09/12/2015 CAMMILLERI Zacharie L2 Génétique médicale

GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Oncogénétique
09/12/2015
CAMMILLERI Zacharie L2
Génétique médicale
Pr Zattara
10 pages
Oncogénétique
Plan
A. Oncogénétique
I. Cancer
II. Prédisposition génétique au cancer
I.
B. Rétinoblastome
I. Généralités
II. Diagnostic et suivi
III. Prédisposition génétique au rétinoblastome
IV. Prise en charge génétique
C. Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l'ovaire,
et prédispositions génétiques
D. Limites technico-biologiques
A. Oncogénétique
Les progrès de la génétique et les connaissances acquises au cours des 2-3 dernières décennies ont conduit à la
création d'une nouvelle pratique médicale, l’oncogénétique, qui est une spécialité associant de la génétique et de
l'oncologie. Elle permet :
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de mieux comprendre les cancers ;
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d'expliquer certaines formes de cancers familiaux ;
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de dépister les sujets à risque réel ;
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d'avoir une meilleure prévention si l’origine génétique est démontrée avec certitude.
I. Cancer
Un cancer résulte toujours d'une anomalie génétique (mais cette anomalie génétique n'est pas forcément
héréditaire). Les altérations (mutations) sont restreintes aux cellules tumorales. Le cancer est donc une maladie
génétique somatique.
Tout cancer est une maladie de l'ADN qui résulte de l'accumulation d'événements mutationnels successifs : des
mutations germinales ou acquises altèrent le fonctionnement normal de certains gènes.
Génétique n’est pas synonyme d’héréditaire. CR : Génétique signifie que le cancer est une maladie du génome.
Le cancer est la pathologie génétique la plus fréquente. Dans les pays industrialisés 1/3 des individus
développent un cancer et 1/5 en meurt.
Quel que soit le tissu intéressé, le processus cancéreux se caractérise par une prolifération de cellules
appartenant toutes à un même clone cellulaire, il s'agit donc d'une pathologie d'origine monoclonale.
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Par ailleurs, certains cancers de sujets jeunes sont héritables comme des caractères mendéliens dominants ou
récessifs, laissant supposer une étiologie génétique monogénique.
L’existence d’étapes communes au développement des tumeurs héréditaires et sporadiques a fait naître un
immense espoir pour la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse et a ouvert de nouvelles
perspectives sur le dépistage et traitement du cancer.
Selon les cancers, la contribution de la composante génétique est plus ou moins importante. Les deux
mécanismes génétiques intervenant au niveau des cellules somatiques sont :
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l'activation d’oncogènes (gènes favorisant la division cellulaire) ;
➔
l'inactivation d'anti-oncogènes (gènes réprimant la division cellulaire).
CR : il existe normalement un équilibre entre ces gènes, mais en cas de diminution de l'activité des antioncogènes, la cellule va se diviser beaucoup.
Il existe une interaction entre les facteurs génétiques transmissibles et les mécanismes somatiques pouvant
aboutir à un cancer.
Les objectifs de la consultation génétique sont :
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Évaluer un risque héréditaire de cancer pour le retenir ou l'infirmer.
➔
Proposer une attitude de surveillance.
➔
Proposer des recherches moléculaires sur les gènes de prédispositions au cancer.
➔
Assurer une prise en charge psychologique systématique.
➔
Assurer un suivi à long terme des individus et des familles.
Le but des recherches en oncogénétique est d'établir des relations entre mutation et phénotype, de comprendre
pourquoi une mutation va être responsable de l'apparition d'un cancer dans tel organe et pas dans tel autre, et
surtout pourquoi une mutation délétère ne s'exprime pas obligatoirement chez un individu porteur (CR : Il
existe vraisemblablement des gènes modificateurs qui peuvent soit amplifier la conséquence de la mutation,
soit au contraire réprimer cette conséquence.).
L’objectif est de passer de la description des phénomènes observés à leur compréhension, de passer de la simple
prédiction/présomption du risque familial et individuel à l'intervention sur ce risque :
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soit par un diagnostic précoce ;
➔
soit par une prévention évaluée et adaptée.
