L`infection par Papillomavirus évolution spontanée, prévention…

L’infection par Papillomavirus
évolution spontanée,
prévention…
Pr Ph Simon
ULB Hôpital Erasme
Cervical cancer mortality in Europe
66000 femmes par an
29000 décès
W-Age Standardised Rate
(/100 000 women-years)
0 to 1.49 (2)
1.5 to 2.99 (10)
3.0 to 4.49 (8)
4.5 to 5.99 (9)
6.0 to 7.49 (8)
7.5 to 8.99 (3)
9.0 to 11.49 (2)
Source:
Globocan 2000,
IARC
Map produced by M. Arbyn
Cervical cancer
Incidence mondiale
500,000 femmes par ans développent un
cancer du col
*Rate per 100,000 population (all ages).
Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.
The virus
A remarkably strong association in
cancer epidemiology
RR
> 500
HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines
HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica
HPV and cervical cancer in Bangkok
1
100
Hepatitis B virus and liver cancer in Taiwan
50
Hepatitis B virus and liver cancer in Greece
20
Hepatitis C virus and liver cancer in Italy
10
Cigarette smoking and lung cancer
BASELINE REFERENCE
0.1
Smoking cessation (< 50 years) and lung cancer
0.6
Adult HBV vaccination and liver cancer in Korea
0.1
Newborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65.
Odds ratio for cervical cancer
HPV 16
Odds ratio for cervical cancer
HPV 18
Ferrera, 1999
Ferrera, 1999
Hwang, 1999
Hwang, 1999
Sasagawa, 2001
Sasagawa, 2001
Thomas, 2001
Odds ratio for cervical cancer
HPV 45
Sasagawa, 2001
Franceschi, 2003
Altekruse, 2003
Altekruse, 2003
Munoz, 2003
Franceschi, 2003
Franceschi, 2003
Munoz, 2003
Munoz, 2003
Hammouda, 2005
Asato, 2004
Asato, 2004
Hammouda, 2005
Hammouda, 2005
Herrero, 2005
Herrero, 2005
Combined
Combined
1
10
100
Odds Ratio
Herrero, 2005
Combined
1
1000
Odds ratio for cervical cancer
HPV 33
10
1
100
1000
Odds Ratio
Odds ratio for cervical cancer
HPV 59
10
100
Odds Ratio
1000
Odds ratio for cervical cancer
HPV 31
Ferrera, 1999
Ferrera, 1999
Franceschi, 2003
Sasagawa, 2001
Munoz, 2003
Munoz, 2003
Munoz, 2003
Asato, 2004
Asato, 2004
Asato, 2004
Herrero, 2005
Herrero, 2005
Combined
Combined
Combined
1
10
100
Odds Ratio
1
1000
Odds ratio for cervical cancer
HPV 35
10
100
Odds Ratio
1
1000
Odds ratio for cervical cancer
HPV 52
Munoz, 2003
10
100
Odds Ratio
1000
Odds ratio for cervical cancer
HPV 58
Ferrera, 1999
Ferrera, 1999
Hwang, 1999
Hwang, 1999
Sasagawa, 2001
Sasagawa, 2001
Franceschi, 2003
Asato, 2004
Munoz, 2003
Munoz, 2003
Asato, 2004
Asato, 2004
Herrero, 2005
Combined
Herrero, 2005
Combined
1
10
100
Odds Ratio
1000
Combined
1
10
100
Odds Ratio
1000
1
10
100
Odds Ratio
1000
Logique de prévention

Prévenir l’infection= ABC rule

Éviter les rapports contaminants





Abstinence
Be faithful
Condoms
Empêcher l’infection en renforçant les défenses
= Vaccination préventive
Dépister les stades pré cancéreux=
prévention secondaire

