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Les autorités de santé de l’Union européenne ont assorti la mise sur
le marché du médicament YERVOY® de certaines conditions. Le plan
obligatoire de minimisation des risques en Belgique, dont cette information
fait partie, est une mesure prise pour garantir une utilisation sûre
et efficace du médicament YERVOY® (RMA version modifiée 12/2014).
YERVOY®
(ipilimumab)
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire
Questions &
réponses
À destination des
professionnels
de santé
Ce matériel ne contient pas toute l'information. Pour l'information complète:
lisez attentivement le RCP (en annexe) avant de prescrire et/ou utiliser Yervoy®.
Le texte complet et actualisé du RCP est disponible sur le site web www.fagg.be,
rubrique "notices".
Objectif de ce matériel éducatif
(RMA ou Risk Minimisation Activities)
Cette information fait partie du plan de gestion des risques en Belgique, qui met
du matériel d’information à la disposition des professionnels de la santé et des patients.
Ces activités additionnelles de minimisation des risques ont pour but une utilisation sûre
et efficace de YERVOY® et doivent (selon l'Europe) comporter les parties importantes suivantes :
1.Points clés de la brochure questions/réponses principales destinée aux professionnels de santé
(sous forme de questions/réponses):
Brève introduction sur l’indication de l’ipilimumab et l’objectif de ce document
Liste des effets indésirables importants d’origine immunologique (irARs) et de
leurs symptômes, tel que décrit en rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques
du Produit (RCP) :
° Inflammation du tractus gastro-intestinal, telle que les colites, pouvant conduire
à une perforation intestinale
° Inflammation hépatique, telle que les hépatites, pouvant conduire à une
insuffisance hépatique
° Inflammation cutanée pouvant conduire à des réactions cutanées graves
(nécrolyse épidermique toxique)
° Inflammation du système nerveux pouvant conduire à des neuropathies
° Inflammation du système endocrinien, y compris les glandes surrénales,
pituitaire, ou thyroïde
° Inflammation oculaire
° Autres effets indésirables d’origine immunologique (par ex. pneumonie ,
glomérulonéphrite, défaillance multiviscérale, ...)
° Réaction sévère liée à la perfusion
Information sur les effets indésirables graves pouvant être fatals et qui nécessitent une
prise en charge rapide pouvant être causés par l'ipilimumab, comme décrit dans les
recommandations de gestion des effets indésirables d’origine immunologique de la rubrique
4.4 du RCP.
Importance de l’évaluation de la fonction hépatique , thyroïdienne et de tout signe
ou symptômes d’effet indésirable d’origine immunologique avant chaque traitement.
฀Suivi des patients compte tenu de la possible survenue tardive des effets indésirables
d’origine immunologique.
Rappel de la nécessité de distribuer la brochure d’information patient et d’informer les
patients et le personnel soignant des effets indésirables d’origine immunologique et de
la nécessité de les rapporter immédiatement au médecin.
2. Points-clés de la brochure d’information patient et de la carte d’alerte
฀Brève introduction sur l'indication de l'ipilimumab et l'objectif de ce document.
฀Information sur le fait que l’ipilimumab peut causer des effets indésirables graves dans
plusieurs parties du corps pouvant être fatals et qui nécessitent une prise en charge rapide.
Rappel de la nécessité d’informer le médecin de tout problème médical avant de prendre le traitement.
2
Description des principaux effets indésirables d’origine immunologique et rappel de
l'importance de les rapporter immédiatement au médecin si des symptômes
surviennent, persistent ou s'aggravent.
° Gastro-intestinal: diarrhée, sang dans les selles, douleur abdominale, nausée
ou vomissement
° Foie : jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
° Peau : rash, ampoules et/ou desquamation, aphtes
° Oculaire : vision trouble, modifications visuelles, douleur oculaire
° Général : fièvre, maux de tête, fatigue, vertiges ou évanouissement, urine
sombre, saignements, faiblesse, jambes, bras ou visage engourdis, changement
de comportement tel que baisse de la libido, irritabilité, pertes de mémoire
Importance de ne pas tenter de traiter soi-même tout symptôme sans avoir consulté
au préalable son médecin.
Emplacement incluant un lien vers la notice disponible sur le site internet de l'EMA
Importance de conserver en permanence avec soi la carte d’alerte détachable pour
pouvoir la présenter à tout professionnel de santé autre que le prescripteur (par ex.
service d’urgences). La carte rappelle au patient les principaux symptômes qui
doivent être immédiatement rapportés au médecin/personnel infirmier. Elle contient
également un emplacement pour inscrire les coordonnées du prescripteur et pour
informer les autres médecins que le patient est traité par l’ipilimumab.