La prédisposition génétique au cancer concerne 5% à 10% des cancers.
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Notre patrimoine génétique est rassemblé sous forme de paquet : les chromosomes (23 paires pour l'Homme).
L'ADN est le support de l'information génétique, si l'on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes
d'ADN de plus de 1 mètre chacune dans le noyau. Les gènes sont comme les mots d'un texte ou comme des
perles.
Les mutations sont des anomalies touchant les gènes, elles modifient le sens du texte. Pour qu'une maladie soit
héréditaire, elle doit être présente dès la conception c'est à dire au niveau d'un gamète parental.
La cellule a deux fonctions : être une cellule (CR : assurer sa fonction cellulaire) et proliférer sous le contrôle
de gènes particuliers.
Une cellule c'est comme une voiture (métaphore qui plaît beaucoup à la prof) :
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Le volant correspond à la différenciation de la cellule.
➔
L'accélérateur correspond aux proto-oncogènes, qui stimulent la prolifération cellulaire.
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Le frein à main c'est les gènes suppresseurs, qui arrêtent la prolifération cellulaire.
S’il y a des mutations génétique l'un des paramètres ne marche plus :
La voiture n'a plus de direction, a une vitesse excessive ou plus de frein.
La cellule se dédifférencie, a une prolifération anarchique ou devient immortelle.
Heureusement il y a la police donc des systèmes de réparation, des gardiens du génome : les gènes de la
réparation.
Sinon c'est le stade précancéreux avec modification de l'architecture locale (ex : polype) et ensuite c'est le
cancer avec un envahissement loco-régional puis une dissémination métastatique.
Même si le cancer est génétique, ce n'est pas souvent une maladie héréditaire (10% des cancers) car il résulte de
l'accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire. Dans
la majorité des cas c'est l'environnement qui est responsable. Mais dans le cas des formes héréditaires
(prédisposition génétique au cancer), une mutation est présente dès la conception au niveau d'un gamète.
Donc le cancer résulte d'une accumulation de mutations dans une cellule qui va proliférer de manière
anarchique.
Le cancer c'est comme un 110 mètre haies.
A la ligne de départ la cellule est normale et les haies sont autant de mutations (hérédité et/ou environnement).
A l'arrivée toutes les haies sont franchies donc il y a un cancer.
La population générale est à la ligne de départ, les sujets prédisposés ont déjà franchi une haie à la naissance
(mutation germinale).
La population générale doit franchir toutes les haies : cancer tardif.
Le sujet prédisposé a fait un faux départ : cancer précoce.
Cependant il peut s’arrêter en cours de route : tumeur bénigne, non pénétrance (par exemple, pour le gène
BRCA1, impliqué dans le cancer du sein, 20% des sujets ne développent pas de cancer).
Le cancer, héréditaire ou non, n'est pas une fatalité : pour qu'un cancer se développe il faut une accumulation de
mutations dans une même cellule qui va alors proliférer de manière anarchique mais si toutes les mutations ne
sont pas présentes ou si elles sont réparées, alors il n'y a pas de cancer. Dans les formes héréditaires il existe un
risque de transmission de la prédisposition, c'est à dire d'une fragilité, dans 50% des cas.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Oncogénétique
II. Prédispositions génétiques au cancer
Il y a beaucoup de présentations cliniques différentes.
Le premier type de présentation correspond aux situations cliniques rares, dans lesquelles la présence d'une
mutation génétique est très importante :
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Cancer héréditaire comme le rétinoblastome (CR : tumeur maligne rare et grave de l’œil, de
transmission autosomique dominante).
➔
Maladies héréditaires prédisposant au cancer, avec un stade précancéreux et/ou des pathologies
associées (CR : c'est le cas des MEN de type 1 et 2, de la polypose colique familiale, de certaines
phacomatoses. La aussi il s'agit de situations avec une transmission autosomique dominante.)
