TEST MELAPRED Note d`information
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TEST MELAPRED Note d’information Cette note d’information a pour objectif de vous décrire le test MELAPRED, sa place dans l’offre de soins, et son utilisation en pratique quotidienne. Cette note vous propose également un guide d’entretien avec vos patients afin de les informer sur le test et le but de cette étude. Le test MELAPRED est issu de 15 années de recherche génétique sur le mélanome de l’équipe du Professeur Nadem SOUFIR, PU-­‐PH, dermatologue, onco-­‐généticien. Le professeur SOUFIR est spécialisé dans la prédisposition génétique aux cancers cutanés (Département de Génétique de l’hôpital Bichat à Paris), et il dirige une équipe de recherche dédiée au mélanome au sein du Centre de Recherche Sur la Peau (Unité Inserm U976, Hôpital Saint-­‐Louis à Paris). Le test MELAPRED a été validé sur des cohortes de patients atteints de mélanome et de témoins dans plusieurs pays (France, Italie, Espagne) au total 3 000 patients et 3000 contrôles), et repose sur un brevet de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris. Il a été approuvé par un groupe d’experts de la Société Française de Dermatologie. Vous trouverez en annexe à cette note des informations scientifiques détaillées sur MELAPRED. Le risque d’apparition d’un mélanome cutané est associé à des facteurs de risque cliniques (couleur de la peau, des yeux, phototype, nombre de grains de beauté,...) et à des facteurs génétiques (gènes de prédisposition ou de protection à la maladie). MELAPRED est un test qui intègre à la fois les facteurs de risque génétiques et ses facteurs de risque cliniques du mélanome, ce qui permet de calculer pour vos patients un score de risque de mélanome (entre 0 et 100) grâce à un algorithme spécifique: c’est là l’originalité et la performance de MELAPRED. En combinant des facteurs génétiques et cliniques, il permet de prédire le risque de mélanome avec une AUC (aire sous la courbe) d’environ 0.75, avec une sensibilité d’environ 60 % et une spécificité de 96%. Ce test de médecine préventive et personnalisée s’inscrit naturellement dans le parcours de suivi des patients en respectant les recommandations relatifs aux tests génétiques (voir schéma). 1 et 2-­‐ Consultation, information du patient, examen clinique et recueil de son consentement. Proposition du test MELAPRED. Les données cliniques du patient sont enregistrées sur un formulaire spécifique 3-­‐ Le médecin effectue un prélèvement de salive avec le kit et l’ensemble (kit + feuille de données cliniques + consentement) est envoyé par le patient sous enveloppe pré-­‐remplie à l’adresse indiquée. 4,5 et 6 : GenePredict organise les analyses génétiques, effectue le traitement des données cliniques et génétiques et rend le résultat du test au médecin par courrier. 7-­‐ Consultation : rendu du résultat du test au patient, 15 jours à 3 semaines plus tard, explications et recommandations Utilisation de MELAPRED Le test MELAPRED de prédisposition au mélanome permet : § de mettre en place une surveillance optimisée des sujets à haut risque, et notamment chez les personnes qui ne présentent pas de phénotype clinique à risque et se croient protégées. § de pouvoir ainsi dépister chez ces personnes le mélanome à un stade précoce, permettant l’exérèse des lésions débutantes et augmentant significativement les chances de guérison. § de renforcer les recommandations vis-à-vis des comportements à risque (en particulier : protection par rapport aux UV naturels et artificiels). Guide d’entretien de la première consultation En quoi consiste le test MELAPRED ? Il consiste à prédire et quantifier le risque de mélanome sur certaines de vos caractéristiques pigmentaires et certains marqueurs génétiques, grâce à un test développé par la société Genepredict. A quoi sert-­‐il ? Il permet d’améliorer la quantification du risque de mélanome et ainsi d’adapter au mieux le suivi médical de prévention, et d’optimiser le dépistage par une surveillance des personnes à haut risque. Ce test a-­‐t-­‐il été évalué ? Oui il a été évalué de manière rétrospective sur environ 3000 patients atteints de mélanome et 3000 témoins sans mélanome Comment le test est réalisé? Votre médecin va effectuer un prélèvement de salive à l’aide d’un kit de prélèvement. Parallèlement, il va renseigner sur une document vos caractéristiques pigmentaires. Vous devrez envoyer ce prélèvement, le document rempli et votre consentement signé à l’adresse indiquée sur l’enveloppe pré-­‐remplie qu’il vous remettra, avec un chèque de 110 Euros à l’intention de la Société Genepredict. Dans combien de temps aurais-­‐je les résultats ? 