Problèmes médicaux retrouvés chez les enfants autistes Montréal, le 20 mars 2009 Elizabeth Mumper, MD Directrice médicale, Autism Research Institute Fondatrice, Rimland Center Pour savoir quels problèmes médicaux peuvent se retrouver chez les personnes autistes, il suffit de penser que l’intestin, le cerveau et le système immunitaire sont interreliés, et que les facteurs métaboliques ont une influence sur chacun d’entre eux. Facteurs intestinaux et autisme Nous cohabitons avec des trillions de bactéries qui vivent dans notre intestin. À notre naissance, nos intestins sont stériles, mais ils sont rapidement colonisés par la flore intestinale de notre mère. Durant les deux premières années de vie, les colonies de bactéries intestinales s’établissent dans l’intestin et elles jouent un rôle important dans la modulation de notre système immunitaire. Au moins 70 % de nos défenses immunitaires se trouvent dans notre intestin, alors si très tôt au cours de notre vie, l’établissement de la flore intestinale est perturbé ou une inflammation se manifeste, il peut y avoir des conséquences majeures sur notre capacité à lutter contre les infections et les allergies. Une dysbiose se produit lorsqu’il y a déséquilibre de la flore intestinale en raison d’une prolifération de micro-organismes (dont la virulence peut même être faible) qui provoquent une pathologie en altérant la réponse immune ou l’état nutritionnel de l’hôte. Chez les enfants autistes, les probiotiques peuvent se révéler utiles afin de rétablir l’équilibre de la flore intestinale. Fedorak a fait mention de plusieurs des mécanismes d’action des probiotiques, notamment «(1) l’exclusion compétitive, par laquelle les probiotiques s’opposent aux pathogènes microbiens pour le nombre limité de récepteurs présents sur l’épithélium, (2) l’immunomodulation et (ou) la stimulation d’une réponse immune des cellules épithéliales et du tissu lymphoïde associés à l’intestin; (3) l’activité antimicrobienne et la suppression de la prolifération des pathogènes; (4) le renforcement de la barrière; et (5) l’induction de l’apoptose des lymphocytes T dans le compartiment muqueux» (Fedorak, 2004). Finegold a montré que la numération des colonies clostridiennes et le nombre d’espèces clostridiennes étaient supérieurs chez les enfants autistes par comparaison à ceux qui faisaient partie du groupe témoin. Le nombre de bactéries anaérobies sporulées et de bactéries microaérophiles dans les échantillons provenant de l’estomac et du duodénum était considérablement plus élevé chez les enfants autistes alors que chez les enfants du groupe témoin, elles étaient remarquablement absentes. «Ces études permettent de révéler que, chez les enfants souffrant d’autisme à début tardif, les parties supérieure et inférieure de l’intestin présentent des altérations importantes et elles peuvent ainsi nous fournir des renseignements sur la nature de ce trouble» (Finegold, 2002). Le taux de maladies gastro-intestinales est élevé chez les enfants autistes. Dans le cadre d’une étude menée à l’University of Maryland, on a procédé à une endoscopie chez 36 enfants autistes et obtenu les résultats suivants : 69,4 % présentaient un reflux oesophagien, 41,6 %, une gastrite chronique et 66,6 %, une inflammation chronique du duodénum (Horvath, 1999). Ashwood a révélé la présence d’inflammation et d’immunopathologie chez certains enfants autistes dans diverses parties de l’organisme, qui vont de la gorge à l’anus (Ashwood, 2003). D’autres chercheurs ont constaté que des enfants autistes présentaient une colite lymphocytaire (inflammation intestinale liée aux lymphocytes, types de globules blancs) qui n’était pas aussi grave que la maladie intestinale inflammatoire classique (la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, par exemple). Ils ont également remarqué que la densité des lymphocytes gammadelta et l’épaisseur de la membrane basale étaient plus importantes que chez les patients qui souffraient de maladie intestinale inflammatoire. La densité des lymphocytes T CD8+ et le nombre de lymphocytes intra-épithéliaux étaient également supérieurs, par comparaison aux personnes souffrant de la maladie de Crohn, d’hyperplasie lymphoïde nodulaire (HLN) et à celles qui faisaient partie du groupe témoin et n’étaient pas malades. Il y avait en outre altération des glycosaminoglycanes d’origine épithéliale et les auteurs en ont conclu «que les données recueillies portaient à croire encore davantage à un dysfonctionnement de l’épithélium intestinal chez les personnes autistes» (Furlano, 2004). Intolérance alimentaire et autisme Est-ce qu’un dysfonctionnement intestinal peut avoir un effet sur le fonctionnement du cerveau? Le Dr Hadjivassiliou a effectué des recherches sur la présence d’anticorps antigliadines et de la maladie cœliaque chez des personnes présentant des troubles neurologiques. Il a découvert que l’hypersensibilité au gluten était courante (30 cas sur 53) chez les personnes qui souffraient de maladie neurologique d’origine inconnue (Hadjivassiliou, 1996). L’un de nos patients adolescents ne peut formuler que quelques mots, mais s’il s’en tient à un régime sans gluten ni caséine, son état