la réponse dans les gènes

Pourquoi meurt-on encore d’une
méningite
à méningocoque : la
réponse
dans les gènes ?
Why meningococcal meningitis is still lethal:
Response
in genes?
Le pronostic des méningites bactériennes est déterminé par les
délais
de prise en charge diagnostique et thérapeutique.
Malgré
des recommandations récentes, qui ont certainement
permis
une optimisation de la prise en charge, certains décès ne
peuvent
toujours pas être évités. La mortalité attribuable aux
infections
invasives à méningocoque en France est de 10 % [1].
Nous
publions ici le cas d’un patient de 23 ans décédé d’une
méningite
aiguë foudroyante à méningocoque pour laquelle
des
facteurs de risque génétiques liés à la bactérie et à l’hôte
ont
été cherchés.
Observation
Un
homme de 23 ans a consulté au service des urgences pour
un
syndrome méningé fébrile associé à des pétéchies infra-
millimétriques
non extensives et non nécrotiques des membres
inférieurs.
Il n’y avait pas d’instabilité hémodynamique. Rapi-
dement,
le patient a été atteint d’une confusion et d’une
hémiparésie
gauche. Une antibiothérapie intraveineuse par
4
g de ceftriaxone a immédiatement été débutée, avant la
réalisation
d’une tomodensitométrie (TDM) cérébrale non in-
jectée.
Cette TDM était normale (figure 1). La réalisation
secondaire
de la ponction lombaire a mis en évidence un
liquide
céphalorachidien (LCR) purulent et des diplocoques
Gram
négatif à l’examen direct. Du fait d’une dégradation
rapide
de la vigilance, le patient a été transféré en réanimation.
La
prise en charge a consisté en une protection des voies
aériennes
par intubation orotrachéale, une poursuite de l’anti-
biothérapie
intraveineuse ciblée sur le méningocoque par
ceftriaxone
à 100 mg/kg/j en deux injections et l’injection
de
10 mg de dexaméthasone toutes les six heures. Une heure
plus
tard, le patient avait une mydriase bilatérale aréactive
ainsi
qu’une hypertension artérielle à 180/100 mmHg et une
tachycardie
sinusale à 180/min. Une TDM cérébrale a montré
une
hypertension intracrânienne (HTIC) par oedème cérébral,
avec
un engagement sous-falcoriel, sous-tentoriel et foraminal
(figure
1). Après un avis neurochirurgical, l’indication de cra-
niectomie
de décompression n’a pas été retenue. Malgré un
traitement
médical de l’HTIC par osmothérapie, pentothal
intraveineux
et une prévention des agressions cérébrales se-
condaires
d’origine systémique, le patient a eu, moins de
12
heures après son admission aux urgences, des signes
cliniques
de mort encéphalique. Le diagnostic a été confirmé
par
deux électro-encéphalogrammes successifs, à distance de
l’arrêt
des hypnotiques, en normothermie et après négativation
de
la barbitémie. L’analyse du LCR a permis d’identifier a
posteriori
un méningocoque B ST-32. La recherche de poly-
morphismes
génétiques chez le patient a révélé un variant
homozygote
rare du facteur tissulaire.
Discussion
Chez
l’adulte jeune, 95 % des décès par méningite aiguë
bactérienne
sont attribués aux pneumocoques et aux infections
invasives
à méningocoque (IIM) [1]. Le pronostic est lié au délai
d’introduction
de l’antibiothérapie probabiliste et de la cortico-
thérapie.
Son instauration doit être stéréotypée, rapide et
conforme
aux recommandations éditées par la Société de
pathologie
infectieuse de langue française (SPILF) [2]. Malgré
une
prise en charge optimisée, la mortalité des IIM reste à 10 %
depuis
2003, témoignant de la virulence redoutable de la
bactérie.
Dans le cas des méningites à méningocoques ass-
ociées
à un Purpura fulminans, la mortalité est de 30 %.
Cependant,
2,8 % des décès surviennent chez des patients
n’ayant
ni instabilité hémodynamique, ni purpura extensif [3]
et
sont attribuables à une mort encéphalique, parfois sans que
l’on
n’ait d’élément explicatif. Ces décès pourraient être liés à
une
virulence encore plus importante de la bactérie et/ou à la
présence
d’un polymorphisme génétique chez le patient.
Le
méningocoque est un diplocoque à coloration Gram négatif.