Traiter les stades précancéreux
The virus
Prévention primaire
Time
Normal
epithelium
Prévention secondaire
HPV infection;
koilocytosis
CIN I
Low-grade squamous
intraepithelial lesions (LSILs)
Screening
Treatment
Decades
Years
Months
CIN II
CIN III
High-grade squamous
intraepithelial lesions (HSILs)
Carcinoma
Most women have already been
infected by HPV
persistent or
recurrent
disease
Infection
First
Lesion
Immune response Sero conversion
DNA positive
Sero positive
DNA negative
Sero negative
1 – 6 months
DNA positive
Sero positive
DNA positive
Sero negative
3 – 6 months
3 – 6 months
sustained
sustained
clinical
clinical
remission
remission
DNA negative
Sero positive
or Sero negative
L’épithélium cervical, vaginal et vulvaire
Le virus de l ’HPV (Human Papilloma Virus)
DNA virus
8000 bp
3 séquences de
lecture
Protéines non
structurelles (E1
à E7)
Gènes de
capsides (L1-2)
Contamination par HPV


Débute aux premiers RS
« infectivité » élevée




64 % adolescente « urbaine »
7 % population à bas risque
Diminution de la prévalence avec l’âge
Facteurs de risque





Jeune âge
Célibataire
Non enceinte
Préménopausique
contraception
Risque infectieux?


NEJM June 2006 Winer et al
82 étudiantes débutant leur vie sexuelle


38 % infection (PCR) quand 100 % utilisation
condoms


Dans les 2 semaines précédant l’enrôlement
Pas de dysplasie (32 patientes 1 an)
89.3 % si utilisation < 5 %

14 lésions cervicales (97 patientes 1 an)
Différentes formes d’HPV

Haut risque:
16,18,26,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,
59,66,68,72 et 82




2.5 % des cancers pays développés
7.8 % dans pays en voies de développement
Variation d’un type à l’autre: 10 % DNA
HPV 16 le plus fréquent des HR partout

45: Afrique de l’ouest, 39 Afrique centrale…
Points clés

Infection très fréquentes chez les jeunes




10 % des femmes porteuses > 30 ans (HPV
HR)
HPV 16 et 18 plus fréquents plus persistants


70 % de la population infectée durant la vie
80 % élimination spontanée
Fréquence augmente avec la gravité de la lésion
Le cancer du col est une complication rare
d’une infection commune
Dépistage et procédures
diagnostiques




Le frottis…
A partir de quand?
A quelle fréquence?
Jusqu’à quand?
Examen cervical
Frottis conventionnel:
spatule d ’Ayre que l ’on frotte sur l ’exocol en faisant rentrer
dans le col la partie fine étalement sur une lame. Fixation.
Coloration
La Cytologie Monocouche (CMC)




Amélioration de la qualité des frottis
Augmentation de la sensibilité du
dépistage
Augmentation de la spécificité avec 
ratio ASCUS/SIL
Réalisation d’autres examens à partir du
même flacon (recherche d’HPV)
automatisation
 En 2006 : 60% du total des frottis réalisés
en Belgique
En pratique…
Prélèvement échantillon par
brosse

Brosse rincée dans
flacon+solution de fixation

Flacon traité par le ThinPrep
pour préparation des lames :
cellules homogénéisées,
aspirées contre un filtre,
transférées sur la lame

Coloration usuelle

Frottis conventionnel
Cytologie en couche mince
Étude rétrospective :
Prévalence des lésions HPV+ parmi
les patientes ayant des frottis
anormaux: 58.7%
Résultat du test HPV en fonction des lésions
Résultats HPV
Non testé
NC
Négatif
Positif
1,2
0,9
100%
80%
7,8
10,4
1,5
3
66,1
60%
80,9
40%
20%
6
89,5
32,7
0%
Patientes
ASCUS(%)
Patientes
SIL LG(%)
Cytologie
Patientes
SIL HG(%)
Résultats du frottis de dépistage
NB: le frottis de dépistage fournit une indication pour
La réalisation éventuelle d’examens complémentaires.
Le test diagnostic est la biopsie sous guidage colposcopique
Dont le résultat s’exprime en CIN 1,2, 3 …= dysplasie légère,
modérée ou sévère

Une jeune étudiante de 21 ans bénéficie de
son premier « frottis ».

