelqu'en soit la cause est un
phénomène irréversible que le système nerveux ne va pas compenser.
Si on veut faire de la réparation à partir de ces pertes neuronales, on peut faire :
•
•
•
Soit greffe de nouveaux neurones
Soit prévenir la mort neuronale
Soit mobiliser les neurones restants, faire de la prolifération neuronale à partir du SN.
Situation pathologiques :
Il y a les maladies neurodégénératives. Elles se caractérisent par des phénomènes de mort
neuronale lents et progressifs (sur plusieurs années) qui aboutissent à des phénomènes invalidants voire
mortels. Les possibilités thérapeutiques restent actuellement limitées dans la grande majorité des cas.
Elles ont une fréquence de plus en plus importante vu que la population vieillit.
II. Différenciation et prolifération neuronale
Comment naissent les neurones au cours du développement ?
Qu’est-ce qu’il en est de la prolifération éventuelle des neurones dans le syndrome aigu ?
Est-ce qu’on saura un jour fabriquer des neurones, comme on sait le faire pour les cellules sanguines et
immunitaires, pour la réparation neuronale ?
A) Neurogénèse au cours du développement
Comment naissent les neurones ?
Au cours de la neurulation, on a initialement, dès la fin du 1er mois,
des cellules neuro-épithéliales qui donnent naissance à l’ensemble des
cellules du système nerveux : neurones et cellules gliales ; à l'exception des
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cellules de la microglie. On a une seule cellule souche : la cellule neuro-épithéliale.
Le SN se construit au cours du développement par les phénomènes de gliogénèse (fabrication des
cellules gliales à partir des cellules épithéliales) qui se poursuit à l’âge adulte en donnant les astrocytes, les
cellules de Schwann et les oligodendrocytes.
Parmi ces phénomènes de gliogénèse, la myélinogénèse (production de la gaine de myéline) qui se
prolonge jusqu’à la puberté.
→ Ces phénomènes sont essentiels à la bonne édification du SN car sinon les neurones ne peuvent pas
s'organiser correctement .
A partir du même type de cellule souche (neuro-épithéliale), on a des
phénomènes de neurogénèse qui aboutissent à la production de neurones
matures. A la fin de la neurulation, on a prolifération des cellules neuroépithéliales, puis elles s’engagent dans un système de différenciation qui va
donner des neuroblastes (neurones immatures) qui se transforment
progressivement en neurones. Cette transformation implique des phénomènes
de migration cellulaire (organogénèse), de prolifération importante des
neuroblastes qui cesse a un moment. On aboutit au système post-mitotique,
c'est à dire l'arrêt des mitoses dans le système nerveux central humain (SNC).
On ne sait pas très bien vers quand cela se situe, plutôt vers la fin de la
gestation, peut-être dans certains territoires du cerveau dans les premières années de la vie. On considère
que ces phénomènes de prolifération sont terminés dans un cerveau d’enfant. A l'âge adulte, il n'y a
quasiment plus de prolifération neuronale.
On a une différenciation de chaque population neuronale qui est unique. Si on un prend du tissu
hépatique, avec un hépatocyte on a l'ensemble du foie. Tous les hépatocytes sont équivalents.
Dans le SN c’est différent, on a une différenciation neurochimique : un neurone du cortex cérébral ne va
pas remplacer un neurone de la moelle épinière : chaque neurone a ses spécificités qu’il acquière au cours
de ce développement.
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On a aussi des phénomènes de synaptogénèse indispensables à la mise en place du circuit ; et des
phénomènes de mort neuronale, qui au cours de ce développement sont normaux et qui concernent en
particulier les neurones qui ne réussissent pas à trouver leur place dans l'organisation du circuit.
Cette mort neuronale est physiologique, différente de celle que l’on observe dans les pathologies
neuronales.
Tout ceci aboutit à un SN mature, qui assure les fonctions du SN en général et du SNC en particulier.
B) Les cellules souches dans le cerveau adulte
Chez l’animal, il existe après la naissance, y compris à l'âge adulte des phénomènes de production et
de différenciation neuronale à partir de cellules souches qui peuvent être quelquefois très importants
quantitativement et fonctionnellement. Ces phénomènes se restreignent avec l’évolution phylogénétique.
Plus on est bas dans la phylogenèse (invertébrés), plus ces phénomènes sont importants quantitativement
et fonctionnellement (participent à l'organisation du SN), et constants.
Chez les vertébrés, on peut illustrer la situation par le « chant du canari ». Les canaris ont un besoin
vital de reconnaître le chant de leur mère pour savoir où est le nid, au cours de la période postnatale.
L'acquisition du chant se fait dans les premières semaines après la naissance, elle se fait dans les zones des
hémisphères cérébraux, dans lesquels on observe une prolifération neuronale corrélée aux zones qui
permettent la perception du chant.
→ Cette prolifération neuronale ne se fait pas au hasard, elle se fait en relation avec des besoins
fonctionnels.
On constate que ces zones de prolifération pots-natales, y compris chez l'adulte, sont de plus en plus
restreintes. Chez le rat et la souris, on a l’hippocampe impliqué dans les phénomènes de mémorisation et le
bulbe olfactif impliqué dans la perception des odeurs. Y compris dans l'espèce humaine, on sait qu'il y a des
phénomènes de prolifération neuronale à l’âge adulte dans ces territoires très restreints.
La zone sous-épendymaire : au contact des ventricules cérébraux, juste sous l'épendyme, on trouve
des cellules souches, qu'on est capables d'aller prélever chez l'animal et à partir desquelles on peut
produire des neurones.
Chez les oiseaux ou les rongeurs on a ces phénomènes.
Chez les primates et chez l'Homme, on considère que l’importance fonctionnelle de ces
phénomènes à l’état naturel est nulle ou quasi nulle (mais cela est dur à explorer donc il y a peut être
quelques phénomènes de prolifération neuronales dans les zones très restreintes que sont le bulbe olfactif,
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l'hippocampe et la zone sous-épendymaire).
On a des niches dans lesquelles on trouve des cellules souches, associées à des cellules gliales, des
neuroblastes et des cellules épendymaires. Donc on pourrait fabriquer naturellement ou artificiellement
des neurones. C'est un enjeu important à visée thérapeutique.
Chez le singe, on peut chercher des neuroblastes dans un cerveau adulte ou de fœtus, faire proliférer des
cellules neuroblastiques pour obtenir des neurones qu’on greffe et qui peuvent s’intégrer. L'idée que l'on
puisse utiliser ces cellules pour de la réparation dans une dizaine d'années n'est plus du tout utopique.
Aujourd’hui on a des points d’ancrage pour faire de la réparation neuronale à partir de neurones produits
artificiellement.
(diapo zone sous épendymaire)
Les cellules souches se trouvent dans les zones sous épendymaires (niches).
L’enjeu c’est de comprendre ce qui va stimuler ces phénomènes de différenciation (facteurs de croissance,
micro environnement) et de les maîtriser in vitro à partir de ces facteurs de croissance en particulier.
