Faculté de Pharmacie et des Sciences biomédicales Ecole de pharmacie Pharmacologie et pharmacothérapie du système digestif FARM2123 année académique 2010-2011 enseignante: F. Van Bambeke 13/12/2010 pharmacologie digestive 1 pharmacologie digestive 2 L'appareil digestif: rappel anatomique partie haute partie basse 13/12/2010 1 Classes de médicaments Classification des médicaments - Répertoire Commenté Système gastro-intestinal 1. Médicaments de la pathologie gastrique et duodénale 2. Spasmolytiques 3. Médicaments pour le foie, la vésicule biliaire et le pancréas 4. Antiémétiques 5. Laxatifs 6. Antidiarrhéiques 7. Médicaments des affections inflammatoires de l’intestin 8. Médicaments de la pathologie anale. 13/12/2010 pharmacologie digestive 3 Médicaments de la pathologie gastrique et duodénale a. Antiacides de neutralisation - NaHCO3 - CaCO3 - Al(OH)3 - Mg(OH)2 b. Antisecrétoires gastriques - Anti- histaminiques H2 - Inhibiteurs de pompe à proton c. Protecteurs de la muqueuse gastrique - Misoprostol 13/12/2010 pharmacologie digestive 4 2 Il y a acide et acide … acides acide citrique & formique acétique HCl Jus de citron café lait pKa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 pH sérum lysosomes estomac 13/12/2010 pharmacologie digestive 5 Rappel physiologique – sécrétion acide Cours FARM1213 – J.C. Jonas 13/12/2010 pharmacologie digestive 6 3 Rappel physiologique – contrôle de la sécrétion acide Cours FARM1213 – J.C. Jonas 13/12/2010 pharmacologie digestive 7 Cibles pharmacologiques et classes médicamenteuses Rang 6th edition 13/12/2010 pharmacologie digestive 8 4 Effets sur la sécrétion acide 13/12/2010 classe Durée action Anti-acides 3-4 h Anti-H2 12 h IPP 24-48h Twenty-four-hour median intragastric acidity pretreatment (red) and after 1 month of treatment with either ranitidine, 150 mg twice daily (blue, H2 block), or omeprazole, 20 mg once daily (green, PPI). Note that H2-receptor antagonists have a marked effect on nocturnal acid secretion but only a modest effect on meal-stimulated secretion. Proton pump inhibitors (PPIs) markedly suppress meal-stimulated and nocturnal acid secretion. pharmacologie digestive 9 Effet sur les symptômes (A) Symptom relief-time curve expressed as the mean total heartburn relief for proton pump inhibitors (PPIs) or histamine2 receptor antagonists (H2RA) corrected for patients free of heartburn at baseline and over 8 weeks. By week 2, more patients treated with PPIs are asymptomatic compared with patients treated with H2RAs even after a much longer duration of treatment (8 weeks). (B) Esophagitis healing-time curve as the mean total healing for PPIs, H2RAs, and placebo over 12 weeks. By 4 weeks, PPIs healed esophagitis in more patients than the other two drug classes over 12 weeks, implying a substantial therapeutic gain. The number of studies is shown in parentheses. Chiba N, Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798 13/12/2010 pharmacologie digestive 10 5 Neutralisants gastriques : différentes formulations • Neutralisants anioniques: NaHCO3, CaCO3 - agissent par neutralisation - risque d'effets systémiques (alcalose métabolique par réabsorption du bicarbonate non neutralisé; hypernatrémie par résorption de sodium) • Neutralisants cationiques: sels d'Aluminium ou Magnésium - agissent par neutralisation et formation de chlorures • Formulations combinées avec des "pansements gastriques" X 13/12/2010 pharmacologie digestive 11 Neutralisants gastriques : en pratique à l'officine • Durée d'action courte ¾ effet limité dans le temps → prises répétées nécessaires ¾ risque d'effet rebond • Indications pyrosis et reflux; efficacité limitée ! • Moment de l'administration ¾ 