Résultat: sil Low grade

Que faire?




Biopsie?
Contrôle?
Abstention?
Conisation?
Le col dysplasique
Infection par HPV
Attitude recommandée dans la prise en charge des lésions
« borderlines »
ASCUS ou LgSIL
< 25 ans
Follow up à 1 an
> 25 ans
HPV -
HPV +
Follow up
à 1 an
contrôle cyto+ HPV
À 6 mois
Cyto normale
ASCUS/LGSIL
HPV -
Follow up à 1 an
HPV +
ASCUS/LSIL
HSIL
Cytologie/ HPV
Colposcopie Biopsie
Dans les 3 mois

Une femme de 35 ans fait son premier frottis

Résultat: sil High Grade

Que faire?




Biopsie après colposcopie?
Contrôle
Conisation?
Abstention?
Les lésions pré cancéreuses = dysplasies
Attitude recommandée selon les
résultats de la cytologie
Cytologie Haut grade HGSIL
HPV + et HPV Cytologie / HPV
Colposcopie
Biopsie
Dans les 3 mois
Ph Simon et JC Noel Hop Erasme

Les images anormales ou le résultat
cytologique anormal


colposcopie
biopsie

Interprétation des résultats et attitudes
selon l ’évolution attendue de la lésion

Attitude thérapeutique selon les résultats
histologiques

CIN 1

Résection ou abrasion


CIN 2



Laser, EKG, Cryocoagulation
Résection à l’anse diathermique
Destruction
CIN 3

Conisation


Thérapeutique:

risque de récidive < 2 % si HPV – au contrôle post op
 Risque de récidive environ 5 % si persistance HPV
Diagnostique: exclure une lésion invasive sous jacente
Traitement des dysplasies sévères: la
conisation
Risque d ’hémorragie, de fausse couche, de stérilité
et d ’accouchement prématuré
risque de récidive : environ 5 % si persistance HPV
Dépistage du cancer du col
Fréquence
de screening
Taux cumulatif
de réduction
Nombre de tests
1 an
2 ans
3 ans
5 ans
10 ans
93%
93
91
84
64
30
15
10
6
3

Remarques:

48 % de réduction de l’incidence du cancer du
col entre 1977-84 et 1995-99



Mais augmentation de 40 % chez les moins de 50 ans
Augmentation de la proportion des formes glandulaires
par rapport aux types épidermoïdes
Plus volontiers liées à HPV 18




Patientes jeunes
Classe socioéconomique élevée
Prise de pilule?
Moins bon pronostic
Les préventions du cancer du
col
Prévention primaire: préservatifs


NEJM June 2006 Winer et al
82 étudiantes débutant leur vie sexuelle


38 % infection (PCR) quand 100 % utilisation
condoms


Dans les 2 semaines précédant l’enrôlement
Pas de dysplasie (32 patientes 1 an)
89.3 % si utilisation < 5 %

14 lésions cervicales
Prévention secondaire: Traitement des
dysplasies sévères: la conisation
9000
Nbre de cas
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Risque d ’hémorragie, de fausse couche, de stérilité
et d ’accouchement prématuré
La vaccination prophylactique
Assembly of HPV VLPs
Structural model of papillomavirus VLP*
L1 Protein
(55–57 kD)
L1 Capsomere
(~280 kD)
5 x L1
VLP
(~20,000 kD)
72
Capsomeres
VLP = Virus-like particle
Kirnbauer R et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992.
Syrjänen KJ, et al. United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc; 2000.
HPV L1 VLP
Protein
Manufacturing
x5
x72
Assemblage
Protéine virale
avec une zone de
fixation des anticorps
Assemblage
VLP
1 VLP can induce
Several Antibody against different
epitopes
Les VLP’s induisent la
production d’anticorps
neutralisants
Les anticorps
neutralisants
préviennent l’infection
z
x
x
[1] Zhou J et al. Virology 1991;185:251-57
[2] Hofmann KJ et al. Virology 1995; 209(2):506-18
[3] Villa LL et al. oral presentation, IPVC, Oct 2002, Paris, France
y
Cellule
Some of these antibodies can
Interact with other HPV types
Antigènes