2 ou 3 semaines. Ils vont seront rendus par votre médecin traitant ou votre dermatologue et seront accompagnés de conseils de prise en charge adaptés à votre score (risque personnalisé de mélanome). Que deviennent mes données génétiques ? Les données génétiques vous appartiennent. Elles sont enregistrées sur un fichier anonymysé déclaré à la CNIL. Le prélèvement d’ADN est, selon votre choix détruit après l’analyse, ou, conservé dans le but d’amélioration future du test. Est-­‐ce gratuit ? Non, le coût est de 110 Euros, non remboursé par la sécurité sociale à l’heure actuelle. Vous avez la possibilité d’informer les personnes de l’existence d’un test de prédisposition au mélanome et de leur proposer ce test, leur expliquant les modalités de réalisation et les conséquences du résultat. Guide d’entretien de la deuxième consultation Que signifie « indice de risque » ? un indice de risque est un nombre compris entre 0 et 100 qui est une indication de votre risque de mélanome en l’état des connaissances scientifiques d’aujourd’hui. Comment dois-­‐je comprendre le résultat ? Ce résultat doit vous permettre d’adapter au mieux votre surveillance dermatologique et votre exposition aux UV. Ainsi : Si votre indice est compris entre 43 et 100, votre risque de développer un mélanome est beaucoup plus élevé que la moyenne de la population. Vingt quatre pour cent de la population est dans votre cas. Nous vous conseillons un suivi plus fréquent avec une visite de contrôle tous les 6 mois chez un dermatologue avec surveillance par dermoscopie et/ou par logiciel type Fotofinder, et un auto-­‐contrôle tous les 3 mois des grains de beauté et consultation si vous remarquez une modification d’un grain de beauté. Nous vous conseillons également de ne pas vous exposer au soleil sans protection, d’utiliser des indices de protection très élevés à renouveler toutes les heures, de vous baigner avant 10h00 et après 16h00 et de ne pas utiliser de cabine de bronzage artificiel. Si votre indice est compris entre 25 et 42, votre risque de développer un mélanome est modéré ; 46% de la population est dans ce cas. La surveillance dermatologique et les conseils de photoprotection seront adaptés par votre dermatologue. Si votre indice est compris entre 0 et 24, votre risque de développer un mélanome est faible ; 30% de la population est dans ce cas. La surveillance dermatologique et les conseils de photoprotection seront adaptés par votre médecin traitant. Annexe Cancers Cutanés Epidémiologie Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, le nombre de cas annuels de cancers cutanés se situe entre 2 et 3 millions. Le mélanome est le cancer cutané le plus grave. Chaque année, 130 000 personnes dans le monde sont diagnostiquées avec un mélanome qui cause plus de 37 000 décès annuels. C’est le second cancer le plus répandu chez les 15-34 ans. Le taux d’incidence1 des mélanomes double tous les 10 à 20 ans dans les pays avec des populations caucasiennes. Il reste rare dans les populations qui n’ont pas la peau blanche. Ce taux d’incidence est de 6,5 aux EtatsUnis (pour 100 000) avec une mortalité annuelle moyenne de 9 000 sur les 20 dernières années. Le taux d’incidence mondial le plus élevé est en Australie et en Nouvelle-Zélande avec 30 à 40 cas pour 100 000 habitants. Le coût associé au traitement du mélanome est estimé à 1,5 milliard de dollars par an. En Europe, le taux d’incidence moyen du mélanome est de 11,3 pour 100 000 et varie selon les régions, avec un taux plus important dans les pays d’Europe du Nord et d’Europe de l’Ouest. Le mélanome est responsable de 14 000 décès par an. En France, on compte plus de 100 000 nouveaux cas annuels de cancers cutanés. Les carcinomes basocellulaires représentent les cancers cutanés les plus nombreux. Chaque année, on dénombre 9 000 nouveaux cas de mélanome an en France avec un taux de 20 à 30 % de décès à 5 ans (1 600 morts par an). Le mélanome possède la plus forte augmentation d’incidence parmi tous les cancers ; En presque vingt ans, l’incidence a été multipliée par 3 chez l’homme et 2,4 chez la femme. Sa fréquence augmente chez les sujets jeunes. D’après la