C) Production de neurones à usage thérapeutique
On essaye de fabriquer des neurones à visée
thérapeutique. Les sources potentielles deviennent
extrêmement diverses. On peut partir de cellules
souches embryonnaires, multipotentes pluripotentes à
partir de blastocystes de fabrication in vitro ; ou bien à
partir de cellules plus différenciés de tissus nerveux
humain, que l'on va différencier en neurone.
On arrive à partir de cellules de la moelle osseuse à redifférencier des cellules
qui deviennent des neurones. Il survient donc des problèmes cliniques et
éthiques.
A partir de tissu nerveux adulte, on peut aller biopser du bulbe olfactif,
prélever la muqueuse olfactive chez un sujet sain. L'idée est qu'un jour, y compris
chez un malade, on puisse aller chercher des cellules indifférenciées ou à partir de
cellules qu'on reprogramme en ajoutant des facteurs de croissance. Cela est
encore expérimental, il n'y a pas à ce jour de conséquence thérapeutique pratique. Mais c'est un axe
nouveau depuis une dizaine d’années.
III- Mort neuronale
On peut distinguer :
- Mort neuronale programmée : au cours du développement et chez l’adulte.
- Mort neuronale pathologique
A) Mort neuronale programmée
Au cours du développement, il existe une mort neuronale physiologique et normale, comme dans
tout phénomène d'organogénèse (la mort cellulaire participe à l'édification des tissus).
Dans le SN, cette mort neuronale contribue à l'élimination de 90% des neurones dans certains territoires.
Elle survient par apoptose dans la période prénatale. Il s'agit de neurones qui n'ont pas de connexion
synaptique avec leur voisins, ils ne s’intègrent pas au circuit au cours de la synaptogénèse. Ils ne trouvent
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probablement pas les facteurs trophiques nécessaires à leur survie car ils n’ont pas établi de connexion
synaptique. Ils disparaissent de manière naturelle.
Chez l’adulte, il n'y a pas de lien direct entre vieillissement normal du cerveau et mort neuronale. Il y
a quelques années, on apprenait que le vieillissement du cerveau passait par des phénomènes de mort
neuronale, cela est devenu obsolète !
On considère maintenant que le vieillissement est la perte de contact synaptique, on constate une
diminution du nombre d’épines dendritiques, une perte de transmission d'informations de neurone à
neurone.
On pensait donc avant, que les maladies neurodégénératives étaient dû à l’accélération du vieillissement
neuronal normal. Mais cela est aboli maintenant, cela est totalement distinct des phénomènes de
vieillissement, même si ce sont des pathologies qui surviennent chez le sujet âgé.
B) Mort neuronale pathologique
C'est une mort neuronale accidentelle : qui est due à la rencontre du SN et d’un événement
intercurrent (agent infectieux, agent toxique, ischémie, traumatique...). Il existe un grand nombre de
facteurs chez l’adulte mais aussi au cours du développement.
Le cerveau néo-natal est plus sensible à l’ischémie que le cerveau adulte. L'ischémie dans les
premières années de la vie est cause de mort neuronale pathologique périnatale.
Causes accidentelles chez le sujet adulte normal :
- Aigu : AVC ou traumatisme de la moelle épinière (accident de voiture, de ski…)
- Chronique : intoxication, ischémie chronique.
Les maladies neurodégénératives : ensemble de maladies dans lesquelles il existe une destruction
lente et progressive de populations neuronales spécifiques :
• Spécificité neurochimique : neurone à dopamine dans la maladie de Parkinson.
• Spécificité topologique : cortex cérébral dans la maladie d’Alzheimer.
Les étiologies sont variables d’une maladie à une autre, et probablement à l’intérieur d’une même
maladie. Les causes sont possiblement plurifactorielles : monogéniques (transmission mendélienne) ;
facteurs environnementaux qu’il reste à identifier dans nombreuses maladies.
Parmi les maladies neurodégénératives les plus fréquentes : Parkinson, Alzheimer, Chorée de Huntington
Causes :
• Infectieuses : agents infectieux qui entraînent la mort neuronale, rare dans nos contrées.
➢ Poliomyélite antérieure aiguë : qui détruit les motoneurones de la corne antérieure de la moelle
épinière.
➢ Rage : qui se propage de la périphérie jusqu'au SNC.
➢ Prions : plus récemment découverts, mécanisme non viral, mais infectieux. Ils s'apparentent à un
mécanisme neurodégénératif et à un mécanisme infectieux.
•
Traumatiques : lésion de la moelle épinière quelqu’en soient les raisons.
•
Vasculaires : ischémie qui peut être à différentes périodes de la vie,
➢ Néonatales
➢ Brutales : AVC par présence d’une plaque d’athérome qui bloque une circulation quasi terminale
avec des événements aigus qui peuvent être mortels, ou avec une récupération selon la
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localisation et l'intensité des lésions.
➢ Chroniques : entraînant des dégâts auxquels éventuellement le SN va s’adapter avec une
récupération partielle.
•
Toxique : venins de serpent, substances chimiques diverses (armes de guerre, organophosphorés,
glutamate, mercure…). Elles sont présentes dans la nature ou produites par l’homme avec des effets
neurotoxiques à l’âge adulte ou lors du développement.
La mort neuronale accidentelle
Quels sont les mécanismes cellulaires qui interviennent ?
Ils peuvent se faire par nécrose et/ou par apoptose, dépendant des causes. Cette destruction peut
être brutale et massive (ischémie aigu) ou s‘étaler dans le temps (ischémie chronique).
On a des phénomènes en cascade : exemple de l'AVC ou de la lésion
de la moelle. L'ischémie ou le traumatisme provoque en lui-même la mort
neuronale. Les neurones qui meurent libèrent des constituants, surtout du
glutamate. Le glutamate à forte dose est excito-toxique et fait mourir luimême des neurones. Ce phénomène s’amplifie et se prolonge dans le
temps.
Contrôler les conséquences des phénomènes premiers limite les effets des
AVC par exemple.
→ A ce jour, il y a utilisation d’inhibiteurs de glutamate qui limitent l’expansion du volume et
l’importance fonctionnelle de la lésion.
La mort neuronale s'accompagne souvent de phénomènes inflammatoires secondaires. On y
accorde de plus en plus d’importance sans savoir s’ils ont un effet bénéfique en limitant l'étendue des
lésions ou au contraire s’ils participent au développement des lésions. On ne sait pas quelle place leur
accorder, positive ou négative.
Ces phénomènes inflammatoires peuvent être locaux ou bien dus à la mobilisation du SNP qui envahit une
lésion dans le SNC.
On a aussi des phénomènes inflammatoires centraux avec
participation des cellules de la microglie, des macrophages, Ly, cytokines
qui passent la barrière hémato-encéphalique.
