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Échos
des
congrès
Société francophone du diabète (SFD)
Des cellules souches induites
pour le traitement du diabète
Lille, 16-19 mars 2010
L
e Dr Emmanuel Baetge (San Diego) est considéré comme le leader mondial de la production
de cellules β pancréatiques à partir de cellules
souches humaines embryonnaires. Il a donné une
conférence plénière au congrès de la SFD 2010 et a
fait le point sur ce sujet. Ce dernier représente un enjeu
énorme sur le plan thérapeutique. En effet, l’objectif principal est de pouvoir à long terme greffer des
cellules β générées in vitro à des patients atteints de
diabète de type 1. Des greffes d’îlots qui provenaient
de donneurs cadavériques avaient déjà été réalisées
par le laboratoire du Dr James Shapiro à Edmonton en
2000. Ces traitements nécessitaient une forte immunosuppression pour éviter le rejet du greffon. Ces essais
cliniques étaient encourageants car les greffons avaient
permis une normalisation de la glycémie chez la majorité des patients pendant la première année après la
greffe. Néanmoins, une limite importante reste la faible
disponibilité des cellules β. Le laboratoire d’E. Baetge
essaie donc d’utiliser des cellules souches pour obtenir
de nouvelles sources de cellules β. Les cellules souches
ont une forte capacité de prolifération, et il semble possible d’orienter in vitro leur différenciation en cellules β.
Pour cela, E. Baetge essaie de reproduire les étapes du
développement embryonnaire afin d’obtenir in vitro
des cellules β qui ressemblent le plus possible à celles
que l’on pourrait trouver chez des individus. Les étapes
de la différenciation sont les suivantes : des cellules
souches se différencient en endoderme indifférencié,
puis en endoderme digestif, en endoderme pancréatique, en cellules endocrines et enfin en cellules β.
Selon E. Baetge, le point clé de l’étape initiale a été
de réduire la concentration de sérum dans le milieu
de culture pour générer de l’endoderme définitif à
partir des cellules souches. En effet, la signalisation
par la phospho-inositol 3 kinase (PI3 kinase) peut
être stimulée par le sérum et empêche la formation
d’endoderme. Ensuite, pour la deuxième étape, des
facteurs de croissance tels que le keratinocyte growth
factor (KGF) et le fibroblast growth factor 2 sont ajoutés
dans la culture. Ces facteurs ont été décrits par le laboratoire du Dr R. Scharfmann (Paris) pour leur capacité
à stimuler la prolifération des cellules progénitrices.
Dans le cas du protocole d’E. Baetge, l’addition de KGF
et FGF2 permet d’obtenir de l’endoderme définitif.
Ensuite, l’addition d’acide rétinoïque et de protéine
de morphogenèse osseuse permettra d’obtenir un
endoderme digestif qualifié de “prépancréatique”. Le
tissu obtenu contiendra des cellules exprimant des
facteurs de transcription pancréatiques, dont Pdx1
et Nkx6.1, mais aussi quelques cellules exprimant l’insuline, la somatostatine, le polypeptide pancréatique
et la ghréline. Lorsque cet endoderme est greffé chez
la souris, il est capable de sécréter de l’insuline en
réponse au glucose. Cette fonction augmente avec
le temps après la greffe. Si on détruit les cellules β
endogènes de souris avec une toxine, la streptozotocine, la greffe d’endoderme généré à partir des cellules
souches humaines permet de rétablir une glycémie
normale. Cette expérience démontre que l’endoderme
humain produit in vitro est une source de cellules β
fonctionnelles. On cherche maintenant à utiliser des
agrégats de cellules générées in vitro pour reproduire
la structure et la vascularisation des îlots. Il s’agit également d’utiliser des méthodes d’encapsulation qui
permettraient de protéger les cellules greffées tout
en permettant une libération adéquate des hormones
pancréatiques.
En conclusion, ces travaux semblent extrêmement
prometteurs quant à la production de cellules β in vitro.
Toutefois, certains points nécessitent absolument d’être
améliorés. En effet, dans un nombre non négligeable
de cas, la greffe de cellules d’endoderme humain chez
la souris forme des tératomes. De nouveaux moyens
devront donc être utilisés pour éviter la formation de
tumeurs. De plus, il sera nécessaire de définir la dose
de cellules utilisée, leur site d’insertion pour une bonne
libération des hormones, et enfin de régler les problèmes de rejet et d’auto-immunité liés au diabète de
type 1.
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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 5 - mai 2010
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Bertrand Duvillié*
* Inserm U845,  
faculté Necker.
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