1 h après le repas (neutralisation du pH par la nourriture); seconde prise 3 h après le repas (vidange des anti-acides …) ¾ inefficaces pour le contrôle de l'acidité nocturne ¾ doses élevées nécessaires ! • Forme galénique ¾ suspensions / gels : meilleur temps de contact ¾ comprimés: pratique, mais efficacité après dissolution seulement ¾ poudres: effets variables 13/12/2010 pharmacologie digestive 12 6 Neutralisants gastriques : en pratique à l'officine • Risques associés ¾ carbonates: risques d'alcalose + hypernatrémie à éviter chez les patients hypertendus ¾ sels de magnésium: effet laxatif ¾ sels d'aluminium: risque de constipation souvent associés ! + hypophosphatémie (↓ absorption) blocage du métabolisme calcique et complexation fluorures • Interactions médicamenteuses ¾ diminution de l'absorption de nb médicaments par formation de complexes (antibiotiques: tétracyclines, fluoroquinolones, …) anti-acide → dissocier les prises 2-4 h avant 4-6 h après ¾ modification du pH gastrique peut modifier l'absorption de médicaments (antifongiques azolés) ¾ alcalinisation de l'urine peut moduler l'élimination de médicaments 13/12/2010 pharmacologie digestive 13 Anti-histaminiques H2 N H2 C N H2 C H2 HN HISTAMINE Imidazole: interactions médicamenteuses Furane: bio-isostère ! Antagoniste ! Antagoniste ! O- O N+ H N H N N S N S N HN HN RANITIDINE CIMETIDINE 13/12/2010 H N O N pharmacologie digestive 14 7 Anti-histaminiques H2 vs anti-histaminiques H1 N H2 C N H2 C H2 HN HISTAMINE Antagoniste ! H N H N N N N S N N HN Cl OH O O Antagoniste ! CIMETIDINE (~ H2) 13/12/2010 CETIRIZINE (~ H1) pharmacologie digestive 15 Anti-histaminiques H2: en pratique à l'officine • Durée d'action intermédiaire ¾ 1-2 administrations par jour (dont une le soir ~ acidité nocturne) ¾ n’agit que sur la voie histaminergique … (↔ gastrine, acétylcholine) • Indications ¾ pyrosis après échec des antiacides ¾ reflux gastro-oesophagien [dose élevée, traitement long, efficacité limitée …] ¾ prévention de l’ulcère de stress (chirurgie) ¾ (ulcère gastro-duodénal) • Effets secondaires: cimétidine >>> ranitidine ! ¾ ¾ ¾ ¾ 13/12/2010 éruptions cutanées, myalgies céphalées confusion gynécomastie, impuissance pharmacologie digestive 16 8 Anti-histaminiques H2: en pratique à l'officine • Interactions médicamenteuses ¾ inhibition CYP450 [1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4] par la cimétidine → métabolisme nb medic. P efficacité de médicaments activés par biotransformation: tamoxifène clopidogrel toxicité de nb médicaments : astémizole, terfenadine, cisapride (torsades de pointe!) phénytoine (toxicité sanguine) anticoagulants oraux (hémorragie) propranolol, nifedipine (hypotension, bradycardie) diazepam (somnolence), ….. ¾ interactions liées à la neutralisation du pH gastrique 13/12/2010 pharmacologie digestive 17 Métabolisation du clopidogrel • Clopidogrel bisulfate, a thienopyridine antiplatelet agent, is marketed worldwide and is used in the prevention of myocardial infarction, stroke and death in patients with acute coronary syndromes. • The drug is not active in vitro and hepatic biotransformation is necessary to produce the platelet antiaggregating effect. • Clopidogrel is primarily metabolized to an inactive carboxylic acid derivative, generated by hydrolysis, and to the pharmacologically active metabolite (AM) by a two-step cytochrome P450 (CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19) oxidation process via an inactive 2-oxoclopidogrel. Activity of the final product results from the presence of a free thiol group that irreversibly inhibits the binding of 2MeS-ADP to P2Y12 by covalent binding to a cysteine residue in the receptor