MILTEX 6 POUR CENT (0,6 g par 10 ml), solution pour

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MILTEX 6 POUR CENT (0,6 g/10 ml), solution pour application cutanée en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Miltéfosine .................................................................................................................................................. 6,000 g
Pour 100 ml.
1 ml = 40 gouttes
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour application cutanée.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des métastases cutanées des cancers du sein et de leur rechute en l'absence de localisation
viscérale et/ou en association avec les traitements systémiques nécessaires.
4.2. Posologie et mode d'administration
Miltex doit être appliqué sur la peau infiltrée une fois par jour pendant la première semaine de traitement et 2
fois par jour par la suite (matin et soir, après nettoyage).
La posologie recommandée est de 2 gouttes/10 cm2 de surface à traiter par application.
La dose minimale recommandée pour un petit nodule isolé est de 1 goutte par application (40 gouttes = 1 ml).
La surface à traiter doit inclure une zone excédentaire de 3 cm au delà des infiltrations cutanées.
La dose totale à appliquer quotidiennement ne dépassera généralement pas 5 ml. A la posologie
recommandée, ceci est équivalent à une zone de traitement de 500 cm2 et à une dose totale de 300 mg de
miltéfosine par jour.
Des gants à usage unique en latex doivent être utilisés pour l'application du produit.
Après application de la solution sur la surface cutanée à traiter, un léger massage doit être effectué afin de
favoriser la pénétration du produit.
Pour les lésions ulcérées, la zone traitée doit être couverte par des compresses ou des pansements
équivalents. L'application de pansements occlusifs doit être évitée.
Mises en garde:
Le contact avec les yeux ou les muqueuses doit être évité.
En cas de contact accidentel, un lavage à l'eau, immédiat et abondant, est recommandé.
Toute autre zone cutanée accidentellement contaminée par la miltéfosine, y compris les mains non protégées
par des gants, devra être lavée abondamment à l'eau et au savon.
Durée du traitement:
Pour les besoins de l'évaluation de la réponse au traitement, Miltex doit être appliqué sur une période minimale
de 8 semaines consécutives. En l'absence d'intolérance sévère au traitement, celui-ci sera poursuivi au
minimum 4 semaines après disparition totale des lésions cutanées.
En cas de rémission partielle ou de stabilisation des lésions, le traitement doit être poursuivi jusqu'à
progression tumorale en zone traitée ou apparition d'une intolérance sévère.

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Surveillance du patient:
Avant et pendant le traitement, en particulier après une modification posologique, les patients doivent être
surveillés régulièrement afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du produit. Une évaluation est également
recommandée une semaine après le début du traitement et après toute modification posologique. Les examens
biologiques de contrôle doivent inclure les paramètres suivants: créatinine sérique, transaminases, leucocytes
et plaquettes.
Modification de la posologie:
En cas d'intolérance locale, une adaptation de la posologie est possible (par exemple: diminution de 50 % de la
dose: 1 goutte/10 cm2 2 fois par jour). Si la sévérité des réactions le justifie, le traitement pourra être
interrompu transitoirement.
4.3. Contre-indications
Miltex ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance connue à ce produit ou si une chirurgie ou une radiothérapie
sont possibles et permettraient seules d'obtenir un succès thérapeutique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Miltex n'ayant pas d'activité thérapeutique sur les lésions tumorales systémiques, une approche thérapeutique
doit être mise en place pour assurer le contrôle de ces sites métastatiques en cas de nécessité.
Chez des patients présentant des lésions cutanées étendues ou ulcérées, l'incidence éventuelle des effets
secondaires systémiques de la miltéfosine peut être augmentée.
Le contact avec les yeux ou les muqueuses doit être évité.
En cas de contact accidentel, un lavage à l'eau, immédiat, et abondant, est recommandé. En dehors de la
surface cutanée à traiter, toute autre zone cutanée accidentellement contaminée par la miltéfosine devra être
lavée abondamment à l'eau et au savon.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction n'a été observée entre Miltex et d'autres médicaments.
Néanmoins aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne l'interaction éventuelle avec les cytotoxiques
qui présentent une toxicité cutanée.
4.6. Grossesse et allaitement
En raison d'un recul d'utilisation insuffisant et de résultats d'études chez l'animal (après administration orale du
produit) suggérant des effets embryotoxiques/tératogènes, Miltex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
et l'allaitement
Chez des patients en âge de procréer, des mesures de contraception doivent être appliquées pendant le
traitement et au moins 6 mois après son arrêt. Un effet potentiel sur la fertilité des patients de sexe masculin ne
peut être entièrement exclu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Des manifestations locales cutanées telles qu'érythème, prurit, sécheresse cutanée, desquamation, sensations
de tiraillement cutané, ou de brûlure (en particulier en présence de lésions ulcérées) sont habituellement
observées après application de Miltex. L'utilisation complémentaire d'une crème grasse inerte est alors
recommandée. Dans des cas exceptionnels, des réactions locales plus intenses (dermatite, atrophie locale
limitée, ulcération ou lésions nécrotiques) peuvent nécessiter une interruption transitoire ou définitive du
traitement.
Il faut cependant considérer que l'ulcération peut être la conséquence de la progression locale de la tumeur.

