INT J TUBERC LUNG DIS 8(11): 1382–1384 © 2004 IUATLD COURTE COMMUNICATION Effets secondaires au cours du traitement de la tuberculose à germes multirésistants : résultats de l'initiative DOTS-Plus E. Nathanson,* R. Gupta,* P. Huamani, † V. Leimane,‡ A. D. Pasechnikov,§ T. E. Tupasi,¶ K. Vink,# E. Jaramillo,* M. A. Espinal* † ‡ * Stop TB Department, World Health Organization, Geneva, Switzerland ; Socios En Salud, Lima, Peru ; State § Centre of Tuberculosis and Lung Diseases of Latvia, Riga, Latvia ; MDR-TB Project in Tomsk Oblast, Partners in Health/Harvard Medical School, Tomsk, Russian Federation ; ¶ Tropical Disease Foundation, Makati Medical # Center, Manila, Philippines ; Lung Clinic, Tartu University Clinics, Tartu, Estonia _______________________________________________________________________________RESUME Des effets défavorables associés aux médicaments de deuxième ligne ont été signalés comme obstacles à la prise en charge des tuberculoses à germes multirésistants (TB-MR). Les données concernant les effets défavorables ont été recueillies dans cinq sites DOTS-Plus en Estonie, en Lituanie, au Pérou (Lima), aux Philippines (Manille) et dans la Fédération Russe (Oblast de Tomsk). Les résultats montrent que parmi 818 patients enrôlés dans un traitement TB-MR, 2% seulement ont dû arrêter le traitement, mais que chez 30%, l'existence d'effets défavorables a exigé de retirer du régime les médicaments suspectés. L'étude montre qu'il est possible de prendre en charge les effets défavorables dans le traitement de la TB-MR dans des contextes à ressources limitées, pourvu que l'on applique les stratégies standard de prise en charge. MOTS CLE : TB-MR ; DOTS-Plus ; effets secondaires ; médicaments de deuxième ligne LA TUBERCULOSE à germes multirésistants (MDR-TB), définie comme une TB résistante au moins à l'isoniazide et à la rifampicine, est une menace pour le DOTS, stratégie recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour la lutte antituberculeuse. En 1999, l'OMS et ses partenaires ont mis en route le DOTS-Plus pour la MDR-TB ; cette initiative avait comme but de développer une politique à l'échelle mondiale pour la prise en charge de la MDR-TB et de permettre l'évaluation de l'utilisation rationnelle de médicaments de seconde ligne. Faisant partie de ce processus et sous la surveillance continue du Green Light Committee (GLC), on a développé plusieurs projets-pilote DOTS-Plus pour évaluer la faisabilité et le rapport coût/efficacité de l'utilisation de médicaments de deuxième ligne pour la prise en charge de la MDR-TB.1 L'adhésion au traitement est un facteur critique dans la prise en charge de la MDR-TB et les effets secondaires associés aux médicaments de deuxième ligne pourraient avoir un impact sévère sur l'adhésion.2 On ne dispose que de preuves limitées des effets secondaires dans les contextes à ressources limitées.3-6 Ce rapport présente des données sur les effets secondaires en provenance de cinq projets-pilote DOTS-Plus dans des contextes à ressources limitées. POPULATION ETUDIEE ET METHODES Les données ont été recueillies en utilisant un formulaire standard de recueil des données en provenance de sites en Estonie, en Lituanie, au Pérou (Lima), aux Philippines (Manille) et dans la Fédération Russe (Oblast de Tomsk).On a demandé aux différents sites de sélectionner dans une liste de 25 effets secondaires, mais on leur a aussi donné l'opportunité d'ajouter d’autres effets secondaires On a pris en considération pour l'analyse les patients enrôlés dans chaque site qui avaient achevé au moins un mois de traitement entre octobre 1998 et décembre 2002. Les effets secondaires ont été évalués pour les médicaments de deuxième ligne selon la Liste Modèle OMS des Médicaments Essentiels : amikacine (AMK), capréomycine (CM), ciprofloxacine (CFX), cyclosérine (CS), éthionamide (ETH), kanamycine (KM), ofloxacine (OFX), acide paraaminisalicylique (PAS),et prothionamide (PTH). Les médicaments appartenant à une même classe pharmaceutique ont été regroupés comme suit : Auteur pour correspondance: Eva Nathanson, TB/HIV and Drug Resistance, Stop TB Department, World Health Organization, 20, Avenue Appia, CH-1211 Geneva, Switzerland. Tel: (+41) 22 791 18 54. Fax: (+41) 22 791 42 68. email: [email protected] [Traduction de l'article " Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative " Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8(11): 1382-1384.] 