➔
Maladies de réparation de l'ADN et déficits immunitaires héréditaires (CR : qui sont des pathologies
autosomiques récessives (Ataxie télangiectasie ou Xeroderma pigmentosum) ou récessives liées à l'X
(syndrome de Wiscott-Aldricht)).
CR :
Le second type de présentation est beaucoup plus fréquent et correspond aux agrégations familiales de cancers
communs.
➔
Il peut s'agir par exemple des cancers du sein ou du côlon. Il y a peu d'individus sur le total de ces
cancers qui sont concernés par une situation d'hérédité, mais comme ce sont des cancers très fréquents ça
concerne quand même un certain nombre d'individus, beaucoup plus par exemple que le rétinoblastome.
➔
Chez les femmes prédisposées au gène BRCA, le cancer du sein va souvent de pair avec le cancer de
l'ovaire.
➔
Dans le syndrome de Lynch, le cancer du colon et le cancer de l'endomètre sont très souvent associés.
➔
Dans le syndrome de Li-Fraumeni, le sujet présente une multitude de tumeurs.
Le troisième type de présentation concerne
l'hérédité sans agrégation familiale de cancer
évidente
(hétérozygotie
pour
l'Ataxie
télangiectasie ; polymorphisme des gènes des
systèmes métaboliques, des gènes modificateurs
et des gènes à faible pénétrance).
Le quatrième type de présentation concerne les
syndromes avec dysmorphie, avec ou sans
altération
chromosomique
(trisomie
21,
syndrome de Klinefelter, WAGR, syndromes avec
délétions).
2 types de cancers sont très fréquents : cancer du
sein (1 femme sur 10) et du colon. Une femme
sur 200 a une prédisposition. Une mutation dans
la régulation de l’expression de gènes constitue
une prédisposition aux cancers.
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B. Rétinoblastome
I. Généralités
C'est une tumeur oculaire maligne, la plus fréquente de l’enfant, avec 1/15000 naissances (environ 50 par an en
France). Le pronostic visuel est engagé dans tous les cas, et pronostic vital l’est souvent dans les pays peu
développés. Le rétinoblastome peut être :
➔
unilatéral ou bilatéral (un ou deux yeux) ;
➔
unifocal ou plurifocal (une seule localisation ou étendu à plusieurs sites sur le même oeil) ;
➔
Et peut entraîner un rétinome (forme précoce de rétinoblastome sur l'autre œil).
La bilatéralisation est possible, il n'existe pas de forme chez l'adulte car les cellules rétiniennes ne se divisent
pas, et il existe un risque de tumeurs secondaires (souvent des ostéosarcomes).
Dans 90% des cas il s'agit d'une tumeur sporadique (premier cas dans la famille) qui peut être unilatérale ou
bilatérale.
Dans 10% des cas il s'agit d'une tumeur familiale (ce pourcentage est en augmentation car avant les gens
mourraient du rétinoblastome donc ne pouvaient pas le transmettre, mais aujourd’hui cela se traite très bien et
on obtient des individus parfaitement viables et capables de se reproduire donc pouvant transmettre leur forme
familiale…).
On a identifié le gène RB1 (13q14), situé sur le chromosome 13, qui participe à la régulation du cycle cellulaire
et qui est impliqué dans le rétinoblastome.
Diagnostic clinique :
Dans 90% des cas, il apparaît avant 3 ans d'où l'importance d'un diagnostic précoce (la rétine est mature vers 6
ans, il n'y a plus de divisions cellulaires). Les signes d'appel sont la leucocorie (tache blanche dans l’œil,
identifiables à l’œil nu pour les tumeurs importantes) et le strabisme.
Le diagnostic se fait au fond d’œil : on identifie une masse tumorale blanchâtre à l'examen du fond de l’œil qui
constitue un signe d'appel. Cependant, il faut toujours faire attention aux formes cliniques trompeuses. On peut
ensuite procéder à une énucléation et une étude histologique de la tumeur (CR : mais si on peut sauver l’œil on
utilise préférentiellement un traitement conservateur).
