acide zoledronique, nouvel agent therapeutique dans le sarcome d

UNIVERSITEDENANTES
UFRDEMEDECINE
ACIDEZOLEDRONIQUE,NOUVELAGENT
THERAPEUTIQUEDANSLESARCOMED’EWING
THESEDEDOCTORAT
EcoledoctoraleBiologieSantéNantes
Biologie–Médecine–Santé
Cancérologie
présentée
etsoutenuepubliquementpar
Guillaume‐AnthonyODRI
le27novembre2014,devantlejuryci‐dessous
Rapporteurs
MmeFROMIGUEOlivia ChargéedeRechercheINSERM,Villejuif
MrITALIANOAntoinePraticienHospitalier,Bordeaux
Examinateurs
MmeREDINIFrançoiseDirectricedeRechercheINSERM,Nantes
MmeMAREC‐BERARDPerrinePraticienHospitalier,Lyon
Directeurdethèse
MrGOUINFrançois  ProfesseurdesUniversités,Nantes

Tabledesmatières
Listedesabréviations......................................................................4
Introduction....................................................................................5
I‐ Letissuosseux......................................................................................5
1.Anatomieosseuse......................................................................................................................5
2.Histologie....................................................................................................................................8
a.Lesstructureshistologiques................................................................................................8
b.Lamicroarchitectureosseuse............................................................................................14
3.Physiologieosseuse..................................................................................................................15
a.L’ostéogenèse....................................................................................................................15
b.Lacroissanceosseuse........................................................................................................17
c.Lemodelageosseux..........................................................................................................17
d.Leremodelageosseux.......................................................................................................18
4.Physiopathologietumoraleosseuse.........................................................................................24
II‐ Lesarcomed’Ewing.............................................................................26
1.Epidémiologie...........................................................................................................................26
2.Clinique.....................................................................................................................................26
3.Histologie..................................................................................................................................28
4.Biologietumorale.....................................................................................................................30
5.Traitement................................................................................................................................31
6.Lesnouvellesciblesthérapeutiques.........................................................................................35
a.ThérapieantiEWS‐ETS:....................................................................................................35
b.ThérapieAntiIGF1R...........................................................................................................36
c.Autresvoies.......................................................................................................................37
III‐ L’acideZolédronique...........................................................................39
1.Effetscellulairesdesbisphosphonates.....................................................................................39
2.Effetsdesbisphosphonatessurlarésorptionosseuse............................................................42
3.Effetsdesbisphosphonatesdanslespathologiestumorales...................................................43

a.Effetdirectdesbisphosphonatessurlescellulestumorales............................................43
b.Effetsprécliniquesetcliniquesdesbisphosphonatesdanslespathologiestumorales...44
c.Effetsdesbisphosphonatesdanslestumeursosseusesprimitives..................................46
d.Autreseffetsanti‐tumorauxindirectsdesbisphosphonates............................................47
IV‐ Objectifsdel’étude.............................................................................49
Partie1:Effetsdel’acideZolédroniquesurledéveloppementdu
sarcomed’Ewing...........................................................................51
I‐ Introduction........................................................................................52
II‐ Article1...............................................................................................54
III‐ Conclusiondel’article1.......................................................................65
IV‐ AnalysedelasensibilitédeslignéescellulairesauZOL........................66
V‐ EffetduZOLinvivo:directouindirect?..............................................69
VI‐ Etudedesphasesprécoces..................................................................73
VII‐ DiscussionetconclusiondelapartieI..................................................85
Partie2:Effetsdel’acideZolédroniquesurledéveloppementde
métastasespulmonaires................................................................91
I‐ Introduction........................................................................................92
II‐ Article2...............................................................................................95
III‐ Complémentdediscussiondel’article2............................................106
Conclusionsetperspectives.........................................................109
Annexes.......................................................................................118
Bibliographie...............................................................................134

Listedesabréviations
ADN:acidedésoxyribonucléique
ARN:acideribonucléique
FPPS:farnesylpyrophosphatesynthase
HAP:Hydroxyapatite
IGF:insulinlikegrowthfactor
IPP:isopentenylpyrophosphate
IV:intraveineux
RANK:ReceptorActivatorofNuclearfactorKappa
RANKL:ReceptorActivatorofNuclearfactorKappaBLigand
SE:Sarcomed’Ewing
SC:souscutané
TGFβ:transforminggrowthfactorbeta
TNFα:tumornecrosisfactoralpha
VEGF:vascularendothelialgrowthfactor
ZOL:Acidezolédronique

Introduction
I Letissuosseux
1. Anatomieosseuse
Chezlesvertébrés,lesqueletteestl’organerigidedesoutiendel’organisme.D’unpointdevue
mécanique,ilparticipeàlalocomotionetprotègelesorganes«nobles»delacagethoraciqueetde
laboitecrâniennecontrelesagressionsphysiquesextérieures.Ilprésenteégalementunrôle
métaboliqueimportantcarilestlesiègedeplusieursprocessusphysiologiquesessentiels.
Lecorpshumaincomporte213osenexcluantlesossésamoïdes,dont126ospourlesquelette
appendiculaire,74pourlesqueletteaxialet6ossiculesauriculaires1.Anatomiquement,on
différencie2formesd’os:lesostubulaires(oslongsdesextrémités,clavicule,oscourtsdesmainset
despieds)etlesosplats(osducrâneetdelaface,scapula,sternum,pelvis).Lesostubulairesont
touslamêmeorganisation:ilscomportentunepartiecentraleappeléediaphyse,entouréede2
zonesrenfléesappeléesépiphyses,quientrentdanslaconstitutiondesarticulationsetquisont
recouvertesducartilagearticulaire(figure1).Ladiaphyseetlesépiphysessontreliéespar2parties
intermédiairesconiquesappeléesmétaphyses.Lesosplatsparcontreontuneformespécifiqueà
chaqueosetnecomportentpasdediaphyse.
Al’intérieurdechaqueos,onobserve2zonesdistinctes:unezonedensepériphériqueappelée
oscompact(ouoscortical,ouoshaversien),etunezonecentraleappeléeosspongieux(ouos
trabéculaire).Ladiaphyseestorganiséeavecunezonecorticalepériphériqueépaisseetdenseet
d’uncanalmédullairecentraldanslequelontrouvedel’osspongieuxetdelamoelle
hématopoïétique,alorsquelesépiphysessontconstituéesd’unecorticalepériphériquefineetd’une