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Certaines anomalies biologiques ont été notées dans des cas isolés (élévation de la créatinine sérique, des
transaminases, des leucocytes, des plaquettes). Malgré une relation de cause à effet non établie de manière
probante, un lien avec l'administration de Miltex ne peut être totalement exclu. Dans de rares cas, des
symptômes digestifs tels que nausées, vomissements et anorexie ont été rapportés.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu du Miltex.
Données animales: voir rubrique 5.3.
Données humaines:
Des symptômes digestifs (nausées, vomissements, anorexie) sont les manifestations attendues en cas
d'intoxication aiguë par surdosage, mais une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale fonctionnelle ne
peuvent être exclues - de même que des troubles visuels d'origine rétinienne - en cas de surdosage important.
Dans la mesure où la capacité d'absorption du Miltex par la peau est limitée, le risque de surdosage accidentel
après application cutanée est très faible.
Après applications épicutanées exagérées de Miltex, les conséquences les plus probables sont des lésions
cutanées (par ex: sécheresse, desquamation, atrophie, prurit, paresthésies, tiraillement de la peau) qui peuvent
conduire à l'ulcération et à la nécrose.
En cas d'ingestion par inadvertance de Miltex, le sujet doit être mis sous observation médicale et un traitement
symptomatique doit être institué.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Cytostatique.
D: dermatologie,
L: anticancéreux - immunosuppresseurs.
La miltéfosine possède une action cytotoxique marquée sur les lignées cellulaires tumorales animales et
humaines alors que des cellules normales comme les macrophages, les cellules souches de la moelle osseuse
sont, insensibles à la miltéfosine. En raison de sa similarité avec les constituants de la membrane à l'état
normal, il est généralement admis que la miltéfosine exerce son action cytotoxique sur les cellules tumorales
par le biais d'interactions avec les fonctions essentielles de leur membrane. Plusieurs études suggèrent qu'une
des actions essentielles du produit est l'inhibition de la protéine kinase C, de la phospholipase C et de la
biosynthèse de la phosphatidylcholine. La miltéfosine est par conséquent fondamentalement différente des
autres cytostatiques.
Chez des rats porteurs de carcinomes mammaires induits par le DMBA (dimethylbenzanthracène), la
miltéfosine administrée par voie orale entraîne une régression totale de la tumeur.
Dans un modèle in vivo de transplantation chez la Souris Nude du carcinome épithélial KB humain, une
régression tumorale significative a été obtenue après utilisation locale de Miltex. Le mélange d'éthers de
glycérol (solvant du Miltex) n'a fait preuve, à lui seul, d'aucune action notable dans ce modèle.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après application épicutanée de Miltex chez l'homme, la miltéfosine n'a pu être détectée dans aucun des
échantillons sériques ou plasmatiques examinés (doses jusqu'à 8 ml par jour, soit 480 mg de miltéfosine par
jour; durée du traitement jusqu'à 146 jours; limite de détection égale à 1 nmol/ml soit approximativement 0.4
µg/ml).
Une posologie de 150 mg par jour par voie orale entraîne une concentration sérique moyenne de 67 nmol/ml.
En conséquence, la biodisponibilité de la miltéfosine est très faible après administration locale par rapport à
l'administration orale;
Après application épicutanée de 3 à 10 ml de Miltex par jour chez l'homme, les concentrations plasmatiques
des 3-alkyloxypropylèneglycols ont été déterminées par chromatographie gazeuse couplée à une
spectrométrie de masse.