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Oncogénétique
Traitements conservateurs :
Traitements locaux :
➔
Disques radioactifs,
➔
Cryothérapie,
➔
Laser,
➔
Thermothérapie,
➔
Thermochimiothérapie.
Radiothérapie externe : elle a longtemps été utilisée mais le fait d’inhiber la croissance d’une partie du visage
engendrait des dysmorphies faciales importantes (CR : on a aussi constaté des tumeurs secondaires,
préférentiellement dans le champ d'irradiation, donc la radiothérapie externe n'est plus du tout utilisée).
Après le suivi du traitement, on effectue une surveillance oncologique (du rétinoblastome et des tumeurs
secondaires). Enfin, lors d'une consultation de génétique, on informe le patient sur les aspects génétiques de la
maladie (transmission, risque de tumeur secondaire, …).
Comme on l'a vu précédemment le rétinoblastome est le plus souvent sporadique (90%). Dans 60% des cas on a
une forme unilatérale (CR : en générale plus tardive, elle apparaît vers 2 ans). Dans 40% on a une forme
bilatérale (plus précoces que les formes unilatérales, elles apparaissent vers 1 an).
Cependant, dans 10% des cas, il s'agit d'une histoire familiale :
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Le plus souvent bilatérale.
➔
Âge précoce au diagnostic.
➔
Existence d'un trait génétique : mode autosomique dominant, pénétrance élevée (90%).
III. Prédisposition génétique au RB (très important, à connaître par cœur aux yeux de la prof)
C'est à partir du rétinoblastome qu'a été développé le modèle de Knudson.
Ce modèle précise qu'il doit y avoir deux altérations génétiques dans une cellule de la rétine pour que la tumeur
se développe car si la transmission est autosomique dominante, au niveau cellulaire c’est un phénomène
récessif (il y a besoin de deux altérations du même gène pour que la tumeur se développe).
Pour les formes bilatérales : une mutation germinale et une mutation somatique.
Pour les formes unilatérales : deux mutations somatiques.
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En 1973, Comings complète l’hypothèse de Knudson : Les deux mutations nécessaires à l’apparition d’un
rétinoblastome correspondent à l’inactivation des deux allèles d’un même gène. Il faut 106 divisions pour
former une rétine complète et la fréquence des mutations est de 10 5 : les mutations sont obligatoires chez tous
les individus, mais très souvent corrigées : le développement d'un rétinoblastome est quand même rare car il
nécessite l’altération d’un même gène dans une même cellule (probabilité = (105)2)
CR : Dans les formes familiales, toutes les cellules sont déjà mutées une fois, donc il ne faut plus qu'une
mutation non réparée pour voir apparaître une altération.
Comment en est on arrivé à savoir que la mutation se trouvait sur le chromosome 13 ? :
En 1963 : Penrose et Stallard décrivent des cas très rares d'enfants avec un rétinoblastome bilatéral, un retard
mental associé et une dysmorphie faciale. Quand on a fait leur caryotype on a observé une délétion partielle du
chromosome 13.
En 1986 : Steven Friend a fait une cartographie délétionnelle tumorale dans la région 13q14 et a identifié le
gène RB1 : c'est bien le chromosome 13 qui est impliqué dans les rétinoblastomes.
La prédisposition génétique et la mutation constitutionnelle du gène RB1 expliquent les formes familiales,
formes sporadiques bilatérales, et 10% des formes unilatérales sporadiques.
Dans ce cas, la transmission à la descendance est de ½ et le risque de seconde tumeur est indépendant.
IV. Prise en charge génétique
Consultation de génétique :
➔
Information sur la prédisposition génétique.
➔
Proposition aux patients d’une étude directe du gène RB.
➔
Consentement (toujours).
➔
Étude du caryotype.
➔
2 prélèvements sanguins successifs pour faire le test.
Si la mutation du gène RB est identifiée plusieurs tests sont possibles.
➔
Soit dans la fratrie du sujet porteur, ou chez les enfants du sujet porteur (diagnostic prénatal ou postnatal
possible) ;
➔
Soit chez les parents de l'enfant porteur, car les parents peuvent développer un rétinome (forme bénigne
du rétinoblastome) qui n’a pas évolué.
