Physiopathologie des infections invasives à méningocoque

Dossier
Physiopathologie
des infections invasives
à méningocoque
Ala-Eddine Deghmane, Muhamed-Kheir Taha
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Institut Pasteur, unité postulante des infections bactériennes invasives, 28,
rue du Docteur Roux, 75724 Paris cedex 15
<[email protected]>
Neisseria meningitidis, le méningocoque est une bactérie strictement humaine,
commensale du tractus respiratoire. Dans des conditions mal élucidées, cette
bactérie pourrait être responsable d’infections systémiques qui posent un sérieux
problème de santé publique, à cause de leur potentiel épidémique et de la
gravité des séquelles que peuvent générer ces infections. Les études épidémiologiques ont montré que les isolats invasifs diffèrent génotypiquement et phénotypiquement des isolats du portage asymptomatique. Dans ces conditions, les
infections méningococciques constituent un processus multifactoriel qui
implique à la fois des facteurs liés à l’hôte et d’autres liés à la bactérie. L’analyse
du comportement des souches invasives et des souches de portage, ainsi que les
bases moléculaires impliquées dans les étapes séquentielles de leurs interactions
avec l’hôte, permettra de mieux comprendre cette infection.
Mots clés : Neisseria, physiopathologie, méningite, septicémie
doi: 10.1684/mtp.2010.0283
N
mtp
Tirés à part : A.E. Deghmane
eisseria meningitidis (le méningocoque) est une bactérie
capsulée à multiplication extracellulaire qui colonise habituellement le
rhinopharynx humain, à la fois son
habitat naturel et sa porte d’entrée.
Très souvent, suite à cette colonisation,
le méningocoque va entretenir une
relation commensale avec le rhinopharynx qui se manifeste par un portage
asymptomatique, présent dans 10-15 %
de la population générale [1]. Cette
spécificité d’hôte suggère que l’acquisition et la transmission interhumaine
s’effectuent par voie aérogène. À partir
de sa porte d’entrée, le méningocoque
peut occasionnellement générer des
infections invasives, parfois dévastatrices (méningococcémies, méningites,
arthrites et péricardites septiques)
[2, 3]. Ces infections, notamment les
formes les plus fulminantes de la
méningococcémie (purpura fulminans), sont extrêmement dangereuses
en vertu de la progression rapide de la
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maladie vers une urgence médicale,
menaçant le pronostic vital en quelques heures, et à cause de leur potentiel
épidémique. Seules les bactéries portées au rhinopharynx sont transmissibles. L’infection invasive à méningocoque (IIM) constitue une impasse
dans le cycle de la transmission de la
bactérie. La capsule du méningocoque
est de nature polysaccharidique.
L’immunospécificité de cette capsule
permet de classer les méningocoques
en plusieurs sérogroupes. Ce sont
les sérogroupes A, B, C, Y et W135
qui sont le plus souvent retrouvés
dans les cas d’infection invasive à
méningocoque.
Facteurs favorisant
l’infection
Les éventuels facteurs de risque de
survenue d’une IIM sont multiples.
Certains facteurs sont liés à la bactérie
et d’autres sont liés à l’hôte.
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Facteurs liés à la bactérie
(virulence des souches)
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Le méningocoque est le plus souvent une espèce
commensale de la voie respiratoire. Les facteurs bactériens qui favorisent le développement d’une IIM concernent essentiellement l’introduction d’un nouveau clone
virulent au sein d’une population immunologiquement
naïve, d’où l’importance majeure de la caractérisation
génotypique des souches de méningocoque [4, 5]. La virulence d’une souche peut être définie par le nombre de cas
qui développent la maladie au sein d’une population après
l’acquisition de cette souche [1, 6, 7]. Les études épidémiologiques ont clairement montré que les souches isolées
de malades diffèrent génotypiquement et phénotypiquement des souches isolées du portage asymptomatique.
En effet, la plupart des cas épidémiques et sporadiques
des IIM sont provoqués par un nombre restreint de lignées
génétiques appelées « les complexes clonaux hyperinvasifs ». Ces complexes clonaux se distinguent phénotypiquement et génotypiquement des souches isolées du
portage asymptomatique qui, en revanche, provoquent
rarement la maladie [1, 6, 8-11]. Plusieurs facteurs de virulence de la bactérie jouent ici un rôle qui doit être étroitement coordonné tels que la capsule, les pili, les protéines
de membrane externe, les structures de la paroi bactérienne et l’endotoxine Une étude récente a montré que la
virulence d’un clone épidémique (le complexe clonal
ST-11) est associée avec sa capacité à provoquer la mort
cellulaire programmée (apoptose) in vitro, comparé aux
isolats du portage asymptomatique. Cet effet cytopathogène est lié à la modulation différentielle de la réponse
inflammatoire [12].