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Table des matières
Indication thérapeutique de YERVOY®
Quels sont les précautions et les signaux d’alerte particuliers
pendant l’utilisation ?
Pourquoi faut-il suivre les patients pendant plusieurs mois
après le traitement ?
Comment minimiser les effets indésirables susceptibles
d’engager le pronostic vital ?
YERVOY® chez les patients atteints d’une maladie
auto-immune ?
A-t-on constaté des réactions liées à la perfusion ?
Les tests de fonction hépatique (TFH) et les tests de fonction
thyroidienne avant l'instauration d'un traitement et avant chaque
administration.
Quand décide-t-on d’arrêter définitivement le traitement
ou de suspendre les doses ?
Quels sont les effets indésirables de YERVOY® ?
Pourquoi remet-on au patient une brochure d’information
et une carte d’alerte ?
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Indication thérapeutique de YERVOY®
YERVOY® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de mélanome avancé
(non résécable ou métastatique).
Quels sont les précautions et les signaux
d’alerte particuliers pendant l’utilisation ?
YERVOY® est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d’une réponse
immunitaire accrue ou excessive (effets indésirables d’origine immunologique),
vraisemblablement liée au mécanisme d’action* de YERVOY® .
* Quel est le mécanisme d’action de YERVOY® ?
L’antigène du lymphocyte T cytotoxique 4 (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation
des cellules T. L’ipilimumab est un stimulateur de cellules T qui bloque de façon spécifique
le signal de régulation négative du CTLA-4, ce qui entraîne une activation des cellules T,
une prolifération de ces mêmes cellules et une infiltration des lymphocytes dans les
tumeurs, provoquant ainsi la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de
l’ipilimumab est indirect étant donné que la molécule amplifie la réponse immunitaire
associée aux cellules T.
Les effets indésirables d’origine immunologique (irARs), parfois sévères et pouvant même
engager le pronostic vital, concernent :
le système gastro-intestinal (notamment une colite, pouvant entraîner une perforation de
la paroi intestinale),
฀le foie (notamment une hépatite, pouvant déboucher sur une défaillance hépatique),
฀la peau (pouvant déboucher sur de graves réactions cutanées : nécrolyse épidermique toxique),
le système nerveux (pouvant déboucher sur une neuropathie),
le système endocrinien (notamment les glandes surrénales, l’hypophyse ou la thyroïde)
ou d’autres organes (inflammation oculaire…)
Pourquoi faut-il suivre les patients pendant
plusieurs mois après le traitement ?
Même si la plupart des effets indésirables d’origine immunologique sont généralement
constatés au cours du traitement d’induction, des cas ont également été décrits pour
lesquels les premiers symptômes ont été constatés plusieurs mois après la dernière dose
de YERVOY® .
À défaut d’étiologie alternative, il faut considérer la diarrhée, l’augmentation de la fréquence
des selles, les selles sanglantes, l’augmentation de la fonction hépatique (TFH), les
éruptions cutanées et l’endocrinopathie comme étant à caractère inflammatoire et liées
à l’administration de YERVOY® .
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Comment minimiser les effets
indésirables susceptibles d’engager
le pronostic vital ?
Le diagnostic précoce et la prise en charge appropriée des effets indésirables (sévères) sont
essentiels pour minimiser les complications susceptibles de mettre en danger la vie du patient.
La prise en charge des effets indésirables graves d’origine immunologique peut nécessiter
l’instauration d’une corticothérapie systémique à doses élevées, accompagnée ou non d’un
traitement immunosuppresseur.
Les consignes pour la prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique
observés avec YERVOY® sont décrites à la rubrique 4.4 du RCP.
YERVOY® chez les patients atteints
d’une maladie auto-immune ?
Les patients avec des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints
de vitiligo ou de déficiences endocriniennes correctement contrôlées telles qu’un
hypothyroïdisme), y compris ceux qui nécessitent un traitement immunosuppresseur par
voie systémique pour traiter une maladie auto-immune active préexistante ou pour éviter
un rejet d’organe transplanté, n’ont pas été évalués dans des essais cliniques. L’ipilimumab
est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir rubrique 5.1)
et qui peut interférer avec la thérapie immuno-suppressive, conduisant à une aggravation
de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. YERVOY®
doit être évité chez les patients atteints d’une maladie auto-immune active sévère, pour
laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon
imminente menacer le pronostic vital et il convient de l’administrer avec précaution chez
les autres patients possédant des antécédents de maladie auto-immune, après une analyse
minutieuse du rapport bénéfices/risques pour chaque patient pris individuellement.