Au final, on a une stabilisation avec les phénomènes de gliose =
équivalent cicatriciel de la périphérie (sans prolifération de collagène) avec
prolifération d'astrocytes qui constituent une cicatrice gliale qui va
remplacer physiquement mais pas fonctionnellement les neurones
détruits.
IV. Compensation et réparation dans le SN
même.
Le SN reste inerte à la suite d’une lésion. Il n’est pas en mesure de réparer et compenser par lui-
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A gauche : événements qui se produisent à l’état naturel.
A droite : ce qu’on sait faire plus ou moins pour aider la réparation et la compensation dans le SN.
•
•
Compensation : de toute façon perte neurale. Les neurones qui restent vont essayer de compenser
la perte neuronale.
Réparation : à partir de neurones mal en point, on peut « réparer » artificiellement ou
naturellement le SN.
A) Compensation et réparation spontanées
Les neurones qui restent dans un territoire donné vont essayer d'assurer le boulot des neurones
détruits. La lésion ne doit pas être trop massive et brutale pour que les neurones restants puissent prendre
la place des neurones détruits.
On a des capacité de repousse axonale dans le SNC quasi nulles et non fonctionnelles. Les neurones
ne savent pas pousser dans le SNC quand il y a une lésion.
Par contre, on constate dans le SNP dans des conditions spécifiques, qu’on peut avoir des phénomènes de
repousse axonale, cela dépend de leur environnement.
→ Le SNC est non permissif : micro environnement de cellules gliales (astrocytes et
oligodendrocytes) qui inhibe la repousse axonale.
→ Le SNP est permissif : micro environnement de cellules de Schwann (présence de facteurs
neurotrophiques, ou absence de facteurs neurotoxiques), qui favorise la repousse axonale.
Exemple de la section d'un nerf périphérique :
Si on suture les deux extrémités des nerfs par microchirurgie, si la lésion est franche, les axones
peuvent recoloniser les cellules de Schwann, les cellules musculaires striées squelettiques, en rétablissant le
contact au niveau des jonctions neuromusculaires. Si le membre est écrasé sur toute sa longueur, ces
phénomènes de repousse axonale ne marchent pas ou sont davantage aléatoires.
Artificiellement, pour faire la compensation et la réparation dans le SN, il faudrait des stratégies de
neuroprotection préventives (avant tout événement accidentel). Dans la mort neuronale accidentelle, on
peut prévenir, en bloquant l’effet excito-toxique du glutamate, en agissant très tôt après la lésion pour
bloquer les phénomènes de mort neuronale secondaires.
La greffe de cellules pourrait remplacer les neurones détruits.
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Compensation fonctionnelle :
C’est lorsque des neurones disparaissent de manière pas trop aiguë, la capacité des neurones
restants de faire le job à la place des neurones disparus. On a 3 mécanismes qui se conjuguent :
-
Augmentation de l’efficacité de la neurotransmission : neurones restants produisent davantage de
neurotransmetteurs, augmentation de NT libérés.
Augmentation du nombre de sites de libération : même si les axones sont en nombre plus restreint,
ils ont plus de boutons synaptiques, plus de NT libérés.
Augmentation de la réceptivité dans les neurones cibles : les neurones restants qui subissent
l’action des NT sont plus réactifs, par l'augmentation du nombre et de la sensibilité des récepteurs.
On considère que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent quand environ 90% des
neurones à dopamine sont morts.
On a donc une phase pré-clinique, au cours de laquelle on a une mort neuronale importante. Jusqu'à un
certain point, les neurones restants peuvent compenser la perte par ces phénomènes adaptatifs vus cidessus.
Puis on a un phénomène de cassure, on n’a plus assez de neurone et à ce moment-là apparaissent les
signes cliniques.
V/ Maladie neurodégénératives
A/ Introduction
On définit les maladies dégénératives comme un ensemble de maladies caractérisées par une mort lente et
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progressive de population neuronale spécifique, très invalidantes ou mortelles. On connaît quelques
dizaines de maladies neurodégénératives associées.
Les mécanismes physiopathologiques sont très variables et plausiblement plurifactoriels, dans la très
grande majorité des cas, comme on va le voir, ces mécanismes restent très mal connus.
Cependant, on connaît quelques mécanismes comme les anomalies monogéniques, des facteurs
d'environnement toxiques infectieux ou autres associées probablement à des facteurs de vulnérabilité
individuelle.
L'idée générale que l'on se fait aujourd'hui des maladies dégénératives est: la rencontre d’une cause qu'elle
quel soit et d’un facteur de susceptibilité à un moment ou un autre de la vie. Donc savoir à quel moment
débute la maladie est un enjeu très important pour comprendre l’histoire naturelle de la maladie (par
exemple savoir si la maladie d'Alzheimer commence 5ans ou 50ans avant le début des symptômes).
Comprendre l'histoire naturelle de la maladie n'est pas du tout facile et même certaines théories disent que
des maladies dégénératives débutent leur histoire en période pré-natale mais globalement, on considère
que l'on a à faire à des maladies lentes donc avec un début quelques années voir même quelques dizaines
d'années avant le début des premiers symptômes.
De plus, la connaissance de l'histoire naturelle de ces maladies à une importance pour développer des
stratégies de prévention et thérapeutiques. Vous comprenez bien que plus on imagine agir tôt, plus on
peut être dans la prévention des facteurs de risque et dans une thérapeutique plus efficace par rapport à
des lésions déjà constituée.
L'un des points communs de ces maladies est que l'on a, aujourd'hui, peu ou pas de ressources
thérapeutiques ou de prévention disponibles à l’exception de la maladie de Parkinson pour laquelle on
dispose de ressources thérapeutiques assez efficaces. Aujourd'hui, malheureusement, il y a une certaine
impuissance vis-à-vis des stratégies thérapeutique et préventive de ces maladies neurodégénératives.
Est-ce qu'il y a des mécanismes communs dans ces maladies lors de la mort neuronale?
Ce que l'on peut dire, c'est que ces mécanismes sont complexes, variables, multiples y compris pour une
même maladie.
Dans toutes ces maladies, il y a des causes variables mais on ne les connaît pas toutes. On a quelques
pièces du puzzle, on a des éléments de référence mais il y a très peu de maladies où on connaît l'ensemble
de l'histoire naturelle.
Donc ces causes, elles peuvent être uniques comme dans la chorée de Huntington qui est une maladie
monogénique avec un seul type de mutation mais attention ça ne veut pas dire que l'on connaît toute
l'histoire naturelle
Donc on peut avoir une cause extrêmement bien identifiée, généralement génétique, ou alors des causes
différentes et multiples pour une même maladie.
Néanmoins on trouve des points communs constants dans la plupart des maladies neurodégénératives:
•
Production de radicaux libres
•
Accumulation de protéines anormales (extrêmement important): dans les neurones ou à l’extérieur
des neurones.
•
Activation du système ubiquitine-protéasome, et d'autres systèmes de mort cellulaire caspases
•
Phénomènes inflammatoires auxquelles on accorde de plus en plus d’importance.