Les facteurs liés à l’hôte
Les facteurs de sensibilité liés à l’hôte sont essentiellement ceux responsables de l’altération des défenses
immunologiques et l’homéostasie respiratoire. Les facteurs
de sensibilité aux IIM peuvent être :
– d’origine endogène telle que l’immuno-immaturité
du nouveau-né, l’immuno-sénescence chez les patients
âgés, des déficits génétiques (déficience en composants
tardifs du complexe lytique du complément, la déficience
en properdine, des altérations des récepteurs pour le Fc
des IgG ou encore le mannose-binding lectin) [13, 14].
Le polymorphisme de certains gènes impliqués dans la
réponse inflammatoire et la cascade de la coagulation
(notamment les gènes codant pour l’IL-10 et le TNF-α),
influence le type et la gravité de ces infections [14].
Cependant, ces déficits génétiques sont rares et des études
plus poussées sont nécessaires pour clarifier leurs rôles
majeurs ;
– de nombreux facteurs d’origine iatrogène (tels que
les modifications des défenses immunitaires suite aux
traitements immuno-suppressifs) ;
– d’origine exogène (tels que des facteurs « environnementaux », socio-économiques ou comportementaux,
liés à l’agression par des polluants atmosphériques) [15],
sont suspectés mais non démontrés. Le rôle délétère
de cofacteurs infectieux altérant l’immunité de l’hôte,
notamment les facteurs viro-induites, a fait l’objet de
plusieurs investigations. Il est de plus en plus pressenti
que les infections virales favorisent la survenue des
infections bactériennes. En effet, les études épidémiologiques ont montré la survenue séquentielle de syndromes
« grippaux » et bactériens, principalement à pneumocoque et à méningocoque [16, 17]. Les interactions
entre virus et bactéries des voies respiratoires sont
complexes. La colonisation et l’adhérence bactérienne
du rhinopharynx sont favorisées par les infections virales
grâce à la destruction épithéliale, notamment de l’épithélium cilié, ou encore l’effet que pourrait jouer la neuraminidase virale qui peut agir sur la capsule bactérienne
composée d’acide polysialique (sérogroupes B, C, Y et
W135) et pourrait ainsi favoriser l’adhésion (et donc la
colonisation) des cellules épithéliales par le méningocoque [18]. Enfin, la multiplication bactérienne est
facilitée par la diminution du chimiotactisme et de
l’activité phagocytaire des macrophages, suite à l’infection virale [16].
Physiopathologie des infections
invasives à méningocoque
La méningococcémie et la méningite représentent les
formes les plus sévères des IIM. La physiopathologie de
cette infection comporte différentes étapes successives :
– colonisation et translocation de la muqueuse
rhino-pharyngées vers le sang ;
– résistance aux défenses de l’organisme et multiplication dans le sang ;
– traversée de la barrière hémato-méningée et
multiplication dans le LCR.
Colonisation de la muqueuse rhino-pharyngée
L’adhésion des bactéries sur les cellules épithéliales
de la muqueuse rhinopharyngée puis et les cellules
endothéliales vasculaires est la première étape qui va
aboutir au passage sanguin pour provoquer une méningococcémie. Cette interaction induit des cascades de
signalisations complexes, qui seraient responsables de
l’invasion cellulaire puis du passage sanguin. L’adhésion
du méningocoque est initialement médiée par les pili, des
appendices filamenteuses qui s’étendent au-delà de la
capsule polysaccharidique et interagissent avec la
protéine de surface MCP/CD46 [19]. Cependant, le rôle
du CD46 comme récepteur des pili reste controverse
[20-23]. Ce contact initial abouti à la formation de
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microcolonies à la surface des cellules infectées et
déclenche une augmentation transitoire du Ca2+ cytosolique à partir du stock intracellulaire [24], ainsi que la
réorganisation spécifique du cytosquelette membranaire,
responsable de l’internalisation intracellulaire de la bactérie [25-28]. Après 8 à 16 heures d’infection, les bactéries
s’étendent à la surface cellulaire, perdent leurs pili, et leur
niveau de capsule baisse pour permettre un attachement
plus intime avec la membrane cytoplasmique cellulaire
[29, 30]. Plusieurs structures de la membrane externe bactérienne sont impliquées dans cette adhésion intime.