Si la mutation du gène RB1 n'est pas identifiée il n'y a pas de test possible.
Deux problèmes se posent : la sensibilité des techniques et l'existence de mosaïques germinales (chez les
parents).
La surveillance ophtalmologique des apparentés est poursuivie.
Dans la suite de cette prise en charge il faut :
➔
Reprendre l’étude du gène RB1 pour la descendance d’un patient avec un rétinoblastome bilatéral.
➔
Faire des études familiales indirectes : Forme sporadique, Forme familiale.
A partir de là on a pu mettre au point un système de surveillance extrêmement codifié pour les apparentés à un
sujet malade : on surveille par le fond d’œil tous les mois, dès la naissance.
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C. Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l'ovaire, et gènes de prédispositions
Les cancers du sein sont liés au cancer de l'ovaire.
Par contre celui de l'utérus est associé au cancer colorectal.
Le cancer du sein est le plus fréquent de la femme, avec plus de 40000 nouveaux cas/an. La survie à 5 ans est
supérieure à 50%.
Les cancers de l'ovaire sont plus rares, de l'ordre de 1% de l'ensemble de tous les cancers, avec 3900 nouveaux
cas/an. La survie à 5 ans est inférieure à 30%.
Dans certaines familles les cancers du sein et des ovaires sont très fréquents (plusieurs femmes sur plusieurs
générations peuvent être touchées) et certaines études ont montré que ces femmes peuvent porter un gène
défectueux dans toutes les cellules de l'organisme.
Chaque année 2000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 nouveaux de cancer de l'ovaire par an sont liés à
une prédisposition génétique constitutionnelle.
Le risque cumulé sur la vie d'une femme de développer un cancer du sein est de 8 à 10% (CR : cela signifie
qu'environ une femme sur 10 développera un cancer du sein dans sa vie).
La femme porteuse de gènes de prédisposition a un risque
supérieur à 70%. Ce paramètre génétique est le facteur de
risque plus important du cancer du sein. Plus une femme
est jeune, plus la tumeur est agressive.
Il est nécessaire de dépister ces femmes à très haut risque
de cancer, il faut donc une prise en charge
multidisciplinaire adaptée : actuellement les campagnes de
dépistage ciblent les femmes de plus de 50 ans, ce qui est
inadéquat car on oublie les femmes atteintes de
prédisposition.
Il n'y a pas de signe clinique évidents qui permettent de distinguer les cancers sporadiques des cancers
héréditaires.
Même dans les familles prédisposées, avec une mutation du gène BRCA, il existe des phénocopies, c'est à dire
qu'il y a le même phénotype mais des génotypes différents. Il peut donc exister différentes formes de cancer du
sein dans une même famille (forme héréditaire et forme sporadique).
Facteurs favorisant la suspicion d'une forme familiale :
➔
Age de survenue précoce (< 40ans) : facteur favorisant le plus fréquent.
➔
Atteinte bilatérale et /ou multifocale.
➔
Développement de cancers multiples (sein et ovaire) chez un même individu ou chez plusieurs membres
de la famille.
➔
Existence de parents au premier degré atteints d'un cancer mammaire.
➔
Association à un cancer de l'ovaire.
➔
Cancer du sein chez un homme de la famille.
➔
Type histologique médullaire.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Oncogénétique
Si le cancer est diagnostiqué autour de
25 ans la probabilité de prédisposition
est de 98 %. Si le cancer est
diagnostiqué autour de 55ans, la
probabilité de prédisposition est de
74% etc...
La probabilité de développer un
cancer du sein lié à des
prédispositions génétiques diminue
avec l’âge.
Les gènes de prédisposition au cancer du sein sont des gènes subissant une mutation germinale entraînant une
susceptibilité autosomique dominante à pénétrance variable.
Les formes de cancer du sein liées aux gènes BRCA sont toujours des formes autosomiques :
➔
BRCA1 sur le chromosome 17.
➔
BRCA2 sur le chromosome 13.