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 1 Continuité du traitement chez les patients enrôlés pour un traitement MDR-TB et inclus dans cette analyse (Estonie, Lituanie, Pérou [Lima], Philippines [Manille], Russie [Oblast Tomsk]) Patients enrôlés pour traitement MDR-TB Patients avec arrêt du traitement en raison d'effets secondaires Patients avec retrait de médicament(s) suspecté(s) en raison d'effets secondaires Estonie n (%) Lituanie n (%) Perou (Lima) n (%) Philippines (Manille) n (%) 136 (16,6) 367 (44,9) 73 (8,9) 85 (10,4) 157 (19,2) 818 (100) 4 (2,9) 6 (1,6) 0 (0) 7 (8,2) 0 (0) 17 (2,1) 58 (42,6) 89 (24,2) 25 (34,2) 42 (49,4) 0,34-0,51* 0,20-0,29* 0,23-0,45* 0,39-0,60* Russie (Oblast Tomsk) n (%) 31 (19,7) 0,14-0,26* Total n (%) 245 (30,0) 0,27-0,33* *Limite de confiance 95% MDR-TB = tuberculose à germes multirésistants (résistance à au moins isoniazide et rifampicine) AMK et KM comme aminoglycosides, ETH et PTH comme thioamides et CFX et OFX comme fluoroquiolones. Les médicaments ont été administrés aux dosages quotidiens suivants : AMK (1.000 mg ou 15 mg/kg), CM (1.000 mg), CS (500-1.000 mg), CFX (750-1.500 mg), OFX (600-800 mg), PAS (8-12 g) et PTH (500-1.000 mg).Les aminoglycosides et CM ont été administrés pendant des périodes de 6 à 12 mois et les autres médicaments pendant 18 à 24 mois. Les régimes thérapeutiques ont varié en fonction des projets puisque le traitement a été façonné en fonction des types de résistance à l'égard des médicaments. RESULTATS On a enrôlé au total 818 patients dans l'étude, 136 en Estonie, 367 en Lituanie, 73 au Pérou (Lima), 85 aux Philippines (Manille) et 157 dans la Fédération de Russie (Oblast de Tomsk). Seuls 2,1% des patients (17/818) ont du arrêter le traitement mais chez 30% (245/818), l'apparition d'effets secondaires a exigé le retrait du(des) médicament(s) suspecté(s) (Tableau 1). Au Tableau 2, figurent les résultats pour les effets secondaires survenus dans au moins deux projets et chez plus de 1% de l'échantillon de population (22 sur un total de 70 effets secondaires). Pour garantir la cohérence dans le rapport des médicaments suspectés, nous ne présentons que les médicaments suspectés dans au moins deux projets en raison d'un effet secondaire particulier. Les cinq effets secondairess les plus fréquents ont été nausées/vomissements (32,8%), diarrhée (21,1%), arthralgie (16,4%), étourdissements/vertiges (14,3%) et troubles de l'audition (12%) (Tableau 2). DISCUSSION Ces données constituent la première preuve disponible de la prévalence des effets secondaires associés à l'emploi de médicaments de deuxième ligne dans le cadre des projets–pilote DOTS-Plus approuvés par le GLC dans des contextes à ressour- ces limitées et sous les auspices du programme national de lutte antituberculeuse. Bien que la prise en charge de la MDR-TB soit une intervention de santé complexe exigeant une thérapie avec de nombreux médicaments pendant 18 à 24 mois, cette étude démontre que les réactions défavorables ne semblent pas être un obstacle majeur à l'élaboration des projets DOTS-Plus. Des études entreprises dans des contextes à ressources non-limitées (Etats-Unis et Hong-Kong) montrent que respectivement 30% et 19% des patients atteints de MDRTableau 2 Fréquence des effets secondaires et agents suspectés parmi 818 patients traités pour MDR-TB en Estonie, en Lituanie, au Pérou (Lima), aux Philippines (Manille) et en Fédération de Russie (Oblast Tomsk) MDR-TB Effets défavorables* Nausée/vomissement Diarrhée Arthralgie Etourdissement/vertige Troubles de l'audition Maux de tête Troubles du sommeil Troubles ioniques Douleurs abdominales Anorexie Gastrite Neuropathie périphérique Dépression Tintement d'oreille Réaction allergique Eruption Troubles de la vue Attaque d'apoplexie Hypothyroïdie Psychose Hépatite Insuffisance rénale/néphrotoxicité Agent(s) † suspect(s) PAS, TM, FQ PAS, TM FQ, TM, CS, AG CS, CM, AG, FQ CM, TM, AG CS, FQ CS, FQ CM, TM PAS, TM PAS, TM TM, PAS TM, AG, CS CS CM, CS, AG FQ FQ, PAS CS, TM CS TM, PAS CS TM AG, CM Atteints n (%) 268 (32,8) 173 (21,1) 134 (16,4) 117 (14,3) 98 (12,0) 96 (11,7) 95 (11,6) 94 (11,5) 88 (10,8) 75 (9,2) 70 (8,6) 65 (7,9) 51 (6,2) 42 (5,1) 42 (5,1) 38 (4,6) 36 (4,4) 33 (4,0) 29 (3,5) 28 (3,4) 18 (2,2) 9 (1,2) * On a repris dans la liste les événements défavorables présents dans au moins deux projets et dans plus de 1% de la même population. † Pour garantir la cohérence, on a présenté seulement les médicaments suspectés d'un effet secondaire particulier dans au moins deux projets. MDR-TB = tuberculose à germes multirésistants (résistance à au moins isoniazide et rifampicine) ; PAS = acide paraaminosalicylique ; TM = thioamides ; FQ = fluoroquinolones ; CS = cyclosérine ; AG = aminoglycosides ; CM = capréomycine Effets secondaires au cours du traitement de la TB-MR TB ont du arrêter le(s) médicament(s) suspect(s) à cause d'effets défavorables.7,8 Ces