L’interaction des protéines bactériennes Opa et Opc
avec respectivement des membres de la famille des récepteurs cellulaires CEACAM/CD66 et des intégrines sont les
plus documentées [31-33]. Deux processus majeurs
modulent le passage de l’adhésion initiale vers l’adhésion
intime. Le premier est la dispersion bactérienne à la surface cellulaire et la rétraction des pili grâce au phénomène de twitching motility, médié par la protéine PilT
[29, 30]. Le second correspond à une diminution de
l’expression des pili et de la capsule par un mécanisme
de régulation transcriptionnelle. Certains facteurs de virulence jouent un rôle important pour favoriser l’établissement des bactéries à la surface de la muqueuse et la survie
intracellulaire, tels que l’IgA1 protéase, responsable du
clivage spécifique de l’IgA1 humain et l’interférence
avec la maturation du phagosome, le compartiment terminal de dégradation dans la voie endosomale [34, 35].
La phase septicémique
Les études expérimentales et la comparaison des
prélèvements chez les malades ont montré que toute
forme d’IIM est précédée d’une bactériémie [36, 37], ce
qui suggère l’absence de passage direct du méningocoque
de la muqueuse rhinopharyngée vers les espaces méningés. Toutefois, le mécanisme responsable du passage
sanguin reste insuffisamment connu. La survie et la multiplication des méningocoques pendant la phase septicémique sont d’une part liées à la disponibilité de certains
nutriments qui jouent un rôle primordial dans les fonctions
métaboliques de la bactérie, et, d’autre part, à sa capacité
d’échapper aux systèmes de défenses immunitaires, en particulier la phagocytose et l’action lytique du complément.
La disponibilité en Fer (Fe+3) libre fait défaut in vivo et
représente donc un facteur limitant pour la croissance du
méningocoque [38]. Sa concentration dans les tissus
biologiques est de l’ordre de 10-18 M et ceci en raison
de sa liaison à la transferrine et la lactoferrine dans le
compartiment extracellulaire. Afin de se procurer ce nutriment indispensable à sa croissance, le méningocoque a
su développer des systèmes protéiques permettant la
fixation spécifique des protéines humaines de type sidérophores comme la transferrine, la lactoferrine et l’hémoglobine [39-41]. La survie du méningocoque pendant la
phase septicémique est essentiellement accomplie grâce
à la capsule polysaccharidique, représentant la couche la
plus externe de la bactérie. La capsule en masquant les
structures sous-jacentes permet à la bactérie d’échapper
à la phagocytose par les phagocytes. Par ailleurs, les
isolats de méningocoques capsulés sont plus résistants à
l’activité bactéricide du sérum que les isolats non capsulés [42-44]. Le mécanisme par lequel la capsule polysaccharidique serait impliquée dans la résistance contre le
sérum n’est pas entièrement compris, mais il semble être
lie à l’acide sialique. En effet, la structure polysaccharidique de la capsule riche en acide polysialique présente
une forte affinité pour le facteur H, un inhibiteur puissant
de la C3 convertase au cours de la cascade d’activation
du complément. Cette capsule serait donc impliquée dans
l’inactivation de la voie alterne du complément [42].
De plus, la capsule évite la bactériolyse en empêchant
l’insertion des composants lytiques du complément (le
complexe d’attaque membranaire) dans la membrane
bactérienne [45]. Par ailleurs, le méningocoque exprime
une protéine liant spécifiquement le facteur H humain
(factor H-binding protein [FhbP]). La fixation spécifique
du facteur H par le Fhbp inhibe l’assemblage du complexe d’attaque membranaire à la surface de la bactérie
et bloque par conséquence la lyse bactérienne [46].
Le méningocoque peut fixer à sa surface d’autres régulateurs négatifs du complément [45].
Certains isolats de méningocoque libèrent de façon brutale des fragments de membrane externe (« blebbing »),
riches en lipopolysaccharides (LOS), l’endotoxine bactérienne majeure [37]. L’induction des voies de signalisation
dépendantes du récepteur TLR4 (toll-like receptor 4)
par le LOS est à l’origine de l’activation des cascades
inflammatoires (complément, bradykinine, cytokines proinflammatoires) et des facteurs de coagulation au sein de
l’environnement intravasculaire ou le système nerveux central [47, 48]. Une activation dérégulée de ces systèmes
hémodynamiques peut rapidement évoluer vers des formes
fulminantes de méningococcémies (purpura fulminans)
avec une défaillance hémodynamique et polyviscérale qui
menace le pronostic vital en quelques heures. Il existe une
corrélation entre la quantité d’endotoxine libérée et la
gravité du tableau clinique [48, 49]. Plusieurs études ont
montré que le méningocoque dépourvu de LOS induit
également l’activation des cytokines par voie de signalisation dépendante de TLR2 [50]. Cependant, le potentiel
inflammatoire de ces mutants semble être moins important
que les souches exprimant LOS [50].