Gardasil



Prot L1 HPV 16, 18, 6,
11
Processées dans une
levure (Saccharomyces
cerevisiae)
Dénaturées et
réassemblés
Shi et al. www Nature.com 2007

Cervarix



Prot L1 HPV 16 et 18
Inclus dans un
Baculovirus
Processées dans des
cellules eucaryotes
Production du Gardasil (types 6,11,16,18)
L1 capsomere
L1
Virus-Like Particle (VLP)
Type 16
L1 protein
L2
Type 18
5 x L1
Type 11
72 capsomeres
Type 6
5 x L1
(Atomic force microscopy
image of a single VLP)
HPV virus :
L1 = external protein
L2 = internal protein
Production in yeast
(HPV L1 gene integrated in genome)
Saccharomyces cerevisiae
Base pour
GARDASIL®
Cervarix: HPV 16 et 18
Le gène de capside de
l’HPV L1 est introduit
dans un vecteur
baculovirus qui infecte
des cellules d’insectes
La protéine L1 protein est
synthétisée par la
machinerie cellulaire,
extraite et purifiée
Les
capsomères
s’assemblent
en virus-like
particles
(VLP)
Human
Papilloma
Virus
Pendant la purification, les
sous unités de protéines L1
(pentamères) s’assemblent
en VLPs
Les Virus-Like Particles miment
le virus sauvage
Composition du vaccin Cervarix: l’adjuvant ASO4
= support Al (OH)3 + MPL = stimule les Toll like réceptors
Monophosphoryl lipid A < Salmonella Minnesota
anti-V5 HPV 16
GMT (EU/ml)
1000
anti-J4 HPV 18
1000
a n ti-V 5 (HPV-16)
HP V16
Anti-V5
*
*
800
800
400
AS04
Al(OH) 3
*
400
AS04
Al(OH) 3
*
*
300
300
*
*
200
*
*
100
0
0
8
16
24
32
40
*
200
100
0
aAnti-J4
n ti-J 4 H(HPV-18)
PV 18
0
48
8
16
24
Time (months)
injection 1 dose vaccine
* Statistically significant
Adapted from; Giannini SL et al. Vaccine. 2006 Aug 14;24(33-34):5937-5949.
N Garçon et al. Immunopotentiators in modern vaccines 2006
*
32
*
40
48
Stanley JCP 2007


Faut il vacciner une jeune femme de 20 ans
qui n’a jamais eu de rapport sexuel ou
d’infection par HPV?
La réponse dans les études de phase 2 =
population sélectionnée
Cervarix
Clinical development and pivotal trials
n >35,000
HPV 008
n=18,668
Efficacy
Prevention CIN II+
Women aged 1525 y
HPV 015
HPV 009
n=5,400
n=7,467
Efficacy
Efficacy
Persistent infection
Prevention CIN II+
Women aged 18–25 y Women above 25 y
HPV 014
n=660
Immunological
bridging
Women 1525
and 2655 y
HPV 012
HPV 016
n=767
n=800
Immunological
Lot consistency
bridging
Women 1825 y
Women 1525
and 10–14 y
HPV 007
HPV 001
n=776
n=1,113
Extension study HPV 001
Aged 15–25 y
Prevention of incident infections Prevention of incident infections
Additional 36 months follow-up
Follow-up 27 months
HPV 013
n=2,067
Safety
Adolescent
girls aged
1014 y
n=1,113
NCI
Phase III
– ongoing
Phase III
Phase IIb
Études phase 2 Cervarix



393 patientes 15-25 ans
Contre placebo (383)
Critères stricts d’entrée p r phase 3