Comme il s'agit de mutations sur des autosomes, le cancer peut être d'origine maternelle mais aussi paternelle.
On doit donc s'intéresser à la famille de la mère mais aussi à celle du père.
Les gènes BRCA sont de grands gènes impliqués dans la régulation cellulaire, ils sont anti-oncogènes, ils
contrôlent l’apoptose et sont suppresseurs de tumeurs. Ils permettent donc le maintien de l’intégrité du génome.
Ils sont mutés avec une fréquence comprise entre 1/800 et 1/300, soit de l'ordre de 17 000 à 45 000 femmes
ayant de 30 à 69 ans en France.
Estimation des risques :
Le risque de développer un cancer du sein est compris entre 40 et 85% avant 70 ans chez les personnes
prédisposées, alors que ce risque n'est que de 10% dans la population générale.
Le risque de développer un cancer de l'ovaire avant 70 ans est compris entre 10 et 63% chez les personnes
prédisposées, alors qu'il est de 1% dans la population générale.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Oncogénétique
De plus, plusieurs études ont permis de mettre en évidence que pour le gène BRCA1 les risques de cancers du
sein et de l'ovaire étaient plus importants que pour BRCA2. On propose donc des mastectomies très jeunes pour
les femmes atteintes d'une mutation de BRCA1.
BRCA1 est associé, à 70 ans, à un risque de cancer du sein de 65% et un risque de cancer de l’ovaire de 39%.
BRCA2 est associé, à 70 ans, à un risque de cancer du sein de 45% et un risque de cancer de l’ovaire de 11%.
Le risque de cancer du sein avant 45 ans (donc avant de faire partie de la population cible des dépistages
actuels) est de 25% en cas de mutation de BRCA1 et de 7% en cas de mutation de BRCA2.
Pour le risque de cancer de l'ovaire avant 45 ans, il est de 10% en cas de mutation de BRCA1 et inférieur à 1%
en cas de mutation de BRCA2.
Le risque annuel de cancer controlatéral est compris entre 3,8 et 6,4% pour BRCA1 et entre 2,1 et 4,2% pour
BRCA2.
BRCA1 et 2 sont impliqués dans au moins 90% des familles où les cancers du sein et de l'ovaire sont associés,
mais seulement dans 70% des familles avec cancer du sein seul.
Parmi les autres gènes de prédisposition au cancer du sein, il y a l'oncogène PALB2 qui est admis comme
prédisposant (1% des prédispositions au cancer du sein), le gène TP53, le gène ATM, le gène de la maladie de
Cowden...
D. Les limites technico-biologiques :
Tous les gènes ne sont pas connus : quand il y a mutation la relation est évidente, mais en l’absence de mutation
on ne peut pas infirmer l’existence de prédispositions génétiques. CR : De plus, il existe des variants de
signification inconnue et des polymorphismes (on se demande donc si ce sont des allèles neutres ou de
véritables mutations). Il y a aussi des grandes variétés phénotypiques (gènes modificateurs?) ainsi que des
mutations complexes (réarrangements de grande taille dont on ne connais pas la prévalence).
Conclusion
L’avenir sera probablement ponctué de progrès technologiques pour des diagnostics moléculaires automatisés,
avec des résultats améliorés d’une meilleure connaissance des corrélations phénotype-génotype mais surtout
d’une véritable prévention des sujets sains définis à haut risque génétique, afin de proposer d’autres solutions
que celles actuelles (mastectomie et ovariectomie) ne sont pas très satisfaisantes.
Dédicace à Sara.A pour ses sandwichs vraiment ignobles, et à Blandine.B et à Marion.P pour leur soutien
pendant le téléthon ! Bonnes vacances à toute la promo.
Dédicace de la CR :
Aux fougères que j'aime très très fort ; cœurs, paillettes, arcs-en-ciel et licornes sur vous.
Aux Pikas, que j'aime très fort aussi.
Et sinon, bonnes vacances à tout le monde, joyeux nowel, je vous souhaite plein de cadeaux et de chocolats !
Tous mes meilleurs vœux de rattrapages de ronéos !
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