A-t-on constaté des réactions liées
à la perfusion ?
Des cas isolés de réactions sévères à la perfusion ont été rapportés au cours d’essais cliniques.
Lorsque l’on constate une réaction sévère à la perfusion, il convient d’interrompre la
perfusion au YERVOY® et d’administrer un traitement médical adapté.
Les patients souffrant d’une réaction à la perfusion soit légère soit modérée peuvent
continuer à recevoir YERVOY® sous étroite surveillance. Une prémédication aux
antipyrétiques et antihistaminiques peut être envisagée.
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Les tests de fonction hépatique (TFH)
et les tests de fonction thyroïdienne avant
l’instauration d’un traitement et avant
chaque administration.
Les tests de fonction hépatique (TFH) et les tests de fonction thyroïdienne doivent
être évalués avant l’instauration d’un traitement avec YERVOY® et avant chaque
administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d’effets indésirables d’origine
immunologique (irARs), tels que diarrhée et colite, doit être évalué AVANT et pendant
le traitement avec YERVOY® (voir tableaux 1A, 1B et la rubrique 4.4 du Résumé des
Caractéristiques du Produit [RCP]).
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Quand décide-t-on d’arrêter définitivement
le traitement ou de suspendre les doses ?
La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou
l’arrêt définitif du traitement par YERVOY® et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes
doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique 4.4).
La diminution des doses n’est pas recommandée.
Les recommandations d’arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les
Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine
immunologique sont décrites à la rubrique 4.4. du RCP.
Tableau 1A Quand faut-il arrêter définitivement l’utilisation du YERVOY® ?
Arrêter définitivement YERVOY® chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en
charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes
à forte dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir rubrique 4.4 du RCP pour les
recommandations de prise en charge détaillées).
Effets indésirables graves ou susceptibles
d’engager le pronostic vital
Grade selon le NCI-CTCAE v3a
Gastro-intestinal : symptômes
sévères (douleur abdominale, diarrhée
sévère ou changement important de la
fréquence des selles, selles sanglantes,
hémorragie/perforation gastro-intestinale).
Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Hépatique : élévation très importante
de l’aspartate-aminotransférase
(ASAT), de l’alanine-aminotransférase
(ALAT) ou de la bilirubine totale, ou
symptômes d’hépatotoxicité.
ASAT ou ALAT > 8 x LSN ou
bilirubine totale > 5 x LSN
Cutané : Rash menaçant le pronostic vital Rash de grade 4 ou prurit de grade 3
(y compris syndrome de Stevens-Johnson
ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit
sévère étendu gênant les activités de la vie
courante ou nécessitant une intervention
médicale
Neurologique : apparition ou aggravation
de neuropathie sévère motrice ou sensitive.
Neuropathie motrice ou sensitive
de grade 3 ou 4
Autres systèmes d’organesb : (par exemple : Réactions d’origine immunologique
de grade * 3c
néphrite, pneumonite, pancréatite,
Affections oculaires d’origine immunologique
myocardite non-infectieuse).
de grade * 2 qui ne RÉPONDENT PAS à
un traitement immunosuppresseur topique
a Les effets indésirables sont classés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).
b Tout autre effet indésirable d’origine immunologique avérée ou supposée doit être classé selon le CTCAE. La décision
d’arrêter le traitement par YERVOY® doit être basée sur la gravité de l’effet.
c Les patients souffrant d’une endocrinopathie sévère (grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent
continuer leur traitement.
LSN = limite supérieure de la normale (upper limit of normal).
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Tableau 1B Quand suspendre les doses de YERVOY® ?
Il faut suspendre les doses de YERVOY ® chez les patients présentant les effets indésirables
d’origine immunologique (irARs) suivantsa. Les consignes détaillées de prise en charge sont
présentées à la rubrique 4.4 du RCP.
Effets indésirables légers à modérés
Plan d’action
Gastro-intestinal: Diarrhée ou colite modérée non
contrôlée par le traitement médical ou persistante
(5-7 jours) ou récurrente.
1. Suspendre les doses jusqu'à
la résolution de l'effet
indésirable à un grade 1 ou
à un grade 0 (ou retour à
l'état initial).