Cyto Nle; < 6 partenaires
Sero et PCR neg pour HPV 16 et 18
PCR neg pour les 14 HPV HR dans les 3 mois avant inclusion
Étude après 4.5 ans puis 5.5 ans
100 % seropositivité à 66 mois (16 et 18)
100 % efficacité CIN 1+ (16 et 18)
68 % efficacité >< CIN 2+ tous types d’HPV
Protocol 005 (N=2,392)
16-23 year old women
Protocol 007 (N=1,155)
16-23 year old women
Koutsky (NEJM 2002) + Mao (Obstet Gynaecol 2006 - 4 yr data)
Yr 5 Booster Dose
Evaluation
Villa (Lancet Oncol 2005) + Villa (BrJ Cancer 2006- 5 yr)
+ Villa (Vaccine 2006- immuno data)
FUTURE I Protocol 013 (N=5,442)
16-23 year old women
Extension
Garland (New Engl J Med 2007)
FUTURE II Protocol 015 (N=12,167)
15-26 year old women
Extension
Future II Study Group (New Engl J Med 2007)
Ph III Adolescent Ig (N=4,800)
9-15 year olds, both genders
Adolescent
Extension
Block (Pediatrics2006), Reisinger 2007 (PIDJ 2007)
FUTURE III Efficacy Study
In Mid-Adult Women
Male Efficacy
Program
Norwegian HPV Surveillance and
Disease Burden/Population Effectiveness Study
Jan
2003
Jan
2004
Jan
2005
Jan
2006
Jan
2007
Jan
2008
Jan
2009
Jan
2010
Études de phase 2 Gardasil (005 et 007)


276 patientes avec Gardasil (<4 partenaires, Cyto Nle)
Taux des Ac stables pdt 2.5 ans (poolés)



Anti HPV 16 taux 17 x > infection naturelle
Anti HPV 6,11 et 18 = infection naturelle
Séro positivité à 3 ans et à 5 ans:
Pas de signe de perte
 6
94%
89
d’efficacité clinique
 11
96%
91
chez les patientes séronégatives
 16
100%
98.8


18
76 %
64 %
Villa et al Br J Cancer 2006
Efficacité clinique (per protocol population)

Après 60 mois (114 patientes vaccinées Vs 127 plabebo)



95.8 % ><infection
100 % >< CIN 1+ type related
100 % >< lésions génitales externes
Villa et al. Vaccines 2006
Morbidity and mortality weekly report CDC 2007
Quelle est l’étendue de la
protection?
La réponse dans les études de
’
« cross
protection »
All world regions combined
WOMEN > 15: 2,013,133,000
N CASES > 15:
16
18
53.5
53.5%
70.7%
77.4%
80.3%
82.9%
85.2%
87.4%
88.8%
17.2
45
31
6.7
2.9
33
52
2.6
2.3
58
35
2.2
1.4
59
56
51
39
68
73
82
Other
X
60
80
31,549
13,678
12,134
10,929
10,242
6,570
5,769
1.0
4,641
0.7
3,211
0.6
2,714
0.5
2,339
0.3
1,350
5,632
4.4
40
80,859
1.2
1.2
20
251,199
6,137
1.3
0
469,723
100
20,769
Source: Munoz, IJC 2004
Importance of HPV-16/18
In Different Lesion Types
100%
The
The more
more severe
severe the
the
lesion,
lesion, the
the higher
higher the
the
prevalence
prevalence of
of HPV
HPV 16/18
16/18
75%
68 %
observed
Other
Other oncogenic
oncogenic types
types
play
play aa dominant
dominant role
role
in
in less
less severe
severe lesions
lesions
50%
25%
70.7%
50%
25%
27.5%
Abnormal
Pap smear*
CIN1*
0%
CIN2°
Prevalence of HPV types 16/18
Prevalence of oncogenic HPV types beyond 16/18
*Clifford 2005. °Muñoz 2003.
Cervical
Cancer°
Classification des HPV – Arbre
Phylogénétique
Adapted from De Villiers et.al 2004,
Études phase 2 Cervarix

Immunité croisée

Contre infection transitoire
HPV 45:
94.2 % (63 à 99.9)
HPV 31:
54.5 % (11.5 à 77.7)

