cellules à insuline

L’étonnante capacité de régénéra7on du pancréas: vers une nouvelle thérapie du diabète 30 avril 2015 Pedro L. Herrera Dept. of Gene7c Medicine & Development La prise de nourriture déclenche la sécré-on d’enzymes par le pancréas exocrine, pour la diges-on des aliments. Les aliments sont alors transformés en glucose (sucre), qui passe dans le sang. En réponse à une augmenta-on du niveau de sucre dans le sang, l’insuline (hormone) est sécrétée par le pancréas. L’insuline est nécessaire pour que toutes les cellules du corps (cerveau, musculature, foie, -ssu gras…) puissent “voir”, capter et u-liser le glucose comme combus-ble essen-el. Contrôle du taux de sucre dans le sang: contribu7on de plusieurs organes hypothalamus: régula?on de l’appé?t Si déréglement: DIABETE foie: stockage du glucose PANCREAS: insuline glucagon squele-e: ostéocalcine intes?n: incré-nes Les cellules β et le diabète Le taux de sucre dans le sang (= glycémie) est contrôlé par des hormones : Le pancréas Cellules: Hormones: β insuline ↓ glycémie α glucagon ↑ glycémie δ somatosta@ne Rôle: Régulateur îlot pancréa7que ( = de Langerhans ) Les cellules β sont impliquées dans les 2 types de diabète: Diabète de type 2: Diminu7on par7elle du nombre et dysfonc7on des cellules β (en plus d’une résistance à l’ac-on de l’insuline) Diabète de type 1: Absence quasi totale de cellules β (réac-on auto-­‐immunitaire ) La ques7on posée Est-­‐ce que le pancréas peut régénérer de nouvelles cellules β après leur destruc@on quasi totale? Modèle: Expérience: Eliminer la totalité des cellules β par l’administra-on d’une toxine Analyse: Observer, au cours du temps, si de nouvelles cellules productrices d’insuline apparaissent Stratégie pour éliminer les cellules β Nous pouvons rendre n’importe quelle cellule sensible à la toxine diphtérique chez la souris toxine Aucun effet ! Souris « type sauvage »; non sensibilisée toxine Souris « transgénique »; cellules β sensibilisées Destruc@on de toutes les cellules à insuline Elimina7on des cellules β Cellules β sensibilisées Toxine Avant Cellules à insuline: Après 100% Souris “saine” > 0,1% ! DIABETIQUE (glycémie élevée) Traitement: insuline Etude de la capacité de régénéra7on au cours de la vie de la souris Toxine (âge de la souris) Souriceau avant la puberté Toxine Toxine Agée Adulte > 2mois > 1an abla7on β et régénéra7on avec traçage des cellules β abla7on β et régénéra7on avec traçage des cellules α αβ
αβ
abla7on des cellules β & régénéra7on marquage cellulaire
αβ
αβ
αβ
administration de la toxine
α
destruction
massive des
cellules β
α
administration d’insuline
αβ
régénération des
cellules β
APPARITION DE
NOUVELLES CELLULES β !!!