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On dispose de plus en plus de modèles animaux proche de l'Homme qui renseignent sur ces mécanismes
physiopathologiques.
On va citer quelques mécanismes qui sont majeurs dans la toutes les pathologies.
1. Accumulation de protéines anormales qui peut être intraneuronale ou intracellulaire car peut se
faire dans les cellules gliales ou extra-cellulaire.
Dans la maladie d'Alzheimer, on a l'accumulation de la protéine béta-amyloide. Dans la grande majorité des
cas on ne sait pas pourquoi cette protéine s'accumule mais il peut y avoir des cas génétiques. De plus dans
cette maladie, la protéine tau est hyperphosphorylée et donc s'accumule dans les axones.
Dans la maladie de Creutzfeld-Jakob (et dans la majorité des maladies à prion), la protéine anormale qui
s'accumule est la protéine prion pathologique par des phénomènes infectieux et/ou génétiques.
Dans la Chorée de Huntington, le gène muté code pour la protéine Huntingtine qui s'accumule à l'intérieur
de tout les neurones mais que certains neurones meurent.
Dans la maladie de Parkinson, la synucléine s'accumule, dans la majorité des cas, les causes sont inconnues
mais dans des cas rares on a des formes génétiques.
2. Dysfonctionnement intra-neuronaux
Avant de mourir les neurones marchent mal avec:
• des anomalies des transports intraneuronaux (par exemple
hyperphosphorylée)
• activation anormales des phénomènes d'apoptose (caspases)
• production et libération anormale de neurotransmetteurs (glutamate)
• perturbation du système ubiquitine-protéasome
• production de radicaux libres
avec
la
protéine
tau
Donc des mécanismes de dysfonctionnement intaneuronaux se surajoutent aux accumulations de protéines
anormales qui d'une façon ou d'une autre vont aboutir à la mort neuronale.
3. Dysfonctionnement tissulaire
En particulier dysfonction dans les relations entre les neurones et son micro-environnement (prend de plus
en plus de place dans les théories scientifiques sur la mort neuronale),
• Phénomènes inflammatoires avec la production de cytokines, attraction de cellules du système
immunitaire, activation de la microglie
• Absence ou insuffisance de facteurs neurotrophiques qui sont des facteurs de croissance des
neurones qui sont produits par les neurones mais aussi par les cellules gliales
• Phénomènes de gliose
Donc ces trois types de dysfonctionnement sont très différents mais se conjuguent naturellement pour in
fine donner lieu à la mort neuronale.
Parmi ces phénomènes, celui qui est de plus en plus compris et exploré et qui est un point commun est:
• L'accumulation de protéines anormales quelque soit la nature de la protéine, la nature du
mécanisme, obéit aux mêmes règles.
Dans des conditions normales, on a un monomère normal produit par un neurone ou une cellule de son
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environnement (c'est la synucléine, le précurseur de la béta-amyloide, la protéine prion normal) tout se
passe normalement. Et puis, il y a un événement qui conduit au passage d'un monomère normal à un
monomère anormal (mutation de la protéine prion par exemple). Ce monomère anormal, va s'accumuler,
on va avoir les phénomène d'agrégation qui fait que l'on passe d'une forme monomérique de la protéine à
une forme polymérique. Cette forme polymérique, de part le caractère anormal du monomère, va acquérir
des propriétés et en particulier des propriétés d'insolubilité qui fait que l'on va voir une accumulation
progressive de cette protéine anormale.
Donc : olygomère normal→olygomère anormal→forme polymérique qui s'accumule progressivement et
qui va s'organiser en feuillets béta plissés qui forment des fibrilles (par exemple dans la maladie
d'Alzheimer on a la formation de plaques séniles due à l'accumulation de béta amyloide) avec trois points
communs :
- résistance à la dégradation
- insolubilité
- neurotoxicité soit de manière directe ou indirecte
Si on arrive à prévenir ces mécanismes de transformation protéique, on évitera la mort cellulaire.
A droite, on a une protéine prion, qui au début est un monomère normal qui devient un monomère
anormal olygomère puis sous forme de fibrilles, ce qui donne des agrégats. Ces fibrilles deviennent visibles
au microscope, ce qui constitue un des éléments de diagnostique de la maladie.
Voici des méthodes de diagnostiques que l'on utilise:
A gauche, on a la détection immunohistochimique de la protéine prion anormale et à droite des images de
plaques séniles dans le cortex cérébral de la maladie d'Alzheimer.
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Aujourd'hui, dans la maladie d'Alzheimer on est capable de repérer les plaques séniles par imagerie
cérébrale in vivo donc on peut suivre l'évolution des plaques séniles avant même l'apparition des signes
cliniques.
•
Les phénomènes inflammatoires
L'existence,de la participation dans les maladies dégénératives de phénomènes inflammatoires
périphériques, à l'extérieur du système nerveux,dans la genèse ou l'entretient des maladies dégénératives.
L'existence de phénomènes inflammatoires locaux, à l'intérieur du système nerveux là où se déroulent les
lésions,avec les cellules de microglies et puis les échanges entre ces 2 types d'inflammation par le passage
de cellules du système immunitaire de la périphérie vers le système nerveux contribuant à l'histoire
naturelle des lésions mais on ne comprend pas tout.
B/ Maladie de Parkinson
Elle a été découverte par Monsieur Parkinson il y a plus de 150ans. Elle est très bien identifiée sur un plan
histo-pathologique, pour une raison simple, c'est qu'elle correspond à la destruction des neurones à
dopamine de la substance noire car ses neurones sont pigmentés donc on les voit à la coupe du cerveau.
Les neurones impliqués dans la maladie de Parkinson, sont à la fois producteur de dopamine et contenant
de la mélanine. Ces neurones innervent, le striatum (territoire de l'encéphale), et participent à la
programmation et à l'exécution des mouvements.
La maladie de Parkinson est la disparition sélective de ces neurones à dopamines situés dans la substance
noire et il y a d'autres neurones qui produisent de la dopamine mais qui ne disparaissent pas.
Les symptômes apparaissent lorsque il y a à peu près, 90% des neurones à dopamine de la substance noire
qui ont disparu.
C'est une maladie relativement fréquente, de causes
inconnues. On considère que dans 98% des cas, la maladie
de Parkinson est due à des causes environnementales
(extérieures à l'organisme), même si ces causes restent à ce
jour inconnues. Il existe néanmoins des cas rares d'origine
génétique (2% à 3% des cas).
C'est une des maladies dégénératives la mieux connue car
depuis longtemps on a pu étudier ces neurones à
dopamine.
C'est la seule maladie dégénérative pour laquelle on a un
traitement satisfaisant, qui est un traitement substitutif en
donnant de la L-DOPA qui est le précurseur de la dopamine.
Même s'il y a d'autres thérapeutiques, elle reste la stratégie
de référence.