HAS2 , le diagnostic et le traitement des patients ayant un mélanome cutané génèrent chaque année près de 500 000 actes d’exérèse de lésions superficielles de la peau, près de 12 000 hospitalisations et autant de séances de chimiothérapie et près de 40 000 mises en ALD (Affection Longue Durée), pour un coût total de prise en charge de 236 millions d’euros3. Le diagnostic aujourd’hui Le diagnostic précoce du mélanome se fait aujourd’hui grâce à l’implication de différents acteurs : le patient lui-même, le médecin traitant, le dermatologue et enfin le médecin anatomo-pathologiste. L’apparition d’une lésion suspecte peut entraîner le patient à consulter son médecin traitant qui l’adressera à un dermatologue. Ce dernier pourra alors se prononcer sur l’éventuelle apparition de la maladie, et au moindre doute procédera à une biopsie ou une exérèse de la lésion. Enfin, l’examen de l’anatomo-pathologiste permettra de confirmer le diagnostic et d’évaluer l’épaisseur du mélanome (indice de Breslow). Le dermatologue effectue également un suivi des patients à risque et les forme à l’auto-examen. 1 Le taux d’incidence s’exprime en nouveaux cas annuel sur 100 000 personnes 2 Haute Autorité de Santé : Actualisation d’une recommandation en santé publique sur la détection précoce du mélanome cutané. Juillet 2012. 3 Données PMSI 2008, tarifs 2008 des actes remboursés par l’Assurance maladie Les sujets à haut risque de mélanome cutané répondent aux critères suivants (HAS): • un phototype cutané de type I ou II, une peau claire, des cheveux roux ou blonds, des yeux de couleur claire, des éphélides, de nombreux grains de beauté (nombre > 40), des nævus atypiques, un nævus congénital géant (de diamètre > 20 cm) ; • des antécédents de coups de soleil, quel que soit l’âge auquel ils sont survenus, ou des séances d’UV artificiels, notamment avant l’âge de 35 ans ; • des dommages actiniques, des antécédents personnels ou familiaux de mélanome cutané. Sur l’ensemble des facteurs de risque de mélanome cutané, l’exposition solaire ou aux UV artificiels est le seul facteur de risque sur lequel il est possible d’intervenir. On ne peut agir sur les autres facteurs car ils sont liés à des caractéristiques phénotypiques ou à des facteurs génétiques. Les traitements des cancers cutanés La chirurgie (ou exérèse chirurgicale) constitue le traitement de référence des carcinomes et des mélanomes. L'opération a lieu sous anesthésie locale ou générale, selon la localisation de la lésion. Carcinomes : la chirurgie permet d'atteindre une guérison sans récidive dans la majeure partie des carcinomes basocellulaires et des carcinomes spinocellulaires non invasifs. Des alternatives peuvent être proposées après confirmation histologique de la nature cancéreuse de la lésion : la cryochirurgie, la radiothérapie qui permet de détruire les cellules cancéreuses par irradiation locale (rayons X, gamma, photons ou électrons) et la photothérapie dynamique. Un médicament est indiqué pour les carcinomes: l'imiquimod (Aldara®), qui active l'immunité locale et facilite la mort des cellules tumorales. Mélanomes : leur agressivité est beaucoup plus importante que celle des carcinomes. Les décisions thérapeutiques sont prises collégialement et résumées dans un programme personnalisé de soins (PPS). La chirurgie constitue la première option de traitement envisagée. Dès lors que l'extension régionale ou le risque de récidive du mélanome sont importants, des traitements complémentaires sont proposés : le principal d'entre eux est un traitement immuno-modulateur par interféron alpha-2a. En cas d'extension du mélanome au-delà de la tumeur primaire initiale, un ou plusieurs traitements sont proposés: retrait chirurgical ou radiothérapie des ganglions locorégionaux en cas d'atteinte ganglionnaire régionale, chirurgie et/ou radiothérapie et/ou protocoles de chimiothérapie en cas d'atteinte métastatique. Depuis quelques années, de nouvelles molécules on fait leur apparition dans le traitement du mélanome métastatique (biothérapies). Il en existe schématiquement 2 classes : celles qui cherchent à augmenter la réponse immunitaire de l’hôte (anti-CTLA4, anti-PD1), et les inhibiteurs des voies de signalisation (voie des MAP kinases notamment). La prise en charge précoce des cancers cutanés est un facteur de réussite dans leurs traitements (INCa et la HAS)4. 