observations sont similaires aux résultats enregistrés pour notre cohorte de patients MDR-TB et suggèrent que des effets secondaires peuvent également être pris en charge de manière adéquate dans des contextes à ressources limitées. Il y plusieurs explications aux différences du nombre de patients qui ont du arrêter la prise du(des) médicament(s) en raison d'effets défavorables en Lituanie et dans la fédération de Russie par rapport à ceux d'Estonie et des Philippines (Tableau 1). Il existe des différences dans la formation des travailleurs de santé et dans leur capacité à détecter les effets secondaires ainsi que dans l'emploi des différents régimes de traitement et de combinaisons de médicaments. Seuls 2,1% des patients ont du arrêter le traitement en raison d'effets défavorables. Ceci est probablement du à l'agressivité des stratégies de prise en charge adoptées par les projets DOTS-Plus ; ceux-ci comprennent des dosages alternatifs quand c'est approprié, l'administration de médicaments annexes pour le traitement des effets défavorables et l'arrêt de certains médicaments ; de plus, tous les projets ont programmé une formation spéciale en matière d'effets secondaires suite à des médicaments de deuxième ligne et ont élaboré des protocoles standard pour leur enregistrement. Les effets secondaires peuvent être détectés par les travailleurs de santé de la collectivité et par les infirmières, mais dans l'ensemble des cinq sites, les diagnostics ont été confirmés par un médecin. CONCLUSIONS Cette analyse comporte des limitations. Premièrement, les projets n'utilisent pas les définitions standardisées des effets secondaires, de leur diagnostic ni de leur degré de sévérité. Par voie de conséquence, la fréquence et la sévérité des effets rapportés peuvent avoir varié selon les projets. Ensuite, pour traiter les patients atteints de MDR-TB, la plupart des programmes utilisent des médicaments supplémentaires de première ligne et de seconde ligne qui sont aussi associés à des effets défavorables. Il en résulte qu'alors que nous présentons les médicaments « suspectés » de causer des effets défavorables, d'autres médicaments peuvent y avoir contribué. De plus, ce groupe de patients a utilisé des médicaments de deuxième ligne (entre autres ceux de la Liste Modèle OMS des 3 Médicaments Essentiels) fournis par une même agence d'approvisionnement pour garantir la qualité des médicaments. La qualité des médicaments de première et de deuxième ligne n'est pas réglée de la même façon et ceci peut être un facteur associé à des effets défavorables. Enfin, dans certains groupes, des conditions présentes au départ peuvent avoir été signalées comme effets secondaires entraînant une surestimation des effets dans la population. Malgré ces limitations, chez 98% des patients atteints de MDR-TB et traités avec des médicaments de deuxième ligne dans cinq sites, il a été possible d'éviter l'arrêt complet du traitement. Néanmoins, afin de promouvoir une utilisation efficiente et rationnelle des médicaments de deuxième ligne dans les contextes DOTS-Plus, il faudrait élaborer des protocoles standard pour la prise en charge des effets secondaires en se basant sur la validation des protocoles existants. Remerciements Ce travail a été soutenu financièrement en partie par les dons faits à l'OMS par la Bill and Melinda Foundation et par l'United States Agency for International development. Références 1 Gupta R, Cegielski J P, Espinal M A, et al. Increasing transparency in partnerships for health: introducing the Green Light Committee. Trop Med Int Health 2002; 7: 970-976. 2 World Health Organization. Guidelines for establishing dots-plus pilot projects for the management of MDR-TB. In: Gupta R, Arnadottir T, eds. WHO/CDS/TB/2000.279. Geneva, Switzerland: WHO, 2000. 3 Tahaoglu K, Torun T, Sevim T, et al. The treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Turkey. N Engl J Med 2001; 345: 170-174. 4 Suarez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility and cost-effectiveness of a standardised second-line drugs treatment for chronic tuberculosis patients: national cohort study in Peru. Lancet 2002; 359: 1980-1989. 5 Furin J J, Mitnick C D, Shin S S, et al. Occurrence of serious adverse events in patients receiving community based therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 648-655. 6 Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119-128. 7 Goble M, Iseman M D, Madsen L A, Waite D, Ackerson L, Horsburgh C R Jr. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993; 328: 527-532. 8 Yew W W, Chan C K, Chau C H, et al. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens. Chest 2000; 117: 744-751.