destruction
massive des
cellules β
α
(survie des animaux diabétiques)
αβ
régénération
des cellules β
nouvelles cellules β:
non marquées
αβ
nouvelles cellules β:
marquées
Destruc@on des cellules à insuline chez des souris adultes Toxine Souriceau 10 mois après 15 jours 1 mois glucagon Agée Adulte Toxine Cellules à insuline: 100% 0.4% 1.2% 4% 17% 99% ò Réappari@on progressive de nouvelles cellules à insuline au cours du temps …mais régénéra?on lente et incomplète ( ≈ 10 %) Origine des nouvelles cellules à insuline ? Rapidement, après la destruc7on des cellules β : insuline glucagon superposi7on des cellules produisant simultanément du glucagon et de l’insuline les cellules α sont marquées géné7quement avec une molécule fluorescente : GFP (« traceur ») nouvelles cellules à insuline : marquées à la GFP !!! Les nouvelles cellules à insuline sont des cellules à glucagon (α) “reprogrammées” naturellement !!! Conclusion intermédiaire Les cellules à glucagon (α) se conver7ssent en cellules à insuline après l’élimina-on quasi-­‐totale des cellules β chez les souris adultes Toxine Souriceau Adulte Agée Ce^e régénéra-on n’est pas efficace: seulement 2% cellules à glucagon se conver-ssent Une bonne nouvelle: Capacité de régénéra@on préservée avec le vieillissement Toxine Les cellules à glucagon se conver-ssent aussi chez les souris agées Souriceau Adulte Agée Destruc@on des cellules à insuline chez les jeunes souriceaux (avant la puberté) Toxine AVANT Souriceau Agée Adulte APRES 15 jours 4 mois Toxine insuline 100 % ! glucagon Souris “saine” Destruc7on efficace (>99%) 30 % ! DIABETIQUE GUERISON TOTALE ! Glycémie élevée ð traitement à l’insuline glycémie normale D’où proviennent les nouvelles cellules à insuline ? Pas à par@r des cellules α !!! JUVENILES
Re-différentiation
cellule δ à somatostatine
reconstituée
Dé-différentiation
Division
cellulaire
cellule δ
(somatostatine)
Divisions cellulaires
Retour à un stade
“précoce”
ó Développement
embryonaire naturel
Nouvelle cellule
à insuline
1 cellule δ à somatosta7ne ð plusieurs cellules à insuline La majorité des cellules δ se conver-ssent en cellules à insuline ð Rapidité et efficacité de régénéra@on En résumé… 1. Le pancréas peut régénérer de nouvelles cellules à insuline après leur perte totale, tout au long de la vie 2. Grâce à des phénomènes de conversion cellulaire: A l’âge adulte: Conversion directe de quelques rares cellules: §  cellules α en cellules à insuline §  cellules δ en cellules à insuline Avant la puberté: Conversion en masse, indirecte, par dé-­‐différen-a-on et proliféra-on cellulaires: cellules δ en cellules à insuline Très efficace, mais restreint à l’âge juvénile Qu’en est-­‐il chez l’homme ? Îlots pancréa-ques humains : DIABETE type 2 insuline glucagon somatosta7ne Cellules produisant simultanément du glucagon et de l’insuline DIABETE type 1 (juvénile) insuline glucagon somatosta7ne Cellules produisant simultanément de la somatosta7ne et de l’insuline …suggèrent que des cellules α (glucagon) et δ (somatosta@ne) pourraient se conver@r en cellules à insuline dans les diabètes humains Observa?on chez les enfants malades : Abla?on par?elle du pancréas => diabé?ques …redeviennent souvent normo-­‐glycémiques ! Régénéra@on !!! …par conversion cellulaire ? …à par@r de cellules δ ? Ques7ons ouvertes Quels sont les signaux / mécanismes / gènes impliqués dans la plas@cité ? Peut-­‐on induire / améliorer ces phénomènes de conversion ? Nos résultats récents sont encourageants : -­‐ conversion par dé-­‐différen-a-on de cellules δ chez les souris adultes !!! ó “rajeunissement” -­‐ conversion massive des cellules à glucagon en productrices d’insuline chez les souris -­‐ produc@on d’insuline dans les cellules α humaines (en culture) …il reste beaucoup à faire Régénéra-on du Pancréas 1. Le pancréas des mammifères a la capacité intrinsèque de régénérer des cellules à insuline nouvelles après leur perte totale. 2. Les cellules productrices de glucagon et de somatosta-ne peuvent se « reprogrammer » (conver-r, « transdifférencier ») naturellement pour faire de l’insuline. Plas-cité Cellulaire …ces résultats chez la souris devraient encourager des essais thérapeu-ques pour promouvoir la régénéra-on chez les pa-ents diabé-ques… …dans une situa-on où le système immunitaire serait contrôlé. Appari?on spontanée de nouvelles cellules à insuline ? Merci ! Notre équipe de recherche:
Dr. Simona Chera
Dr. Luiza Ghila
Dr. Fabrizio Thorel
Dr. Kenichiro Furuyama
Dr. Virginie Népote
Dr. Isabelle Avril
Valentina Cigliola
Nicolas Damond
Delphine Baronnier
Olivier Fazio
Gissela Flores
Carine Gysler
Berivan Polat
Muriel Urwyler
Taïna Carreaux
EU 6FP