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Les concentrations maximales obtenues après la première administration ont été comprises entre 149 et 2042
ng/ml pour le 3-propyloxypropylèneglycol, entre 16 ng/ml et 223 ng/ml pour le 3-hexyloxypropylèneglycol et
entre 4 ng/ml et 29 ng/ml pour le 3-nonyloxypropylèneglycol. Après un traitement de 4 semaines, les intervalles
de concentrations ont été respectivement les suivants: 567 à 3132 ng/ml, 74 à 288 ng/ml et 13 à 65 ng/ml.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat l'application épidermique de MILTEX en dose unique a été bien tolérée sans réaction systémique
jusqu'aux doses maximales applicables. L'application d'une dose unique très élevée (5 000 mg/kg) sous
pansement occlusif de 24 heures entraîne dans certains cas une dégénérescence et des nécroses cutanées
focales. Chez le lapin l'application de MILTEX sur une peau préalablement scarifiée a entraîné une irritation
légère à modérée. Chez le porc une application quotidienne de MILTEX sur une période de quatre semaines
donnant lieu à une concentration plasmatique de miltéfosine d'environ 5 nmol/ml, n'a induit aucun effet
systémique alors que localement ont été observés érythème, exfoliation (hyper/parakératose) et une atteinte de
type inflammatoire accompagnée d'un épaississement de la peau (hyperplasie épidermique).
Aucun phénomène d'hypersensibilité n'a été observé.
Des phénomènes toxiques imputables au produit n'ont été retrouvés que dans les cas où la miltéfosine a été
administrée par voie orale et sur une longue durée (pouvant atteindre un an).
L'administration orale a été associée à des lésions régressives et/ou progressives affectant plus
particulièrement les yeux (dégénérescence rétinienne), les reins (néphropathie chronique), les organes et
tissus à index mitotique élevé (atrophie/hyperplasie) et les organes reproducteurs (atrophie). Ces atteintes
n'ont été observées qu'après des doses orales donnant lieu à des concentrations plasmatiques qui sont très
supérieures aux concentrations plasmatiques qui pourraient être observées chez l'homme (absence de
concentrations sanguines mesurables après application épicutanée).
Le risque de toxicité systémique est donc faible et la marge de sécurité relative à l'application épidermique
suffisamment large d'un point de vue toxicologique.
Toxicité sur la reproduction:
La miltéfosine n'a pas fait l'objet d'études sur le plan de ses éventuels effets toxiques sur la reproduction
(fertilité et post-natalité).
Il n'existe pas de données sur la phase de post-organogénèse. Les études de toxicité chronique ont cependant
révélé, en particulier chez le rat mâle traité par voie orale à une dose de 10 mg/kg, une atrophie des organes
reproducteurs, permettant d'envisager une possible atteinte de la fertilité par cette voie d'administration.
Chez le rat, une embryotoxicité a été notée (létalité, malformations) à partir d'une dose de 2,4 mg/kg/jour par
voie orale. Aucun effet notable n'a été enregistré pour des doses atteignant 1,2 mg/kg/jour. Chez le lapin,
aucun effet embryotoxique n'a été noté jusqu'à une dose de 2,4 mg/kg/jour.
Des doses plus élevées (≥ 6 mg/kg/jour) ont entraîné la mort de tous les embryons.
Mutagénicité / Carcinogénicité:
Dans les deux modèles expérimentaux utilisés (test d'AMES et analyse chromosomique in vitro), les 3-
alkyloxypropylèneglycols n'ont été ni génotoxiques, ni toxiques sur le plan chromosomique. La miltéfosine n'a
pas eu, non plus, d'effets chromosomiques et les tests d'AMES et d'amplification de l'ADN n'ont pas révélé de
potentialité génotoxique.
Le test, de mutation génique sur la lignée de cellules de mammifère V79 a montré une augmentation
reproductible de la fréquence des mutations à partir d'une concentration de 0,75 µg/ml sans activation
microsomale et d'une concentration de 50 µg/ml avec activation microsomale. Bien qu'aucun effet dose-
dépendant n'ait été noté dans cette étude, l'augmentation reproductible de la fréquence des mutations suggère
un effet génotoxique de la miltéfosine.
Il n'existe pas d'étude de carcinogénicité disponible sur la miltéfosine et un potentiel carcinogène de la
miltéfosine ne peut donc être exclu.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
3 - propyloxypropylèneglycol, 3 - hexyloxypropylèneglycol, 3 - nonyloxypropylèneglycol, acide citrique,
hydroxyde de sodium, eau purifiée.

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6.2. Incompatibilités
Il n'existe aucune incompatibilité connue pour cette forme galénique.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Après ouverture, le flacon doit être gardé en position debout.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml en flacon (verre brun) avec pipette (polypropylène) muni d'un bouchon (polypropylène) muni d'un
système d'inviolabilité.
10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1 ou 5.
10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1, avec 100 gants en latex.
10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5, avec 500 gants en latex.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
L'utilisation de gants en latex, à usage unique, non nécessairement stériles, est recommandée pour
l'application cutanée de Miltex.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER SAS
AVENUE LOUIS PASTEUR
ZA DE COIGNERES MAUREPAS
78310 MAUREPAS
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
• 365 763-4: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
• 365 764-0: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.
• 365 765-7: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1 avec 100 gants en latex.
• 365 766-3: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5 avec 500 gants en latex.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 3 mois. Prescription réservée aux spécialistes en
oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une
surveillance particulière pendant le traitement.