neurologique s’améliore. Les membres de mon personnel peuvent savoir s’il a cessé sa diète lorsqu’il vient au bureau et qu’ils remarquent alors qu’il a une démarche ataxique. La plupart des enfants qui présentent une intolérance au lait de vache souffrent de diarrhée chronique. Iacano et ses collègues ont mené une étude croisée à double insu et contrôlée par placebo afin de comparer le lait de vache au lait de soya et ont constaté que l’intolérance au lait de vache pouvait causer des lésions périanales douloureuses et de la constipation (Iacano, 1998). Cela peut sembler aberrant de suggérer que certains enfants ne devraient pas consommer de lait, mais beaucoup d’enfants qui présentent une diarrhée chronique, de la constipation, des allergies, des otites récurrentes ou des troubles autistiques voient leur état s’améliorer lorsqu’ils ne consomment plus de produits laitiers. Les enfants qui suivent un régime sans gluten ni caséine doivent cependant avoir des taux adéquats de protéines, de vitamine D et de calcium. Neuro-inflammation et autisme À Johns Hopkins, Vargas et ses collègues ont examiné le cerveau de 11 patients autistes âgés de quatre à 45 ans et ont pu remarquer une dégénérescence du cortex cérébral, de la matière blanche et, plus particulièrement, du cervelet. Leurs élégantes études neuropathologiques, effectuées à l’aide de profils de cytokines, d’immunocytochimie et de la méthode immunoenzymatique à double détermination d'anticorps ont permis de révéler une activation 2 neurogliale et une activation du système immunitaire inné (les premiers répondants de notre système immunitaire qui ne sont pas spécifiques), mais pas du système immunitaire acquis (qui permet de produire des anticorps dirigés vers des antigènes spécifiques). Les cytokines les plus prévalentes dans le tissu cérébral ont été les protéines chimioattractives des macrophages et le facteur de croissance tumoral béta-1, tous deux dérivés de la névroglie. Leur étude a permis de confirmer la perte de cellules de Purkinje, comme on a pu le constater dans des études antérieures, et de démontrer la présence d’une microvasculite et d’une neuro-inflammation (Vargas, 2005). Autoimmunité et autisme D’autres chercheurs ont signalé la présence d’auto-anticorps dirigés contre le cerveau chez les personnes autistes ainsi que celles qui souffrent des variantes du syndrome de Landau-Kleffner et d’autres troubles neurologiques. Chez 27 % des enfants autistes, on a pu retrouver la présence d’anticorps dirigés contre le cerveau, par comparaison à 2 %, chez les enfants qui formaient le groupe témoin (Connelly, 1999). Dans les familles d’enfants autistes, on note une incidence plus élevée de maladies autoimmunes que dans les familles d’enfants neurotypiques (Comi, 1999). Stratégies utilisés afin de traiter l’inflammation Parmi les stratégies thérapeutiques visant à traiter l’inflammation continue qui semble présente dans le cerveau des enfants autistes, on retrouve les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), mais ceux-ci comportent des effets secondaires comme les douleurs abdominales et la diarrhée, qui peuvent venir aggraver des pathologies existantes (la gastrite et l’œsophagite, par exemple). Les stéroïdes peuvent se révéler efficaces, mais les effets secondaires qu’ils entraînent sont si nombreux lorsqu’ils sont utilisés à long terme, que leur utilisation est souvent laissée de côté. Les praticiens associés à Defeat Autism Now! utilisent de nouveaux agents, comme la pioglitazone (Actos), la minocycline (présentement l’objet d’une étude du NIH menée auprès d’enfants autistes) et la spironolactone (Aldactone). Dysfonctionnement mitochondrial et autisme Chez les enfants autistes, le dysfonctionnement mitochondrial est plus courant que l’on ne le croyait initialement. En plus des troubles mitochondriaux congénitaux classiques qui sont associés à un faible tonus musculaire, nous devons également penser à des mitochondropathies acquises. Les mitochondries sont les centrales électriques ou les piles de la cellule. Leur principal rôle est de produire de l’adénosine triphosphate (ATP), source d’énergie de l’organisme. Les mitochondries possèdent leur propre ADN. Elles sont importantes au plan de la régulation de l’apoptose, qui permet de programmer la suppression physiologique des cellules, processus essentiel chez les êtres vivants, afin de laisser place à de nouvelles cellules. Les mitochondries hépatiques aident à la détoxication de l’ammoniaque, qui peut s’accumuler durant le métabolisme protéique. Les mitochondries permettent également de produire l’hème via la voie des porphyrines. Chez 100 enfants autistes, on a pu constater les phénomènes suivants : faibles taux de carnitine, taux légèrement élevés de lactate et taux considérablement élevés 3 d’ammoniaque et d’alanine. Tous ces résultats permettent de révéler un dysfonctionnement mitochondrial (Filipek, 2004). Voici quelques stratégies qui pourraient favoriser le fonctionnement mitochondrial : antioxydants, L carnitine, CoQ10 (UBHQ) et alphacétoglutarate. Génétique et autisme Traditionnellement, on a considéré l’autisme comme une maladie génétique, donc incurable. Les pédiatres du