Le stress oxydatif et l`altération du métabolisme des lipides sont

Le stress oxydatif et l’altération du métabolisme des lipides
sont associés dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est une pathologie associée au
vieillissement qui est caractérisée par le dépôt du peptide βamyloïde et la dégénérescence de neurones dans des régions
cérébrales telles que l’hippocampe, ce qui entraîne des
troubles cognitifs plus ou moins importants. De multiples
facteurs sont suspectés de contribuer à ce processus
dégénératif, comme le stress oxydatif et la production de
formes toxiques de β-amyloïde. Des modifications dans le
métabolisme des lipides pourraient aussi jouer un rôle dans la
maladie car le risque est augmenté lors de la transmission
d’isoformes d’apolipoprotéines E ou de variations dans le
métabolisme du cholestérol tandis qu’il est diminué sous
l’action de substances pharmacologiques qui abaissent le taux
de cholestérol. Cependant, jusqu’à présent aucun lien direct
n’a été établi entre le métabolisme lipidique et la
pathogenèse.
Les régions membranaires qui sont riches en cholestérol
et sphingolipides jouent un rôle important dans la
transmission des signaux cellulaires. La sphingomyéline est
la source principale des céramides qui sont des médiateurs
lipidiques produits par le clivage de la sphingomyéline suite à
l’action de cytokines activées par un processus inflammatoire
ou un stress oxydatif. Les céramides régulent un ensemble de
processus cellulaires tels que la prolifération et la
différenciation ainsi que la mort par apoptose. L’étude
présentée vise à estimer l’impact du cholestérol, des
céramides et du stress cellulaire par une triple approche : au
cours du vieillissement chez la souris, chez des patients
atteints de maladie d’Alzheimer et sur des neurones exposés
au peptide β-amyloïde.
Dans le cortex de souris âgées de 3, 6 et 25 mois, le
cholestérol et les céramides s’accumulent progressivement au
cours du vieillissement. L’augmentation la plus drastique
s’observe pour la galactosylcéramide dont le niveau est
environ 300 fois supérieur chez les animaux de 25 mois
comparés aux animaux de 3 mois. Un indicateur de la
peroxydation lipidique, le 4-hydroxynonenal (HNE), montre
la même progression, ce qui suggère une association entre le
niveau de stress oxydatif et l’augmentation du cholestérol et
des céramides.
Dans les cerveaux humains, les analyses sont pratiquées
au niveau du cortex frontal, riches en plaques β-amyloïdes et
en enchevêtrements neurofibrillaires, et au niveau du cervelet,
où les dépôts de β-amyloïde sont diffus et les
enchevêtrements rares. Les taux de galactosylcéramide et de
cholestérol sont plus élevés au niveau du cortex frontal dans
les cerveaux provenant de malades comparés aux contrôles,
mais pas dans le cervelet. Inversement, le niveau de
sphingomyéline est plus bas dans le cortex frontal des
malades que chez les contrôles, tandis qu’il est stable au
niveau du cervelet. Mesuré dans des fractions membranaires,
le niveau de HNE est lié à l’extension de la maladie. Le
métabolisme du cholestérol et des sphingolipides serait donc
associé à un stress oxydatif des membranes cellulaires et
justifierait la vulnérabilité cellulaire liée à la maladie.
Lorsque des neurones d’hippocampe mis en culture sont
exposés à la protéine β-amyloïde, le cholestérol et les
céramides s’accumulent dans les neurones, tandis que le taux
de sphingomyéline diminue. La présence d’ISP1 (un
inhibiteur de la sérine palmitoyltransférase, enzyme limitante
dans la synthèse des sphingolipides) ou d’ α-tocophérol
(protecteur contre le stress oxydatif) protège les neurones
contre l’apparition de ces mêmes accumulations.
L’ensemble de ces résultats montre que l’altération du
métabolisme des sphingolipides et la production de céramides
exerceraient un rôle essentiel dans la toxicité exercée par le
peptide β-amyloïde.
Ph. van den Bosch de Aguilar
Université Catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve
Cutler RG, Kelly J, Storie K, Pedersen WA, Tammara A, Hatanpaa K, Troncoso JC, Mattson MP. Involvement of oxidative
stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s disease. Proc.
Natl. Acad. Sci. 2004, 101: 2070-2075
©2004 Successful Aging SA
Af 225 - 2004