Hépatique: Elévation modérée des taux de
transaminases (ASAT ou ALAT > 5 à ч 8 x LSN)
ou de bilirubine totale (> 3 à ч5 x LSN)
Cutané: Rash cutané modéré à sévère
(Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelque
soit son origine
2. En cas de résolution de
l'effet indésirable, reprendre
le traitement.d
3. En cas de non résolution,
poursuivre la suspension
des doses jusqu'à résolution
puis reprendre le
traitement.d
Endocrinien: Effets indésirables sévères au
niveau des glandes endocriniennes, telles que
hypophysite et thyroïdite non suffisamment
contrôlées par un traitement hormonal substitutif
ou un traitement immunosuppresseur à hautes
4. Arrêter YERVOY® si pas de
doses.
résolution à un grade 1 ou
Neurologique: Neuropathie motrice modérée
à un grade 0 ou si pas de
(Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire,
retour à l'état initial.
ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérés c
a ILa diminution des doses de YERVOY® n'est pas recommandée.
b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)
c Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d'origine immunologique doit être classé
selon le CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l'effet.
d Jusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose,
quelque soit l'événement survenant le premier.
LSN = limite supérieure de la normale (upper limit of normal).
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Quels sont les effets indésirables
de YERVOY® ?
YERVOY® (ipilimumab) peut provoquer de graves effets indésirables dans plusieurs parties
du corps qui sont susceptibles d’engager le pronostic vital et de nécessiter une
intervention d’urgence, comme décrit dans les recommandations de gestion des effets
indésirables d’origine immunologique présentées à la rubrique 4.4 du RCP.
Effets indésirables d’origine immunologique touchant le système gastro-intestinal
Hépatotoxicité d’origine immunologique
Effets indésirables cutanés d’origine immunologique
Effets indésirables neurologiques d’origine immunologique
Endocrinopathie d’origine immunologique
Autres effets indésirables d’origine immunologique : uvéite, éosinophilie, taux élevé de
lipase et glomérulonéphrite, iritis, anémie hémolytique, taux élevé d’amylase, défaillance
d’organes multiples et pneumonite.
Réactions sévères à la perfusion (voir ci-dessus)
Pour plus de détails, consultez la rubrique 4.8 du RCP.
À qui s’adresser pour signaler des effets indésirables survenant lors de l’utilisation
de YERVOY® ?
Les professionnels de la santé sont invités à notifier les effets indésirables liés à
l’utilisation de YERVOY® au Centre Belge de pharmacovigilance pour les médicaments
à usage Humain (CBPH) de l’AFMPS.
La notification peut se faire en ligne via www.fichejaune.be ou à l’aide de la « fiche jaune
papier » disponible via le Répertoire Commenté des Médicaments et trois fois par an via
les Folia Pharmacotherapeutica. La fiche jaune peut être envoyée par la poste à l’adresse
AFMPS - CBPH – Eurostation II – place Victor Horta 40/40 - 1060 Bruxelles, par fax
au numéro 02/524.80.01, ou encore par e-mail à : [email protected].
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Pourquoi remet-on au patient
une brochure d’information et
une carte d’alerte ?
Le médecin doit remettre à chaque patient une brochure pour le patient avec la carte
d’alerte (format poche).
Le médecin doit informer les patients/auxiliaires de vie au sujet des symptômes des
effets indésirables d’origine immunologique (irARs), qui peuvent engager le pronostic
vital, et de la nécessité d’avertir IMMÉDIATEMENT le médecin si de tels effets venaient
à se produire (le patient ne doit pas tenter de traiter ces symptômes par lui-même).
Il est impératif que le patient garde en permanence sur lui la carte d’alerte en format de
poche afin de pouvoir la montrer à tout professionnel de la santé autre que le prescripteur
(par ex. services d’urgence).
Cette carte d’alerte rappelle aux patients les principaux symptômes qui doivent
immédiatement être signalés au médecin/personnel infirmier. Elle contient également un
emplacement pour noter les coordonnées du prescripteur et sert aussi à informer les autres
médecins du fait que le patient suit un traitement à l’ipilimumab.
Avant tout traitement par YERVOY® , le médecin doit évaluer pour chaque patient les
signes/symptômes d’irARs, y compris la diarrhée et la colite (ainsi que TFH et TSH).
Veuillez, s'il vous plait, commander au moment opportun le matériel éducatif en tout ou en
parties (brochure patient, brochure à destination des professionnels de santé, ....):
Téléphone : +32 2/352 75 60
Fax : +32 2/352 75 66
e-mail : [email protected]
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Questions &
réponses
À destination des
professionnels
de santé
731BE15NP00128
Pour plus d’informations, veuillez contacter Informations médicales
(tél. : 02/352 71 72, fax : 02/352 75 66, e-mail : [email protected]).