développement ont habituellement classé l’autisme dans la catégorie «encéphalopathie statique». L’orthophonie, la physiothérapie, l’ergothérapie et l’analyse comportementale appliquée ont fait partie des traitements utilisés de manière traditionnelle. Dans trois publications récentes, on a décrit des modèles de souris présentant des troubles du développement, soit le syndrome de l’X fragile (Hayashi, 2007), le syndrome de Rett (Guy, 2007) et la sclérose tubéreuse (Ehninger, 2008), que l’on considérait auparavant sans espoir réel de guérison. Étonnamment, dans chacun des cas, diverses interventions effectuées au plan moléculaire ont permis de faire disparaître des symptômes et ce, même chez les animaux qui étaient plus âgés. Il faut reconnaître le fait que ces expériences peuvent faire changer le paradigme voulant que l’on ne puisse rien faire pour traiter efficacement ces troubles et améliorer la qualité de vie des enfants ou des familles. Problèmes métaboliques Les enfants autistes sont plus susceptibles d’éprouver des problèmes en ce qui a trait au transport des folates réduits (lié à l’entrée du folate dans la cellule, où il peut agir notamment en favorisant un fonctionnement neurologique adéquat) et à la transcobalamine II (liée au transport de la méthylcobalamine dans la cellule, où elle joue un rôle essentiel dans la reméthylation de l'homocystéine en méthionine) (James, 2006). Par comparaison aux enfants neurotypiques, chez les enfants autistes, le taux de glutathion réduit (la forme réduite est celle qui est active) était plus faible (46 %) et le taux de glutathion oxydé (celui qui n’est pas bon) était plus élevé (72 %). Les taux de cystéine étaient en outre 29 % moins élevés chez les enfants autistes (James, 2004). La cystéine est l'acide aminé limitant pour la synthèse du glutathion. Les stratégies visant à accroître la méthylation et la transsulfuration ont permis d’améliorer le taux de glutathion réduit. Le glutathion est l’anti-oxydant intracellulaire le plus important et il joue également un rôle important au plan de la détoxication, de la régulation des lymphocytes T, de l’intégrité de l’épithélium intestinal et de la fonction mitochondriale. Stress oxydatif et autisme Les enfants autistes présentent souvent un stress oxydatif, comme les taux élevés de marqueurs de la peroxydation lipidique le montrent. On note une réduction des taux de transferrine (protéine de transport du fer) et de céruloplasmine (protéine de transport du cuivre) chez les enfants autistes, par comparaison à leurs frères et sœurs non autistes. On a pu remarquer une importante corrélation entre de faibles taux de protéines antioxydantes et la perte du langage préalablement acquis chez les enfants autistes (Chauhan, 2004). Parmi les facteurs environnementaux qui ont un effet pro-oxydant, on retrouve les suivants : toxines, pollution, métaux lourds, infections virales, bactéries pathogéniques, thalidomide et acide valproïque. 4 Les pro-oxydants endogènes (présents dans l’organisme) regroupent l’homocystéine, la xanthine oxydase et l’oxyde nitreux. Les enfants autistes disposent de faibles capacités de détoxication. Ce phénomène est lié à des taux peu élevés de l’antioxydant intracellulaire le plus important, soit le glutathion, à une fonction réduite de la superoxyde dismutase et de la catalase et à de faibles taux des protéines antioxydantes principales, la transferrine et la céruloplasmine. Crises convulsives et autisme Les crises convulsives constituent un trouble que l’on retrouve fréquemment chez les enfants autistes. Le diagnostic demande cependant que l’on fasse preuve de circonspection. L’inattention ou le «cerveau embrumé» peuvent être attribuables à des crises d’absence. Chez les enfants autistes, les EEG effectués couramment peuvent ne pas permettre de révéler un diagnostic de trouble convulsif et l’enregistrement de l'EEG pendant 24 heures peut alors se révéler nécessaire. Les crises convulsives peuvent être une complication liée à un dysfonctionnement neurologique chez des enfants qui prennent plus de temps à répondre aux neutriceutiques et aux traitements courants. Parmi les anticonvulsifs qui peuvent se révéler efficaces chez les enfants autistes, on retrouve la gabapentine (Neurontin) et la lamotrigine (Lamictal). Neurontin peut aider à améliorer les comportements d’auto-stimulation ainsi que les crises convulsives et Lamictal permet d’inhiber la libération du glutamate et de stabiliser l’humeur. Changement de paradigme Il est vital que nous puissions utiliser les découvertes scientifiques actuelles afin d’aider les nombreuses familles touchées par l’autisme. Il est également essentiel de pouvoir travailler en se fondant sur un paradigme qui tienne compte de cette réalité : de nombreux problèmes qui touchent le cerveau des enfants autistes sont métaboliques ou inflammatoires, ce qui signifie qu’ils peuvent être traités. Lorsqu’on parvient à soulager la douleur qu’éprouvent les enfants autistes et qu’ils se sentent mieux, ils peuvent bénéficier encore davantage des autres traitements qui leur sont offerts, comme l’orthophonie, la physiothérapie, l’ergothérapie et l’analyse comportementale appliquée. 5