Rôle des anthracyclines dans le cancer du sein métastatique chez

Cancer du sein : y a-t-il encore une
place pour les anthracyclines chez
les femme agées ?
Sélection, rapport bénéfice / risque
Dr Anne-Claire Hardy-Bessard
Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc
UCOG Bretagne
Facteurs de décision
 Quelle efficacité ?
 Quelle toxicité ?
 Toxicité différente / âge
 Place différente chez les femmes âgées ?
Molécules majeures
 Anthracyclines
 Taxanes
 Vinorelbine
 Capécitabine
 Eribuline
Chimiothérapie : monothérapies
Réponse objective
(Nbre études)
43%
(12)
Doxorubicine
5-FU
Capécitabine
(11)
21%
(3)
24%
(3)
28%
Docétaxel
(8)
64%
Paclitaxel J21
Gemcitabine
(7)
46%
Vinorelbine
Vinorelbine oral
(8)
39%
Epirubicine
(5)
44%
(5)
24%
25%
50%
75%
Méta analyse Anthra vs Taxanes
Associations anthracycline-taxane
versus anthracycline
N = 8 études
Taxanes monothérapie versus
anthracyclines monothérapie
N = 3 études

11 études | 1ère ligne métastatique | 3034 patientes
Majorité des patientes non pré-traitées par anthracyclines
Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008
ORR

Taxanes seules vs Anthracyclines seules = Bénéfice modéré en faveur Anthracyclines
– 29%
relative du risque de non réponse
– 33% vs 38%
– HR de non reponse = 1.29 [0.99 - 1.70] p =.063,

Hétérogénéité statistique
– Etude EORTC 10923 utilisant du Paclitaxel 3 semaines
– Exclusion de l’étude : HR proche de 1
Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008
Survie Sans Progression

Taxanes seules vs Anthracyclines seules
– HR = 1.19 [95% 1.04-1.36] p= 0.011
– 19%

relative risque de progression
Hétérogénéité statistique
– Etude EORTC 10923 utilisant du Paclitaxel 3 semaines
– Exclusion de l’étude : HR proche de 1
Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008
Survie globale
 Pas de bénéfice démontré sur la Survie Globale