4 voir le site de l’INCa « L’INCa et la HAS rappellent, par ailleurs, qu’une démarche active de recherche et d’identification des signes d’alerte de mélanomes cutanés (démarche dite de « détection précoce ») donne de meilleures chances de guérison car elle permet d’intervenir avant la phase d’extension métastatique » 25 janvier 2013. Intérêt des tests génétiques de prédisposition La prise en charge précoce des cancers cutanés peut être améliorée par le développement de tests de prédisposition qui permettraient de diriger vers le dépistage les personnes les plus à risque. Facteurs de risques et prédisposition Les facteurs de risques de cancers cutanés peuvent être classés en trois groupes : 1- Les facteurs de risque cliniques : le nombre de nævus, le phototype (capacité de bronzage) et les caractéristiques physiques pigmentaires de l’individu (couleur de la peau, des yeux et des cheveux), présence d’éphélides (taches de rousseur), les nævus congénitaux géants, les antécédents familiaux de mélanome. 2- Les facteurs de risque comportementaux et d’environnement : l’exposition aux UV intervient comme facteur important, notamment les coups de soleils dans l’enfance. 3- Les facteurs de risque génétiques : certains individus qui ne sont pas à risque à priori de par leur phototype et leurs caractéristiques physiques présentent néanmoins un risque important de développer un cancer de la peau. Dans ce cas, seule la génétique peut éventuellement permettre de détecter une prédisposition à la maladie. Il existe deux types de prédisposition génétique : A. La prédisposition familiale concerne environ 10 % des patients atteints de mélanome. On parle de gènes de prédisposition majeurs, dont les deux plus connus sont CDKN2A et CDK4. Le risque de mélanome est très élevé (de 40 à 80%) et ces patients doivent être adressés en consultation d’oncogénétique. On trouve des mutations de ces deux gènes dans 10 à 20 % des formes familiales de mélanome; il existe donc probablement d’autres gènes majeurs de prédisposition au mélanome non encore identifiés. B. La prédisposition multifactorielle qui concerne la très grande majorité des mélanomes. Elle repose sur la présence de variants génétiques à risque et des facteurs environnementaux (UV) qui agissent ensemble pour moduler le risque de mélanome. Les gènes concernés sont des gènes de pigmentation (MC1R, MATP/SLC45A2 ou tyrosinase) ou des gènes appartenant à d’autres voies tels que TERT-CLPTM1 et CASP8 1-9. Les variants de ces gènes sont des allèles de susceptibilité de faible pénétrance (proportion d’individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant). Le gène MC1R a été le plus étudié. Il code pour le récepteur de type 1 à la mélanocortine et certains variants sont associés à la couleur rousse des cheveux et augmentent le risque de mélanome. Des progrès importants ont été réalisés par notre équipe (Inserm U976) et par d’autres dans la recherche des biomarqueurs génétiques de prédisposition au mélanome et au carcinome basocellulaire. Nous avons pu identifier et breveter en 2008 un biomarqueur de risque appartenant à un nouveau gène de prédisposition au mélanome, le gène MATP/SLC45A2 (1). Un peu plus tard, nous avons identifié d’autres allèles de susceptibilité au mélanome et aux carcinomes basocellulaires qui ont également fait l’objet de dépôt de demandes de brevet en 2011 et 2012 3-9. Ces recherches nous ont permis d’identifier des marqueurs génétiques pertinents du mélanome et de les valider sur des cohortes de malades et de témoins de plusieurs milliers d’individus. Afin de disposer d’un test performant de prédisposition au mélanome, notre équipe a mis au point un test innovant qui prend en compte à la fois les facteurs de risque génétique et les facteurs de risque cliniques. Présentation de MELAPRED MELAPRED est un test de prédisposition au mélanome cutané qui prend en compte à la fois les facteurs de risque génétiques et les facteurs de risque cliniques. Description du test MELAPRED MELAPRED prend comme données d’entrée les données d’observation cliniques (grand nombre de nævus (>50), phototype I-II, couleur claire des yeux) et les résultats des analyses génétiques des gènes de susceptibilité sélectionnés, puis calcule un score variant de 0 à 100% qui correspond pour un patient à son taux de risque de déclarer un mélanome cutané. Les facteurs de risque génétiques (gènes de susceptibilité) pris en compte sont pour partie issus de nos