Il
s’agit d’une bactérie potentiellement mortelle du fait de son
tropisme
méningoencéphalitique et de la gravité du sepsis
qu’elle
peut entraîner. Cependant, il existe une multitude de
méningocoques
dont le degré de pathogénie diffère. L’identi-
fication
du méningocoque peut se fait par l’examen direct du
LCR
et par des techniques de biologie moléculaire telles que la
Polymerase
Chain Reaction (PCR), qui a une sensibilité de 90 %
dans
l’identification bactérienne [4]. Le sérogroupe B est
majoritaire
puisqu’il représente 72 % des souches en France
et
56 % en Europe [1]. Par ailleurs, la carte d’identité génétique
de
chaque méningocoque isolé peut actuellement être identi-
fiée
par la méthode de Multi Locus Sequence Typing (MLST), qui
363 Lettres à la rédaction
Figure 1
Coupes tomodensitométriques passant par les ventricules
latéraux
à H + 5 et H + 7 montrant l’apparition d’un oedème
cérébral
avec une hypertension intracrânienne
tome 42 > n83 > mars 2013

permet la reconnaissance du séquence-type (ST) grâce à la
caractérisation
de sept gènes constants dits « de ménage » [5].
Un
réseau européen de laboratoires s’est alors organisé dans
les
buts de cartographier la distribution des souches et de
déterminer
le pronostic par l’attribution d’un degré de virulence
à
chaque souche [6]. La pathogénie d’une souche peut se
déterminer
par son caractère hyperendémique telles que les
souches
ST-32 et ST 41/44, qui sont majoritaires en France. De
plus,
certaines souches hypervirulentes telles que la ST-269 sont
responsables
d’un tableau clinique plus grave [7]. La souche ST-
32,
telle que celle trouvée chez notre patient, est prédominante
en
France (20 %), mais n’est pas responsable d’une surmorta-
lité
[1].
Les
polymorphismes génétiques sont définis par la présence de
variants
géniques rendant certains individus plus sensibles face
au
risque infectieux. Ils entraînent soit une susceptibilité accrue
aux
infections, soit une surmortalité en cas de sepsis [8]. On
estime
que 1 % de la population est porteuse de tels variants
géniques
associés au risque infectieux [9]. Ils peuvent toucher
cinq
grandes fonctions : le système ABO, l’immunité innée,
l’immunité
acquise, la cascade inflammatoire et la coagula-
tion
(tableau I). Dans notre observation, une recherche ex-
haustive
des variants géniques susceptibles d’entraîner un
sepsis
plus grave a été réalisée. Un variant homozygote rare
du
facteur tissulaire, responsable d’un état d’hypercoagul-
abilité
en cas de sepsis, a été trouvé chez notre patient [10].
Ceci
évoque l’hypothèse d’une artérite cérébrale thrombo-
sante
suraiguë, responsable d’un oe d è m e vasogénique et
cytotoxique
lui-même ayant pu entraîné l’arrêt circulatoire
cérébral.
Le
pronostic d’une méningite bactérienne est surtout condi-
tionné
par la qualité de la prise en charge, mais l’observation
que
nous rapportons illustre l’influence incontestable de la
génétique
bactérienne et humaine sur la gravité de l’infection.
Le
génotypage bactérien et la recherche de polymorphismes
génétiques
chez les patients pourraient à l’avenir être intégrés
dans
notre démarche diagnostique face à une IIM dont la
gravité
est inhabituelle. En effet, la connaissance de la carte
génétique
du patient et du méningocoque est une voie
de
recherche prometteuse. Elle pourrait intervenir dans la
réflexion
diagnostique et pronostique et permettre de fournir
des
éléments de réponse aux praticiens et aux familles en cas
de
décès. Dans un avenir plus lointain, on peut espérer le
développement
de vaccins ciblés sur les souches de méningo-
coques
les plus virulentes, ainsi que d’armes thérapeutiques
novatrices
telles que les thérapies géniques ou l’immunothéra-
pie
chez les patients porteurs de polymorphisme génétique.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits
d’intérêts
en relation avec cet article.
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364
Tableau I
Cibles et conséquences du polymorphisme génétique associé au risque infectieux [11–13]
Cible des polymorphismes Implications immunologiques Implication clinique
Système
ABO Favorise le portage pharyngé du méningocoque Susceptibilité accrue aux méningites
Immunité innée :
TLRs
MBL
Properdin
(Facteur P)
Défaut de reconnaissance de l’antigène
Défaut
d’activation du complément
Susceptibilité accrue aux chocs septiques
Immunité acquise :
Récepteurs
FCgIIa des
polynucléaires
neutrophiles
Défaut d’activation de l’immunité acquise Défaut de reconnaissance des bactéries
encapsulées
(Neisseria meningitidis)
Inflammation :
TNF-alpha
Interleukine-1
Interleukine-6
Hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires Défaillances d’organes
Coagulation :
Facteur
V
Facteur
tissulaire
t-PA
et PAI
Activation de la fibrinoformation
et
inhibition de la fibrinolyse
Hypercoagulabilité, CIVD, Purpura fulminans
TLRs : Toll-like Receptors ; MBL : Mannose Binding Lectin ; t-PA : Tissue-type Plasminogen Activator ; PAI : Plasminogen Activator Inhibitor ; CIVD : coagulation intravasculaire
disséminée
; TNF-a : Tumor Necrosis Factor alpha.