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En violet les neurones à dopa de la substance noire qui partent de la substance noire dans le tronc cérébral
innervent le striatum où on trouve les neurones à GABBA qui sont la cible des neurones à dopamines et les
neurones GABBA innervent la substance noires donc on a une boucle qui est cassée dans la Parkinson
Les neurones à GABBA sont la cible des neurones à dopamine et ce sont les neurones qui dégénèrent dans
la maladie de Huntington.
Donc le striatum intervient dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.
La réalité est plus complexe mais cette boucle fait partie d'un circuit qui passe par le cortex cérébral
nécessaire à l'intentionnalité du mouvement et conduit au final au muscle pour permettre la contraction
musculaire.
Les conséquences de Parkinson s'appliquent sur toute cette chaîne et pas que sur le striatum, et à l'inverse
en terme de thérapeutique, on peut espérer agir ailleurs que sur les neurones à dopamine.
La maladie de Parkinson, est une maladie du sujet "mature" (autour de la 50aine). 1,5% de la population au
delà de 65ans. C'est une maladie qui s'accentue avec l'âge mais elle n'est pas liée au vieillissement en tant
que tel. On estime à 4 000 000 le nombre de cas dans le monde et de 100 000 en France.
Comment se caractérise la maladie de Parkinson?
On la caractérise par une triade clinique spécifique:
• trouble du mouvement: l'akinésie(= absence de mouvements) ou bradykinésie (= mouvements très
lents)
• rigidités, on parle du phénomène de la roue dentée
• tremblements de repos
Cette triade clinique, apparaît et s'aggrave avec le temps. Elle conduit à des phénomènes invalidants, en
particulier liés aux mouvements, à la marche donnant au sujet atteint de la maladie de Parkinson, une
posture rigide très caractéristique.
Il existe d'autres signes cliniques non moteur comme des troubles cognitifs, du sommeil, végétatifs,
dépressifs mais le centre de la symptomatologie est motrice.
Pourquoi les neurones à dopamine meurent-ils?
A ce jour, on ne sait pas pourquoi les neurones à dopamine meurent et on sait pas
quand ils meurent. L'idée générale, c'est qu'il y a un ou des facteurs
d'environnement divers qui à un moment donné vont débuter ce phénomène de
mort neuronale à une période que l'on ne sait pas identifier avec quand même des
éléments caractéristiques. C'est que l'on observe au fur et à mesure des
phénomènes de mort neuronale l'apparition à l'intérieur, des neurones à dopamines
de la substance noire, d'une inclusion caractéristique que l'on nomme le corps de
Lewy que l'on connaît depuis un siècle.
Ces corps de Lewy, on sait aujourd'hui qu'ils sont riches en synucléine et en
ubiquitine. Donc à l'intérieur des corps de Lewy s'accumule une protéine, la
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synucléine, et l'ubiquitine qui est un marqueur des phénomènes de dégradation du système ubiquitineprotéasome.
On sait également qu'il y a 2 à 3% des cas de la maladie de Parkinson qui sont des formes génétiques.
Certaines de ces formes génétiques montrent l'implication du système ubiquitine-protéasome dans le
phénomène de mort neuronale.
On pense que l'apparition de la mort neuronale débute des années voir même des dizaines d'année avant
l'apparition des symptômes. L'image que l'on se fait de la maladie aujourd'hui c'est qu'il y a donc on l'a déjà
dit un ou des facteurs d'environnement qui enclenche la mort neuronale des neurones à dopamine
mélanisés. Donc on pense que la mélanine a un rôle dans ce phénomène, probablement par la production
de radicaux libres.
Qu'est-ce que la synucléine ?
On sait pas très bien en réalité. Aujourd'hui on pense que c'est une protéine produite à l'état normal dans
les neurones et qu'elle interviendrait dans les phénomènes de connexion synaptique.
Donc synucléine, dopamine, neuromélanine se conjuguent selon une histoire que l'on ne comprends pas
bien, certainement pour produire des radicaux libres qui à un moment ou un autre entraine la mort
neuronale.
Quels sont ces facteurs d'environnement?
Il existe une liste très longue de suspects susceptibles de provoquer les phénomènes de mort neuronale.
Sur la base d'études épidémiologiques, de très nombreuses substances ont été évoquées comme pouvant
être à l'origine de la maladie de Parkinson sans que l'une d'elles fasse ses preuves. A noter, que l'on pense
que l'utilisation de certains pesticides, en particulier dans la viticulture, pourraient être des facteurs de
risque mais tout le monde n'est pas d'accord sur ces hypothèses donc en gros on ne sait pas ce qui
déclenche la mort neuronale.
La seule exception est le MPTP qui est substance qui a été découverte en Californie à l'occasion
d'apparition de micro-épidémies de maladie de Parkinson, chez des gens qui se droguaient à l'héroïne. Une
des caractéristiques de ces épidémies est que l'apparition de la maladie de Parkinson était très rapide. On
s'est vite aperçue que ces sujets avaient fabriqué de manière accidentelle un composé que l'on appelle
aujourd'hui le MPTP qui lors des injection d'héroïne intra-vasculaire, passe la barrière hématoencéphalique(BHE). Ensuite, il est transformé dans les astrocytes en un métabolite, le MPP+, et ce
métabolite pénètre à l'intérieur des neurones à dopamine et induit une production des radicaux libres.
Donc on a un modèle accidentel parfait de maladie de Parkinson aiguë, d'ailleurs ce modèle est très utilisé
chez le singe pour étudier l'histoire naturelle de la maladie par l'injection de MPTP. Cette histoire
malheureuse donne plusieurs enseignements: elle montre qu'une substance d'environnement est capable
de provoquer une mort neuronal (donc pourquoi pas une substance naturelle?).
Elle montre également que l'apparition très lente à l'état naturel de la maladie de Parkinson ne contribue
pas à la symptomatologie car on vient de voir qu'une apparition brutale donne exactement les mêmes
symptômes.
Elle montre une troisième chose, c'est que la mort des neurones à dopamine, ne dépend pas des neurones
à dopamine car elle nécessite la transformation du MPTP, dans les astrocytes, pour que le MPP+ puisse
pénétrer dans les neurones à dopamine. Donc elle montre l'importance du micro-environnement du
neurone, dans la mort du neurone.
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Schéma résumant l'histoire du MPTP
Les formes génétiques
Comme on l'a déjà dit, ce sont 2 à 3% des cas. On connaît actuellement 7 ou 8 gènes différents et ces gènes
touchent des cibles cellulaire très différentes.
On a dit dans la maladie de Parkinson non génétique, il y avait une accumulation de la synucléine. Mais il
existe des formes très rares, génétiques, dans laquelle le gène de la synucléine est muté. Ceci montre bien
que la synucléine contribue aux mécanismes pathologiques que ce soit par mutation du gène ou par
accumulation dans les neurones.
Donc on a deux mécanismes:
• dans la maladie naturelle, accumulation de synucléine sans que le gène soit muté.
• dans la forme génétique, le gène est muté, ce qui conduit à une accumulation de la synucléine.