recherches au sein du Département de Génétique de l’hôpital Bichat et plus récemment de l’unité Inserm U976. MELAPRED s’inscrit naturellement dans le parcours de suivi / soins des patients en respectant les recommandations pour l’utilisation des tests génétiques. La relation du spécialiste avec GenePredict se fait par internet : inscription, envoi des données cliniques, envoi du score MELAPRED avec interprétation, facturation et paiement. Utilisation de MELAPRED Le test MELAPRED de prédisposition au mélanome permet : § de mettre en place une surveillance optimisée des sujets à haut risque, et notamment chez les personnes qui ne présentent pas de phénotype clinique à risque et se croient protégées. § de pouvoir ainsi dépister chez ces personnes le mélanome à un stade précoce, permettant l’exérèse des lésions débutantes et augmentant significativement les chances de guérison. § de renforcer les recommandations vis-à-vis des comportements à risque (en particulier : protection par rapport aux UV naturels et artificiels). Etudes réalisées, et résultats obtenus Identification des marqueurs Pour identifier des nouveaux biomarqueurs de prédisposition au cancer cutané, notre équipe a étudié plusieurs cohortes de patients atteints de mélanome: • Une cohorte prospective qui inclut des patients chez qui a été diagnostiqué un mélanome. • Une cohorte de patients fortement suspects de prédisposition génétique au mélanome (environ 800 malades) comprenant des malades atteints de mélanome familial, de mélanomes multiples sporadiques, et associés à un autre cancer. • Une cohorte de sujets témoins sans antécédent familial ni personnel de cancer cutané (1600 sujets) de même origine ethnique, provenant de l’établissement français du sang (EFS). Ces travaux nous ont permis de caractériser une dizaine de biomarqueurs associés au risque de cancer de la peau. Certains de ces marqueurs génétiques ont été validés dans des cohortes de malades et de témoins espagnoles, italiennes et allemandes. Ces marqueurs génétiques ont fait l’objet du dépôt de quatre demandes de brevets, un en 2007 (AP-HP) et trois autres en 2011 et 2012 (Inserm). Mise au point du test MELAPRED et performance MELAPRED a été développé avec l’aide de statisticiens ayant une expertise en épidémiologie génétique. Le test intègre à la fois des facteurs de risque cliniques connus de mélanome et des marqueurs génétiques. Un algorithme combinant ces facteurs de risque permet de calculer un score de 0 à 100% qui correspond pour un patient à son taux de risque de déclarer un mélanome cutané. Techniquement, les analyses génétiques de MELAPRED sont issus de la technique de séquençage nouvelle génération qui permet d’analyser simultanément plusieurs gènes et polymorphismes impliqués dans la susceptibilité au mélanome. En prenant pour base d’étude une cohorte française de patients atteints de mélanome et de témoins sains (au total 1 000 patients et autant de témoins), nous avons pu modéliser la performance de MELAPRED. Celle-ci peut être représentée par une courbe ROC5 (figure 2). Cette représentation montre que le pouvoir prédictif est nettement amélioré lorsqu’on associe les facteurs de risque cliniques et génétiques (courbes rouges). La validation du test et du modèle prédictif a été validée sur quatre autres cohortes européennes (Française, italienne espagnoles), comprenant au total 2000 malades et 2000 témoins. Sensibilité 60% Spécificité 96% Figure 2 : Courbes ROC du modèle de prédiction du risque de mélanome. 2A : Modèle ne prenant en compte que les variables génétiques (cohorte française, en noir ; cohorte espagnole en rouge pointillé).L’aire sous la courbe (AUC) est de 0,67 pour le modèle français et est très bien répliqué dans la cohorte espagnole. 2B Modèle prenant en compte les variables cliniques et génétiques sur la cohorte française (modèle clinique + génétique, en noir ; modèle clinique en rouge pointillé). L’AUC est nettement améliorée (0,75 pour le modèle clinique + génétique). 