Atteinte des espaces méningés
La bactériémie à méningocoque peut conduire à
l’ensemencement des espaces méningés dans plus de
30 % des cas atteints de ces infections invasives. La
barrière hémato-méningée est composée de deux
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structures distinctes. La première structure constituée par
l’endothélium des capillaires méningés est caractérisée
par l’existence de jonctions serrées entre les cellules
endothéliales, pauvres en vésicules de pinocytose qui
témoignent de la faible activité en transcytose de ces
cellules. La deuxième structure est représentée par les
plexus choroïdes, lieu de synthèse du LCR, située au niveau
des ventricules. Elle est formée de cellules épithéliales à
jonctions serrées reposant sur une membrane basale et
accompagnée de cellules endothéliales [28]. Le passage
préférentiel pour le méningocoque par l’une ou l’autre de
ces deux structures n’a pas encore été établi. L’activation
vasculaire est à l’origine du recrutement des polymorphonucléaires neutrophiles (PMN), dont le passage à travers
l’endothélium est facilité par l’induction de cytokines
pro-inflammatoires (TNFα, IL-1, IL-6 et IL-8) et d’autres
médiateurs (par exemple NO) [51, 52]. L’action synergique
de l’IL-1 et du TNF-α conduit à l’augmentation de la
perméabilité de la barrière hémato-méningée, facilitant
le passage des bactéries et la production d’un œdème
méningé, le largage des métalloprotéases et l’induction
de la mort cellulaire par apoptose [52, 53]. Une fois dans
le LCR, les moyens de défense sont limités et le
méningocoque va pouvoir se développer sans rencontrer
d’obstacles majeurs. L’altération de cette barrière entraîne
un œdème cérébral, une hypertension intracrânienne et
une vascularite avec thrombose persistante même après
stérilisation du LCR [54, 55].
Variation héritables et variations non
héritables des facteurs de virulence
déclenche la transmission et l’échange de signaux moléculaires responsables de la régulation coordonnée de
l’expression de certains gènes [30, 57].
Conclusion
Des progrès récents sur l’interaction du méningocoque avec son hôte ont été réalisés. De nouvelles
adhésines et leurs récepteurs putatifs ont été caractérisés.
D’autres facteurs impliqués dans l’interaction de cette
bactérie avec le système immunitaire ont été également
déterminés, et dont certains font actuellement l’objet de
nouvelles cibles vaccinales en cours du développement.
Cependant, la grande diversité qui caractérise le
méningocoque impose une grande vigilance quand à la
distribution et l’expression de ces cibles vaccinales à travers une population en évolution permanente qui génère
de nouveaux variants à potentiel épidémique plus ou
moins important, ou capable d’échapper au système
immunitaire. Ainsi, l’analyse du comportement différentiel des isolats invasifs et des isolats issus du portage
asymptomatique est nécessaire pour mieux cerner les
bases moléculaires qui gèrent l’infection par une bactérie
habituellement commensale de l’homme, mais occasionnellement responsable d’infections parfois foudroyantes.
Par conséquent, le développement d’un modèle animal
fiable, capable de mimer les étapes séquentielles de
cette infection strictement humaine, est un atout majeur
qui aidera à mieux comprendre la physiopathologie de
cette infection et développer de nouvelles stratégies
antiméningococciques.
Remerciements et autres mentions.
Le potentiel de variabilité structurelle du méningocoque est très remarquable. Le méningocoque peut en
effet moduler qualitativement ou quantitativement
l’expression de ces facteurs de virulence qui influencent
l’évolution de la virulence/transmissibilité des souches.
Ces variations sont de deux types :
– des variations héritables : dues à des réarrangements
génétiques et génomiques, notamment des transferts
horizontaux d’ADN par transformation et recombinaison,
des variations de phase et des variations antigéniques et à
l’insertion/excision d’un élément génétique mobile dont
plusieurs copies sont réparties dans le génome de la bactérie [56]. Ces variations ont pour conséquence la génération de nouveaux variants antigéniques ou l’émergence et
l’expansion d’un nouveau clone épidémique, capables
d’échapper temporairement à l’immunité de l’hôte ;
– des variations non héritables : ce sont des variations
globales qui surgissent sur toute la population bactérienne
afin de réguler l’expression des facteurs de virulence en
réponse à un signal spécifique, tel que le contact cellulaire. En effet, l’adhésion du méningocoque aux cellules
Financement : aucun. Conflit d’intérêts : aucun.
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