De la même façon, on a deux gènes qui sont impliqués dans le système ubiquitine-protéasome (le gène de
la Parkine et UCH-L1 peut importe). Ceci montre encore que le protéasome intervient également dans les
phénomènes de mort neuronale.
Puis on a d'autres gènes qui codent en particulier pour des protéines mitochondriales.
L'identification de ces formes génétiques montre bien que des causes génétiques diverses peuvent avoir la
même conséquence qui est la mort des neurones à dopamine mélanisés.
Il y a encore 15ans, on imaginait une cause unique à la maladie de Parkinson.
La thérapeutique
La maladie de Parkinson est le contre exemple des maladies neurodégénératives en terme de
thérapeutique, dans la mesure où on dispose d'une panoplie de traitements qui ont le mérite de l'efficacité.
Le traitement de la maladie de Parkinson, est la L-DOPA. Depuis 40ans, on donne de la L-DOPA par voie
orale, elle passe la BHE et elle est transformée en dopamine. C'est un traitement qui est très efficace sur les
tremblements, sur l'akinésie, mais qui peut aussi s'épuiser avec le temps donc on constate qu'au bout de 5
à 10ans, on a une diminution, voir une disparition, de l'efficacité de la L-DOPA voire pire, l'apparition
d'effets iatrogènes en particulier les dyskinésies dopa-induites qui font que l'efficacité de la L-DOPA peut
disparaître donc on peut être amener à arrêter le traitement à la L-DOPA en raison de l'apparition de ces
troubles extrêmement invalidants. Or on ne sait pas prédire quant ces dyskinésies vont apparaître et on ne
sait pas chez quels patients ils vont arriver donc on essaye de repousser au plus l'utilisation de la L-DOPA.
Donc la L-DOPA est le traitement de référence mais il existe d'autres thérapeutiques.
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Parmi celles-là, une très efficace depuis une dizaines d'années (découverte à Bordeaux), est la stimulation
cérébrale profonde qui est une stratégie particulière et originale. Elle consiste à implanter une électrode au
niveau du thalamus pour stimuler certains territoire du thalamus ou du noyau sous-thalamique qui est un
des éléments du circuit entre la substance noire (neurones dopaminergiques mélanisés) et le
striatum(neurones GABBA). Ce système est l'équivalent du système de pacemaker au niveau cardiaque. Il
est très utilisé lorsque la L-DOPA devient inefficace.
De plus, il y a des stratégies qui restent encore expérimentales mais qui sont tentées dans un certains
nombres de domaines, qui sont les thérapies cellulaires (idée que l'on puisse remplacer les neurones à
dopamine par de nouvelles cellules productrices de dopamine) et puis on pense à développer des
approches neuroprotectrices le jour où on comprendra mieux les mécanismes en causes et que l'on pourra
agir en amont des phénomènes de mort neuronale soit en limitant le phénomène de destruction, soit en
apportant des facteurs neuroprotecteurs.
C/ La Chorée de Huntington
Maladie monogénique à transmission autosomique dominante (un enfant sur deux atteints) dues à des
phénomènes d'expansion de triplets qui est un type de mutation particulière, de découverte relativement
récent, qui est due à l'apparition dans un gène donné d'un nombre anormal de triplets codant pour un
acide aminé, généralement l'acide glutamique.
Dans une situation normale (représentée sur le schéma en haut), on a
dans un gène, un nombre de répétitions de triplets glutamique qui est
variable d'un individu à l'autre (peut aller de 6 à 35) et puis la maladie
apparaît, la mutation du gène se caractérise par une expansion du
nombre de triplets acide glutamique, qui fait que le gène s'allonge. On a
donc, un nombre de triplets répétés très importants. A partir de 36, ça
peut aller jusqu'à 250fois. Cela fait que la gène va coder pour une
protéine qui va devenir anormal, qui va être beaucoup plus longue que la protéine normal, et qui va
acquérir des propriétés anormales.
On compte aujourd'hui une vingtaines de maladies par expansion de triplets qui sont des maladies
neurologiques et pas forcément des maladies neurodégénératives et qui ont se point commun: l'expansion
de triplets dans un gène.
Ce phénomène d'expansion de triplets s'accentue avec les générations et se transmet de génération en
génération. Il se transmet de manière pseudo-mendélienne mais avec une aggravation de la maladie au fur
et à mesure de la génération lorsqu'on a une génération touchée.
Dans la Chorée de Huntington, le gène en cause est le gène de la Huntingtine qui est une protéine présente
dans les neurones, et donc l'expansion de triplets dans ce gène, va conduire à la mort des neurones du
striatum qui sont la cible des neurones à dopamine pour rappel. Ce ne sont plus les neurones à dopamine
qui meurent mais les neurones à GABBA .
Voilà à gauche le cerveau d'un sujet normal,
l'étoile indique la localisation du striatum.
A droite, nous avons le cerveau d'un sujet atteint
de la Chorée de Huntington, avec la disparition du
striatum par mort des neurones à GABBA.
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On a donc a faire à une maladie génétique, familiale, avec un âge de survenue qui est variable selon
l'importance du phénomène d'expansion de triplets mais globalement vers la trentaine donc c'est une
maladie du sujet jeune. Elle provoque des mouvements anormaux, des mouvements choréïques. C'est une
maladie que l'on appelait avant la danse de Saint Guy, car les sujets atteints de Chorée de Huntington font
des mouvements extrêmement amples des membres.
Cette maladie évolue extrêmement vite (en quelques année) vers la démence et la mort.
Donc c'est une situation très différente de la maladie de Parkinson, où on a une cause unique, familiale, un
gène codant pour une protéine différente de la synucléine, la Huntingtine.
Qu'est-ce qu'est la Huntingtine et à quoi elle sert ?
Là encore, on sait pas très bien. Ce qui est claire, c'est que la Huntingtine est produite par tous les
neurones.
Donc la Huntingtine mutée va s'accumuler dans tous les neurones mais seul les neurones du striatum
meurent. Donc il faut qu'il y ait de la Huntingtine mutée pour que les neurones meurent, mais se n'est pas
un phénomène suffisant donc l'idée que l'on a c'est que associé à la Huntingtine dans le striatum, il y a un
autre facteur, qui conduit au phénomène de mort neuronale. Ce facteur reste inconnu à ce jour.
On ne sait pas très bien à quoi sert la Huntingtine mais on a quand même une petite idée. On pense qu'elle
contrôle la transcription du BDNF, qui est un facteur neurotrophique, donc un facteur de croissance. C'est
un facteur qui est nécessaire à la vie des neurones. La Huntingtine, elle intervient aussi pour contrôler le
transport des vésicules d'endocytose. Donc l'idée que l'on a aujourd'hui de l'histoire naturelle de la Chorée
de Huntington, c'est que associé à la Huntingtine mutée, accumulation de protéine anormale, un autre
cofacteur fait que l'on a une production anormale de facteurs de croissance, on a des troubles
d'endocytose (de la nutrition des neurones du striatum), et qu'à un moment donné, les neurones à GABBA
dégénèrent.