Non significative





HPV 33:
HPV 52:
HPV 58:
8.6 %
18.6%
14 %
Vacciner avant 15 ans?
L’immuno bridging…
Immuno bridging Garsasil
E Barr Vaccines 2007
Serum cLIA GMT with 95% CI, mMU/mL
Enfants – adolescents: réponse immunitaire plus élevée comparé aux adultes
1600
1500
Immunogenicity Bridge
Efficacy Program
1300
1100
900
700
500
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Age at Enrollment (Years)
Nolan T et al. 2005, Block et al. Pediatrics 2006
3 injections de vaccin…
… et ce sera tout?
Antibody Levels Superimposed On Those
of the Efficacy Study
HPV-16
Efficacy study
15 to 25y
15–25y
26–35y
36–45y
46–55y
10.000
HPV-16 GMC
EU/ml (log)
1.000
16-fold
higher
100
Natural
Infection
10
month
0
7
12
18
39-44
Harper DM, et al. Lancet 2006; 367: 1247–55; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006
51-56
63-64
Antibody Levels Superimposed On Those
of the Efficacy Study
Efficacy study
15 to 25y
15–25y
26–35y
36–45y
46–55y
HPV-18
10.000
HPV-18 GMC
EU/ml (log)
1.000
100
9-fold
higher
Natural
Infection
10
month
0
Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55
7
12
18
39-44
51-56
63-64
Gardasil: Mémoire immunitaire
HPV 6
HPV 11
HPV 16
HPV 18
Mémoire immunitaire; protection
prolongée?

Réponse importante



Questions:



Des patientes immunisées par vaccination
Des patientes immunisées par infection naturelle
Quid de la protection par les anticorps cervicaux?
Injection IM de VLP = infection cervical?
Mais cliniquement protection prolongée
Ma patiente a 20 ans et a déjà eu
des rapports … et un frottis
anormal qui s’est normalisé
Puis je la vacciner?
Études de phase 3

Future 1 et 2 (Merck) = Females United To
Unilaterally Reduce Endo & Ecto cervical
disease

1 = 5455 femmes randomisées


2 = 12167 femmes randomisées


End point: lésions anogénitales associées aux HPV 6,11,16 et
18
End point: prévention lésions de haut grade associées à HPV
16 et 18
Patricia (GSK) = PApilloma Trial against Cancer
In young Adults

18644 femmes randomisées

End point: prévention CIN 2+
Modified Intention to Treat 3 (MITT 3) population
Included all subjects regardless of their HPV PCR or Serology status at Baseline
and therefore included women -
Infected with vaccine or nonvaccine HPV types and with
clinical disease at various stages
of development
Infected with vaccine or nonvaccine HPV types but
clinical disease not yet
evident
Naïve to vaccine and
non-vaccine HPV types
MITT 3 population – Expected time to Clinical Disease diagnoses
GARDASIL group
Proportion
of subjects
with Clinical
Disease
GARDASIL and
Placebo groups with
disease due to any
HPV type present at
baseline
GARDASIL and
Placebo groups with
infection due to any
HPV type present at
baseline
Placebo group
GARDASIL group, naive at
baseline and disease due to any
HPV type
GARDASIL group, naive at
baseline and disease due to nonvaccine types
Vaccine
Efficacy
Eventually, the true impact of
vaccination with GARDASIL will
be seen as women who were not
naïve at baseline are removed
due to regression or diagnosis
and treatment of their disease
Vaccine
Efficacy
Length of
follow up
Early
Medium
term
Longer
term
Cervarix
Clinical development and pivotal trials
n >35,000
HPV 008
n=18,668
Efficacy
Prevention CIN II+
Women aged 1525 y
HPV 015
HPV 009
n=5,400
n=7,467
Efficacy
Efficacy
Persistent infection
Prevention CIN II+
Women aged 18–25 y Women above 25 y
HPV 014
n=660
Immunological
bridging
Women 1525
and 2655 y
HPV 012
HPV 016
n=767
n=800
Immunological
Lot consistency
bridging
Women 1825 y
Women 1525
and 10–14 y
HPV 007
HPV 001
n=776
n=1,113
Extension study HPV 001
Aged 15–25 y
Prevention of incident infections Prevention of incident infections
Additional 36 months follow-up
Follow-up 27 months
HPV 013
n=2,067
Safety
Adolescent
girls aged
1014 y
n=1,113
NCI
Phase III
– ongoing
Phase III
Phase IIb
Patricia trial. Efficacité >< CIN