5 Une courbe ROC permet de visualiser la performance d’un test prédictif en exprimant le taux de vrais positifs en fonction du taux de faux positifs d’une étude donnée. La diagonale représente un test réalisé au hasard. Le test est d’autant plus pertinent que la courbe se rapproche de l’angle en haut et à gauche de la représentation. Le test a été évalué dans le cadre d’une étude pilote en 2014 après avis du comité d’éthique de l’hôpital Saint Louis à Paris auprès de 288 patients et d’une quinzaine de dermatologues hospitaliers et libéraux et de médecins généralistes des régions d’IDF et de Champagne Ardennes. Le retour des médecins prescripteurs et des patients est très favorable : - faisabilité aisée, - absence d’anxiété générée par l’attente du résultat, - perception d’une aide au suivi des malades, - résultat du test susceptible : • d'influencer la photoprotection et le dépistage • d'augmenter l'adhésion à des comportements autosurveillance, et surveillance dermatologique). de prévention (photoprotection, Utilité et avantages de MELAPRED En précisant le risque de mélanome, les bénéfices attendus du test MELAPRED sont : - Pour le patient : § possibilité de dépistage du mélanome cutané par un médecin (généraliste ou spécialiste dermatologue) à un stade précoce, permettant l’exérèse des lésions débutantes et augmentant de façon importante les chances de guérison. § recommandation de changement de comportement (par rapport aux UV : exposition au soleil, instituts de bronzage) - Pour le praticien : § aide au diagnostic du mélanome § aide à la mise en place d’une surveillance optimisée des sujets à haut risque - Pour la santé publique : § diminution de la morbidité et de la mortalité liées au mélanome § diminution des coûts d’hospitalisation et de traitements (chimiothérapie, biothérapies..). Le test MELAPRED permet de préciser le risque de mélanome cutané pour tous les patients. Il est notamment utile chez des personnes qui ne présentent peu ou pas de facteurs de risque clinique (par exemple couleur foncée de la peau et des yeux), mais aussi chez ceux qui présentent des facteurs de risque cliniques afin de préciser ce risque, d’optimiser la surveillance et d’augmenter l’adhésion à la photoprotection et du suivi. Références 1 - Guedj M, Bourillon A, Combadieres C, et al (2008). Variants of the MATP/SLC45A2 gene are protective for melanoma in the French population. Hum Mutat 29:1154-1160. 2 - Ibarrola-Villava M, Hu HH, Guedj M, Fernandez LP, Descamps V, Basset-Seguin N, Bagot M, Benssussan A, Saiag P, Fargnoli MC, Peris K, Aviles JA, Lluch A, RibasG, Soufir N. MC1R, SLC45A2 and TYR genetic variants involved in melanoma susceptibility in southern European populations: results from a meta-analysis. Eur J Cancer. 2012 Sep;48(14):2183-91. doi: 10.1016/j.ejca.2012.03.006. Epub 2012 3 - Ibarrola-Villava M, Kumar R, Nagore E, Benfodda M, Guedj M, Gazal S, Hu HH, Guan J, Rachkonda PS, Descamps V, Basset-Seguin N, Bensussan A, Bagot M, Saiag P, Schadendorf D, Martin-Gonzalez M, Mayor M, Grandchamp B, Ribas G, Soufir N. Genes involved in the WNT and vesicular trafficking pathways are associated with melanoma predisposition. Int J Cancer. 2015 May 1;136(9):2109-19. 4 - Hu HH, Benfodda M, Dumaz N, Gazal S, Descamps V, Bourillon A, Basset-Seguin N, Riffault A, Ezzedine K, Bagot M, Bensussan A, Saiag P, Grandchamp B, Soufir N. A large French case-control study emphasizes the role of rare Mc1R variants inmelanoma risk. Biomed Res Int. 2014; 5 - Ibarrola-Villava M, Hu HH, Guedj M, Fernandez LP, Descamps V, Basset-Seguin N, Bagot M, Benssussan A, Saiag P, Fargnoli MC, Peris K, Aviles JA, Lluch A, RibasG, Soufir N. MC1R, SLC45A2 and TYR genetic variants involved in melanomasusceptibility in southern European populations: results from a meta-analysis. Eur J Cancer. 2012 Sep;48(14):2183-91 6 - Hu HH, Guedj M, Descamps V, Jouary T, Bourillon A, Ezzedine K, Taieb A, Bagot M, Bensussan A, Saiag P, Grandchamp B, Basset-Seguin N, Soufir N. Assessment of tyrosinase variants and skin cancer risk in a large cohort of French subjects. J Dermatol Sci. 2011 Nov;64(2):127-33. 7 - Di Lucca J, Guedj M, Lacapère JJ, Fargnoli MC, Bourillon A, Dieudé P, Dupin N, Wolkenstein P, Aegerter P, Saiag P, Descamps V, Lebbe C, Basset-Seguin N, Peris K, Grandchamp B, Soufir N. Variants of the xeroderma pigmentosum variant gene (POLH) are associated with melanoma risk. Eur J Cancer. 2009 Dec;45(18):3228-36. 8 - Jannot AS, Meziani R, Bertrand G, Gérard B, Descamps V, Archimbaud A, Picard C, Ollivaud L, Basset-Seguin N, Kerob D, Lanternier G, Lebbe C, Saiag P, Crickx B, Clerget-Darpoux F, Grandchamp B, Soufir N, Melan-Cohort. Allele variations in the OCA2 gene (pink-eyed-dilution locus) are associated with genetic susceptibility to melanoma. 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