Là on a un mécanisme simple, on sait exactement la protéine en cause mais on a pas à ce jour l'ensemble
de l'histoire naturelle conduisant à l'apparition des phénomènes de mort neuronale.
Voici une Huntingtine normale, dans des neurones
normaux, et la Huntingtine mutée, va s'agréger, va
former des polymères insolubles, caractéristiques de la
Chorée de Huntington.
Traitement
C'est vite réglé, à ce jour on a aucun traitement efficace contre cette maladie. Il y a eu des essais cliniques,
en particulier depuis des greffes de neurones mais cela reste extrêmement expérimental.
D/ Maladie d'Alzheimer
Là encore, comme la maladie de Parkinson, elle est connu depuis très longtemps (début du XX siècle).
Anatomiquement, elle se caractérise par une atrophie du cortex cérébral, mais aussi d'autres territoires du
cerveau. Donc il ne faut pas se focaliser uniquement sur le cortex.
Mais cette atrophie corticale progressive est due à une mort des neurones du cortex cérébral. Ce sont les
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neurones du cortex qui meurent.
Cliniquement, la maladie comment par des troubles mnésiques, mais attention ce n'est pas parce que on
n'a pas de troubles mnésiques que l'on a pas la maladie d'Alzheimer. Au bout de quelques années, ces
troubles s'aggravent et donnent des troubles cognitifs majeurs avec l'apparition d'une démence d'évolution
mortelle. L'apparition de ces troubles cognitifs et de cette démence, va de pair avec l'atrophie corticale.
Les causes de la maladie d'Alzheimer
Les causes de la maladie d'Alzheimer restent très mal connues à ce jour.
Comme pour la maladie de Parkinson, on considère qu'il y a probablement des causes multiples avec des
composantes génétiques.
Histologiquement, la maladie d'Alzheimer se
caractérise par l'apparition de lésions qui sont
relativement spécifiques de cette maladie dans le
cortex cérébral, que sont les plaques séniles, et
les dégénérescences neurofibrillaires.
Donc ces deux paramètres (plaques séniles et
dégénérescence neurofibrillaire) constituent des
éléments clés au point de vue histologique de la
maladie.
A ce jour l'histoire naturelle de la maladie d'Alzheimer, quelle qu'en soit la cause, on l'attribue, à une mort
neuronale, provoquée par l'accumulation anormale de la protéine béta amyloïde, issue d'un précurseur
que l'on appelle APP.
Donc accumulation de la protéine béta amyloide, associée à une hyperphosphorylation de la protéine tau
des microtubules des axones, ce qui conduit à son accumulation. Ce sont les deux phénomènes les plus
importants de la maladie.
A ce jour, les traitements que l'on dispose, sont très peu efficaces ou même inefficaces sur l'apparition et
l'évolution de la maladie.
Les aspects cliniques
On a des troubles de la mémoire mineure, qui évolue vers des troubles cognitifs de plus en plus importants,
avec des troubles de la mémoire à long terme. Ces troubles sont souvent au premier plan. Puis ils évoluent
vers des troubles cognitifs plus importants, avec l'apparition de troubles confusionnels, un retrait de la vie
sociale, une dégradation de l'état général, puis l'apparition d'une démence.
La forme classique apparaît vers la 60aine mais il existe des formes plus rares, purement génétiques qui
apparaissent plus tôt, vers 40-50ans.
On estime à 150 millions de personnes concernés dans le monde.
On attache énormément d'importance au cortex cérébral et aux lésions du cortex cérébral. Il est évident
que les signes cliniques sont en rapport direct avec l'atrophie corticale, néanmoins, à ce jour, l'idée que l'on
se fait du développement de la maladie est différente de l'idée que l'on s'en faisant il y a quelques années.
L'idée actuelle, c'est que la maladie d'Alzheimer, est une maladie de l'ensemble de l'encéphale, qui
pourrait débuter au niveau de la moelle épinière et du tronc cérébral, et par des phénomènes de proche en
proche, peut être de synapse en synapse, diffuserait progressivement dans le tronc cérébral, dans les
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hémisphère cérébraux, pour atteindre à la fin, après toute une période d'évolution, seulement le cortex
cérébral.
Donc on a aujourd'hui cette idée de phénomène de diffusion de proche en proche. Et effectivement, on
trouve les deux types de lésions caractéristiques d'Alzheimer (qui sont pour rappel l'accumulation de béta
amyloide et les lésions de dégénérescence neurofibrillaire), dans l'ensemble de l'encéphale, y compris chez
des sujets très jeunes, puis dans le cortex.
On ne connaît pas le mécanisme qui permet ce phénomène de diffusion, mais on sait qu'il existe.
Donc à retenir: Si cliniquement la maladie d'Alzheimer est une maladie du cortex cérébral, dans l'histoire
naturelle, on a peut être pas affaire à une maladie spécifique du cortex mais à une maladie de l'ensemble
des neurones de l'encéphale.
Voici les deux lésions caractéristiques de la maladie
d'Alzheimer qui sont les plaques séniles qui sont connu
depuis un siècle et on sait aujourd'hui qu'elles correspondent
entre autre, à l'accumulation de peptide béta amyloide. C'est
bien "entre autre" car on y trouve associé, des axones lésés,
des cellules microgliales, des astrocytes, donc c'est tout un
groupe de choses mais parmi les constituants, le majeur que
l'on ne trouve que là sont les plaques séniles.
On a également des neurones avec ce phénomène de
neurodégénérescence neurofribillaire, dans lesquels on
trouve la protéine tau accumulée, et anormal,
hyperphosphorylée qui conduit à la mort neuronale.
Encore une fois, on ne sait pas exactement quel est le lien entre la protéine tau hyperphosphorylée et les
plaques séniles. On ne sait pas quel est l'événement qui arrive avant l'autre. Mais si on essaye de décrire
l'histoire naturelle de la maladie d'Alzheimer, on considère là encore qu'il y a des causes
environnementales, génétiques qui à un moment ou un autre, comme phénomène premier, conduise à des
anomalies du métabolisme la protéine béta amyloide, et progressivement, on a une accumulation du
peptide béta amyloide, donnant naissance sous forme de dépôts insolubles et stables aux plaques séniles
conduisant à une mort neuronale par apoptose.
Donc en résumé: On a 3 stades:
• Trouble du métabolisme du précurseur de la protéine béta amyloide
• Accumulation sous forme de plaques séniles
• Mort neuronale par apoptose
Ces phénomènes de mort neuronale, s'accompagne d'un phénomène d'hyperphosphorylation de la
protéine tau (qui est associée aux microtubules des axones), conduisant à des anomalies majeures du trafic
intra-cytoplasmique, du transport axonal dans les neurones, et aux phénomènes de dégénèrescence
neurofibrillaire caractéristiques de la maladie et donc ces phénomènes de dégénèrescence neurofibrillaire,
sont la conséquence des deux premiers phénomènes:
• Anomalie du métabolisme de l'APP
• Accumulation dans les plaques séniles
Et là dedans, on trouve entremêlés avec tous ces phénomènes, très probablement, des phénomènes
inflammatoires dont on ne sait quelle est sa part dans l'apparition et l'entretient des lésions. On ne sait pas
si ils jouent un rôle positif ou négatif pour les lésions.