HR = 0.97 (95% CI, 0.90 to 1.04; P .34),
3% réduction
Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008
Vinorelbine monothérapie L1
Ixabépilone– Capécitabine vs Capécitabine
1° ligne, 752 pts
Après anthracyclines et taxanes
RO %
SSP m
SG m
Ixa Capé
Capé
35
5.8
12.9
14
4.2
11.1
0,0002
0,0003
0,19
Thomas JCO 2007, Hortobagyi Br C Res Treat 2010
Ixabépilone+Capécitabine vs Capécitabine
1° ligne, 1221 pts
Après anthracyclines et taxanes
RO %
SSP m
SG m
Ixa Capé
Capé
43
6.2
16.4
29
4.2
15.6
<0,0001
0,0005
0,1162
G3-4 : Neuropathie 24%
Sparano JCO 2010
Conclusion 1 : Efficacité
 Avant l’ère de l’utilisation extensive des
anthracyclines en adjuvant :
Epi ou doxo = docétaxel = paclitaxel hebdo
Pas de données phase III vs vinorelbine IV
Capécitabine loin derrière
 Pourquoi taxanes avant anthracyclines :
 Bévacizumab
 Anthracyclines en adjuvant
Anthracyclines liposomales
 Efficacité similaire entre les doxorubicines liposomales et
les anthracyclines classiques (doxorubicine et épirubicine)
mais avec un index cardiotoxique plus favorable
 M 75 = A 75 (Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36)
 MC 60 = AC 60 (Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19:1444-54)
 MC 75 = EC 75 (Chan S et al, Ann Oncol 2004;15:1527-34)
 C 50 = A 60 (O’Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9)
PLD versus doxorubicine
O Brien et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34.
Doxo liposomale non peg.+ cyclophosphamide
vs. épirubicine + cyclophosphamide
SSP significativement plus longue
Taux de réponse
RC + RP
MC
N = 80 (%)
EC
N = 80 (%)
37/80 (46 %)
31/80 (39 %)
p = 0,42
IC 95 %
35 % – 58 %
28 % – 50 %
Index thérapeutique favorable
Chan S et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34.
Conclusion 2 : Efficacité / femmes âgées
Anthracyclines liposomales = paclitaxel hebdo
Pas de données phase III vs vinorelbine IV
Capécitabine loin derrière
Facteurs de décision
 Quelle efficacité ?
 Quelle toxicité ?
 Toxicité différente / âge
 Place différente chez les femmes âgées ?
Toxicités limitantes / femmes âgées
 Paclitaxel hebdo :
 Neuropathies
 Anthracyclines
 Cardiaques
 Autres ( DOGMES)
 Vinorelbine
 Hématologique
 Capécitabine
 Syndrome main pied
 Observance
Paclitaxel hebdo et neuropathies
 24% neuropathie grade 3-4 (tous âges)
 Plus fréquentes chez les femmes âgées
 En situation adjuvante : durent plus longtemps
 Impact sur l’autonomie : plus de chutes
 Baisse de dose  Efficacité ???
Doxorubicine et cardiotoxicité
 Registre SEER : 43 338 ptes 66-88 ans
 Stade I à III
 Toxicité cardiaque à 10 ans (%) :
AC (4712 ptes)
Autres chimio
(3921 ptes)
Pas de chimio
(34705 ptes)
38,4 %
32,5 %
29 %
 66-70 ans : HR 1,26 (IC 95% : 1,12-1,42) si AC
 71-80 ans : HR 1,79 (IC 95% : 1,66-1,93) quelque soit la chimio
(HTA, diabète, coronaropathie, autres facteurs favorisants)
Pinder MC et al. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808-15.
Anthracyclines et toxicité cardiaque
 SEER 2000  2007
 67 à 94 ans, cancer du sein non métastatique
 45537 femmes, 76,2 ans
 Insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie à 3 ans
 A + trastuzumab : 41,9 sur 100
 A sans trastuzumab : 20 sur 100
 Pas d’adjuvant : 18,1 sur 100
Chen J, J Am Coll Card 2012
Réduction de la cardiotoxicité
M75
 FEVG
MC60
214
Ptes
ICC
A75
AC60
MC75
297
EC75
C50
160
A60
509
2
8
0
3
0
0
2
2
13
32
6
18
4
4
10
48
M, doxo liposomale non pégylée A, doxorubicine ; C, cyclophosphamide ; E, épirubicine ; C, doxo
liposomale pégylée;
ICC, insuffisance cardiaque congestive ; FEVG, fraction d’éjection ventriculaire gauche
Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36, Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19:1444-54,
Chan S et al, Ann Oncol 2004;15:1527-34, O’Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9
Autres toxicités des anthracycnlines
Etude DOGMES
 Phase II 1ère ligne métastatique
 Doxo liposomale pégylée monothérapie 40 mg/m2
 60 femmes de plus de 70 ans (77), 15% PS ≥2, 42%
IADL≥1,
 ORR : 20%, PFS 6 mois, 48% 6 cycles complétés
 22% d’arrêt de traitement pour tox non hémato +++,
2% pour tox cardiaque
 Conclusion : faisabilité médiocre
Capécitabine
Analyse poolée de données individuelles
 805 patientes: 268 en 1° ligne, 537 en 2°ou +
 Résultats 1°L :
ORR: 25.0 %
 PFS: median 4.9 mois
 OS: median 21.9 mois

 Tolérance :

SMP : 63 % des patientes, 7% arrêt de ttt, 2 DC
 Augmentation significative de la survie en cas de
SMP (p < 0.0001 PFS/OS)
 diarrhée (p = 0.004 OS; p = 0.0045 PFS)

Blum JL & al, Breast Cancer Res Treat. 2012
Capécitabine monothérapie L1
Phase III PLD vs capécitabine femmes âgées
 Six cycles de PLD : 45 mg/m2 J1-J28
 Huit cycles de capécitabine (2000 mg/m2/j, J 114 ,
J1-J21 every 3 weeks).
 78 sur les 154 prévues
 54% > 75 ans
 PFS : 5.6 - 7.7
 OS : 13.8 – 16.8
Smorenburg Ann Oncol 2014
Smorenburg Ann Oncol 2014
Smorenburg Ann Oncol 2014
Conclusion : anthracyclines / femmes âgées
 Efficacité :



Équivalente aux taxanes
Supérieure à la capécitabine
Vinorelbine ?
 Toxicité :



Toxicité cardiaque moins pertinente en métastatique
Attention à la doxo liposomale pégylée
Pas de neuropathie
 Schéma d’administration :


Perfusion / per os
/ 3 ou 4 semaines