Lettres a
`la
re
´daction
tome 42 > n83 > mars 2013

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Maximilien Cruc, Nicolas François, Ariane Gentile,
Jean-Louis
Koeck, David Tran-Van, Philippe Labadie
Fédération
d’anesthésie-réanimation, d’urgence et de chirurgie
ambulatoire,
HIA Robert-Picque, 33882 Villenave D’Ornon,
France
Correspondance
: Maximilien Cruc,
Hôpital
d’instructions des armées Robert-Picqué, 351, route de
Toulouse,
CS 80002, 33882 Villenave d’Ornon cedex, France.
[email protected]
Reçu
le 16 octobre 2011
Accepté
le 15 mars 2012
Disponible
sur internet le 13 mai 2012
ß
2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.03.011
Hépatite E aiguë révélée par des
polyarthralgies
inflammatoires
Inflammatory polyarthralgia reveling acute
hepatitis
E
La révélation de l’hépatite virale E par une polyarthrite aiguë ou
des
polyarthralgies inflammatoires a rarement été publiée,
mais
elle mérite d’être connue. L’hépatite virale E peut en
effet
évoluer vers la chronicité chez les patients immunodé-
primés
et l’efficacité du traitement antiviral a été récemment
rapportée.
Il est donc important d’évoquer le diagnostic d’hépa-
tite
virale E devant un tableau articulaire inflammatoire
associé
à une cytolyse hépatique aiguë de cause incertaine
et,
en cas de confirmation du diagnostic, de surveiller l’évolu-
tion
des patients immunodéprimés.
Observation
Une
patiente de 40 ans consultait à la fin de l’été pour des
polyarthralgies
inflammatoires acrales symétriques apparues
10
jours plus tôt. Elle n’avait aucun antécédent personnel
notable,
ne possédait pas d’animal de compagnie, n’avait
pas
ingéré de viande de porc ou de sanglier mal cuite, ni fait
de
séjour en pays tropical. Dix jours plus tôt, elle avait eu un
syndrome
pseudo-grippal transitoire. Les arthralgies avaient
atteint
les articulations interphalangiennes proximales, les
poignets
et les avant-pieds. Elles suivaient un rythme inflam-
matoire
avec un dérouillage matinal de 30 minutes. À l’ex-
amen,
la patiente était apyrétique et non ictérique. L’examen
trouvait
une limitation douloureuse de ces articulations sans
épanchement
articulaire, sans synovite ni ténosynovite. Il
n’existait
pas d’exanthème ou de lésion des muqueuses, pas
d’adénopathies
superficielles ni d’hépatosplénomégalie.
Sur
le plan biologique, l’hémogramme était normal sans syn-
drome
inflammatoire (C-reactive protein [CRP] = 4,2 mg/L). Il
existait
en revanche une cytolyse hépatique (aspartate amino-
transférase
[ASAT] = 8 N ; alanine aminotransférase [ALAT] =
12
N), sans cholestase associée (phosphatases alcalines 60 UI/
L
; bilirubine = 15 mmol/L). Le TP était à 100 %. On notait
l’absence
d’IgM anti-VHA, d’IgM anti-HBc, d’Ac anti-VHC,
d’IgM
anti-CMV, HSV 1 et 2 et parvovirus B19. La sérologie
pour
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) 1 et 2 et la
polymerase
chain reaction (PCR) pour le virus de l’hépatite C
(VHC)
étaient négatives. Il existait en revanche des IgM anti-
VHE
et la PCR du virus de l’hépatite E dans le sérum était
positive
; la PCR du VHE dans les selles n’a pas été réalisée. Le
bilan
auto-immun était par ailleurs négatif (facteur rhumatoïde,
anticorps
anti-CCP, anticorps anti-nucléaires).
Le
diagnostic retenu était une hépatite virale E aiguë auto-
chtone
avec polyarthralgies inflammatoires révélatrices. L’évo-
lution
était favorable sous traitement symptomatique et la
patiente
est resté totalement asymptomatique sur le plan
articulaire
avec un recul de 2 ans. La biologie hépatique s’est
normalisé
après 6 semaines d’évolution.
Discussion
Le
virus de l’hépatite E (VHE) est un virus à ARN dont les sources
de
contamination et les modes de transmission sont actuelle-
ment
connus [1,2]. Dans les régions tropicales et sub-tropicales,
la
maladie évolue sur un mode endémo-épidémique : de
transmission
féco-orale, elle se transmet par la consommation
d’eau
contaminée ou d’aliments souillés. Dans les pays
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