Au niveau thérapeutique, on sait interagir avec les phénomènes inflammatoires, mais on ne sait pas s'il faut
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les inhiber ou les activer dans ces pathologies.
Pourquoi cette histoire commence-t-elle? Comment elle commence?
Une fois de plus, on ne sait pas très bien. Mais ce que l'on connaît, c'est que c'est plurifactoriel, c'est-à-dire
qu'il y a des causes diverses qui sont à l'origine du phénomène premier, qui est l'anomalie du métabolisme
de l'APP.
L'APP est une protéine membranaire, située à la surface des neurones. Là encore, on ne sait pas très bien à
quoi elle sert à ce jour.
Elle est clivée enzymatiquement.
On voit ça très bien ici. On voit l'APP à
la surface des neurones.
A l'état naturelle, cette APP est clivée
par des enzymes: les sécrétases. Donc
si on considère la situation normal,
l'APP est produite à la surface des
neurones, puis les sécrétases clivent en
fragment cette APP, qui seront
éliminés.
Quelque soit le mécanisme en cause, la
maladie d'Alzheimer est associée à un
trouble du métabolisme de l'APP qui
conduit à l'accumulation de dérivés
anormaux. On passe donc d'une APP clivée normalement dont les fragments sont éliminés, à une APP qui
va être clivée de manière anormale et dont les fragments vont s'accumuler.
Ces anomalies peuvent avoir des sources très diverses, mais qui touchent soit l''APP, soit son métabolisme.
• Cela peut être par exemple une surexpression du gène de l'APP, donc il y a beaucoup d'APP produite
normal qui est surexprimée. On voit ça dans la trisomie 21. Le gène de l'APP est porté par le
chromosome 21 et les trisomiques 21 qui arrivent à l'âge adulte, ont un pourcentage de maladie
d'Alzheimer beaucoup plus important lié à cette surexpression de l'APP.
• On peut aussi avoir une mutation du gène de l'APP, donc certaines formes génétiques de la maladie
d'Alzheimer sont due à cette mutation qui va modifier la conformation de l'APP et conduire à un
clivage anoirmal de l'APP.
Donc dans ces deux premiers cas, c'est l'APP qui est en cause (pour rappel l'APP est le précurseur de la
protéine béta amyloide) soit en étant produit en excès, soit qui est anormal dans sa production.
Et puis, on peut avoir, des mutations des gènes qui codent pour les enzymes de clivage de l'APP.
Donc des mutations dans les gènes des sécrétases. Parmi les constituants de ces enzymes, il y a un
gène que l'on nomme préséniline.
Donc ici, l'APP est normal, elle est produite en quantité normale, mais elle est clivée de manière anormal
car l'enzyme est anormal, donc on va avoir un produit de dégradation anormal.
•
•
On peut avoir encore d'autres situations avec la mutation du gène de l'apolipoprotéine E qui est un
métabolite de l'APP
Donc on voit bien qu'il y a une hétérogénéité des causes, mais avec la même conséquence: un clivage
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anormal de l'APP conduisant à une protéine anormale qui s'accumule pour donner les plaques séniles.
Tout ce que l'on vient de dire, est à ce jour au cours de l'histoire naturelle de la maladie d'Alzheimer.
Il y a d'autres hypothèses parallèles ou substitutives, entre par exemple, le fait qu'un fragment de clivage de
l'APP se fixerait à un récepteur membranaire de la famille des récepteurs TNFᾱ et activerait des
phénomènes d'apoptose.
Tout ceci est extrêmement complexe, vaste, en débat, mais il est évident que tout revient à ce jour à l'APP.
Modèle animal
Si on surexprime le précurseur de la béta amyloide chez des souris, on voit apparaître des plaques séniles et
on voit apparaître des troubles cognitifs en rapport direct avec ces plaques séniles. Cela montre bien le lien
direct entre le trouble du métabolisme de l'APP et les plaques séniles et l'apparition des signes cliniques.
Formes génétiques
Il existe des formes génétiques rares, dans lesquelles on a une mutation dans le gène de
l'apolipoprotéineE4 qui est une protéine normal des neurones.
Il existe également des formes familiales de la maladie d'Alzheimer liées à des mutations soit du gène de
l'APP, soit des gènes des enzymes de clivages de l'APP et en particulier du gène des présinilines.
Les traitements
A ce jour, on n'a pas de traitements efficaces pour la maladie d'Alzheimer.
L'idée générale que l'on se fait, des nouveaux traitements, est d'utiliser des stratégies visant à bloquer
l'apparition des plaques séniles, ou les faire disparaître. Ou bien des stratégies qui limitent la mort
neuronale. Pour avoir ce type de thérapeutiques, il faudrait agir le plus amont possible, c'est-à-dire de
disposer d'essais thérapeutiques en amont des signes cliniques ou avec des signes cliniques extrêmement
mineurs lorsque la mort neuronale n'est pas très importante, ce que l'on ne sait pas à ce jour.
On commence à repérer les plaques séniles en imagerie invivo, ce qui est très important car ces plaques
séniles apparaissent avant les signes cliniques.
Néanmoins, un certain nombre de choses ont été tenté ces dernières années, pour limiter les symptômes.
Ce sont l' utilisation d'inhibiteurs des enzymes de clivage de l'APP. C'est aussi l'utilisation de stratégies
vaccinales qui expérimentalement font disparaître les plaques séniles chez l'animal et semble-t-il certains
troubles cognitifs associés mais qui ont des effets secondaires important chez l'Homme, ce qui fait que
cette stratégie vaccinale a été abandonnée
Tout ça,c'était un peu l'histoire mais il y a 15 jours, un travail a été publié avec l'utilisation du Béxarotène,
qui est un médicament, qui a priori n'a rien avoir avec la maladie d'Alzheimer, c'est un anti-cancéreux qui
agit sur les récepteurs de l'acide rétinoïque. Donc c'est un modulateur de transcription, ce n'est pas un antimitotique. Ce Béxarotène agit de manière indirecte sur le métabolisme de l'apolipoprotéine.
Ce qui a été montré dans ce travail, c'est que chez des animaux surexprimant le gène de l'APP, qui ont des
plaques séniles, qui ont des déficits cognitifs, le Béxarotène entraîne une fonte des plaques séniles en
quelques jours et cette disparition est accompagnée d'une régression des troubles cognitifs que l'on
observe chez ces souris.
E/ Maladie de Creutzfeldt-Jakob
Pas eu le temps de le faire.
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