CIN 2+




HPV 16 /18
HPV 16
HPV 18
2
1
1
21
15
6
90.4 %
93
83.3
100 %
100
100
3
2
1
28
18
11
89
89
91
96
94
100
CIN 1+




16/18
16
18
0 CIN 2+ with HPV 16 or HPV 18 in lesion AND preceding
cytology sample.
Patricia: efficacité (SERO – PCR – à J0)


Persistent infection
6 months



16/18
16
18
80.4 %
84 %
74 %






45
60
31
36
33
36
Oncogenic HPV
21
12 months
75.9
79.9
66.2
N.S.
62
10
45
38 %
Cervarix: efficacité dans une population sero positive ou négative
Protocol 005 (N=2,392)
16-23 year old women
Protocol 007 (N=1,155)
16-23 year old women
Koutsky (NEJM 2002) + Mao (Obstet Gynaecol 2006 - 4 yr data)
Yr 5 Booster Dose
Evaluation
Villa (Lancet Oncol 2005) + Villa (BrJ Cancer 2006- 5 yr)
+ Villa (Vaccine 2006- immuno data)
FUTURE I Protocol 013 (N=5,442)
16-23 year old women
Extension
Garland (New Engl J Med 2007)
FUTURE II Protocol 015 (N=12,167)
15-26 year old women
Extension
Future II Study Group (New Engl J Med 2007)
Ph III Adolescent Ig (N=4,800)
9-15 year olds, both genders
Adolescent
Extension
Block (Pediatrics2006), Reisinger 2007 (PIDJ 2007)
FUTURE III Efficacy Study
In Mid-Adult Women
Male Efficacy
Program
Norwegian HPV Surveillance and
Disease Burden/Population Effectiveness Study
Jan
2003
Jan
2004
Jan
2005
Jan
2006
Jan
2007
Jan
2008
Jan
2009
Jan
2010
Populations dans l’études « Future 1»
Population générale
Conditions Optimales

Per protocol





3 doses en 12
mois
Sero et PCR
neg au j 1
Reste Neg 1
mois post
vaccination
Pas de viol
protoc
100 % CIN
100 % VIN et condylomes
Garland et al. NEJM 2007
Unretricted
susceptible



3 doses en
12 mois
Sero et PCR
neg au j 1
Protocol viol
Intention to
treat
Infection ou
maladie
Associée à
HPV 6,11,
16,18)
Protocol viol
A 3 ans
98 % CIN
95 %
55 % CIN
73 %
Etudes Future II

Per protocol


Unrestricted susceptible


98 % Lésion Haut grade (97 % HPV 16)
95 % (94 % HPV 16)
Intention to treat

44 % (28-56)
Future II NEJM 2007
E. Barr – ACIP meeting Feb 2007
Immunité croisée Gardasil

Efficacité sur « persistent infection »



31 45
31 33 45 52 58
41
109
78
148
45 %
28 %
Mesurée par l’efficacité dans la prévention >< CIN 2+
et AIS

31
5
45
3
31 45
8
31 33 45 52 58
27
31 33 35 39 45 51 52 56 58 59

Environ 80 % de réduction des CIN 2+ et AIS




Brown D ICAAC 2007
21
2
21 (23?)
48
62 %
43 %
33 %
Efficacité Gardasil Patientes séro positives
PCR –
SERO -
9342
1
81
98.8 %
PCR –
SERO +
853
0
4
100 %
PCR +
SERO -
661
42
57
31.2 %
PCR +
SERO +
473
79
69
25.8 %
Problèmes posés par les études de phases 3

Au vu des critères d’inclusion:




les résultats iront en s’améliorant…
Parce que la population de départ est plus
hétérogène que dans les phases 2
Si les taux d’anticorps restent suffisamment élevés
Les firmes productrices sont pressées


Et nous délivrent de l’information (trop) rapidement
Dès que le seuil de significativité statistique est
atteint… pour le critère qui les intéresse.
Ma patiente a 38 ans. Veuve, elle
décide de « refaire sa vie »
la vacciner a-t-il un sens?
Vacciner après 25 ans?


Logique: la vie ne s’arrête pas
Gardasil ® :


enregistré pour la tranche d’âge de 9 à 26 ans
Cervarix ® :

Enregistré à partir de 12 ans

100 % réponse immunitaire entre 26 et 55 ans
What do we know about older
women?



Women may not
acquire sufficient
immunity to prevent
subsequent infections
from occuring
Declining immune
function with age
Increasing HPV
persistence with age
Antibody Levels Superimposed On Those
of the Efficacy Study
HPV-16
Efficacy study
15 to 25y
15–25y
26–35y
36–45y
46–55y
10.000
HPV-16 GMC
EU/ml (log)
1.000
16-fold
higher
100
Natural
Infection
10
month
0
7
12
18
39-44
Harper DM, et al. Lancet 2006; 367: 1247–55; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006
51-56
63-64
Étude de Phase 2 Cervarix

Concentration des Anticorps anti HPV dans
la muqueuse cervicale


Femmes 15 à 55 ans
Après 18 mois



Corrélation positive entre concentration sérique et
cervicale (Castle 2004)
Coefficient 0.895 (16) et 0.879 (18) pour tous les
groupes d’âge
Indicatif d’un transudat.
S Poncelet et al. Eurogin 2007
Etude Future III (Pékin 2007)

3800 patientes 24-45 ans (distribution 50/50)
24 à 34 ans et 35 à 45 ans


Âge moyen 34.3 ans
Follow up moyen 16 mois (7 – ?)


92 % (50 – 100) efficacité >< CIN 1+, VIN 1 +, VAIN1+
et condylomes (données poolées) 1 / 13
91 % (4/41) >< infection persistante (VS 96 % P007)



87 % (9 - 100) HPV 16 et 18 >< CIN ou EGL
Déclin du titre des Ac fonction de l’âge (18,6,11 >16) au
mois 7
Étude poursuivie?
Caractéristiques générales des 2 vaccins

Sécurité:




Pas d’ES sévères liés à la vaccination
Localement: environ 90 % réactions
Généraux (céphalées, fatigues…) 69 à 86 %
Immunogénicité:

Comparaison impossible pour l’instant (technique différente)
 Pic après 1 mois
 Décroissance jusqu’à 18 mois
 Cervarix

Stabilisation (jusqu’à 60 mois au moins)
Protection obtenue sur une grande variation de taux

Toujours supérieur à ceux de l’ infection naturelle

En conclusion




2 vaccins extrêmement efficaces
Tolérance correcte
Durée d’action > 4.5 ans (effet de l’adjuvant?)
Apport de la vaccination anti 6 et 11




Timing de vaccination



Prévention des condylomes
De papillomatose pharyngée récidivante
De rares néoplasies vulvaires
avant 13 ans
plus tardivement aussi pour diminuer le délais avant les
premiers résultats (cfr. Vaccin contre l’hépatite)
Vaccination des garçons?

Étude coût /bénéfice non en faveur sauf si pénétrance faible
de la vaccination des filles (25 %)
Les recommandations du Conseil
Supérieur de la Santé

Vacciner

une cohorte annuelle entre 10 et 13 ans






information par médecine scolaire
Vaccination par médecin privé ou scolaire (libre choix)
Schéma vaccinal clôturé dans une année scolaire
Catch up jusqu’à 15 ans
Vierges de 14 à 26 ans
Jugement individuel pour les autres.


Pas de limite d’âge
Pas de contrindication pour Cervarix après 25 ans (sans
danger et immunogène de 10 à 55 ans)
Merci de votre attention