through a disulfide bond. Takahashi et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2008; 48:1219-1224 13/12/2010 pharmacologie digestive 18 9 Inhibiteurs de pompe à proton H3 C O CH3 H3 C lair po sulfoxide as ym é N H N S O e triq ue N H3C O F3 C H 2 C CH3O (H 2C )3 O H 3C O O OMEPRAZOLE CH3 H3 C CH3 H3 C CH3 H3 C N N N H N H N H N S S O N N lansoprazole 13/12/2010 S O O N F2HCO rabéprazole pantoprazole pharmacologie digestive 19 Inhibiteurs de pompe à proton: mode d’action H3C H3C H3 C CH3 H3C CH3 H3 C H N O H3 C CH3 N+ S SH S O pH < 3 N CH3 H3 C N+ N+ H+ N H3C O O O NH S N N N NH N S K+/H+ ATPase Enzyme H3C O O O H3C OMEPRAZOLE acide sulfénique H3C sulfénamide O H 3C complexe enzyme-inhibiteur • oméprazole = prodrogue base faible qui s'accumule en milieu acide • activation en sulfénamide réactionnel si le pH est très bas (canalicule sécrétoire des cellules pariétales l'estomac). • pont S-S avec les cystéines …(cys 813 de la K+/H+ ATPase) et inhibition irréversible de la pompe à proton. Kromer, Digestion 1995;56:443-454 13/12/2010 pharmacologie digestive 20 10 Oméprazole vs esoméprasol: un progrès ? H3 C C3 H O O CH3 H3 C H3C C 3H N N H N S H N S O O N H3 C N O O C H3 ? = 13/12/2010 pharmacologie digestive 21 Oméprazole vs esoméprasol: un progrès ? CH3 H3 C CH3 O CH3 H3 C H3 C CH3 O H3 C O O CH3 H3 C N H+ S N N NH N N N O H3 C S O N HN H+ = S O O N+ N+ S N CH3 H3 C O sulfénamide (non-chiral) H3 C CH3 O CH3 R-oméprazole S-oméprazole inhibition de la K+/H+ ATPase Cours FARM2129 – P. Tulkens 13/12/2010 pharmacologie digestive 22 11 Mais les benzimidazoles sont acido-sensibles … …et ils doivent rejoindre leur cible via la circulation générale … → enrobage gastro-resistant ! 13/12/2010 pharmacologie digestive 23 Inhibiteurs de pompe à proton: en pratique à l'officine • Efficacité ¾ demi-vie plasmatique courte MAIS durée d’action très longue (1 administration/jour) ¾ actif quel que soit le stimulus de sécrétion acide • Indications ¾ Ulcère gastro-duodénal ¾ Prévention des ulcères (~ AINS). ¾ Symptômes et œsophagite de reflux. ¾ Syndrome de Zollinger-Ellison. • Forme galénique ¾ comprimés ou capsules entériques [ne pas couper, écraser, mâcher] ¾ formes microdispersibles (grains à enrobage entérique) [peuvent être dispersés dans l'eau ou une boisson acide max. 30 min] 13/12/2010 pharmacologie digestive 24 12 Inhibiteurs de pompe à proton: en pratique à l'officine • Effets secondaires ¾ nausées, diarrhée, céphalées, éruptions cutanées. ¾ néphrite interstitielle ¾ risque accru d’infections gastro-intestinales et de diarrhée du voyageur. ¾ déficience en vitamine B12 en cas d’utilisation prolongée. ¾ suspicion d’une augmentation des fractures ostéoporotiques en cas d’utilisation chronique ¾ rebond du reflux après arrêt (brutal) du traitement. • Interactions médicamenteuses ¾ Interactions liés à l’inhibition du métabolisme hépatique - inhibition du CYP2C19 par l'oméprazole (>> ésoméprazole, rabeméprazole, pentoprazole). - suspicion d’une diminution de l’efficacité du clopidogrel ¾ interactions liées à la neutralisation du pH gastrique 13/12/2010 pharmacologie digestive 25 Inhibiteurs de pompe à proton et ostéoporose Folia, Avril 2009 et Targownik et al CMAJ. 2008 August 12; 179(4): 319–326 13/12/2010 pharmacologie digestive 26 13 Inhibiteurs de pompe à proton et risque CV Folia, Février et Juillet 2009 et Janvier 2010 Ho et al, JAMA 2009; 301: 937-44: 8.205 13/12/2010 pharmacologie digestive 27 Misoprostol analogue stable de la PGE1 • Utile en combinaison avec AINS • attention aux effets indésirables ¾ diarrhée (contraction intestinale) ¾ avortement (contractions utérines) 13/12/2010 pharmacologie digestive 28 14 Pharmacothérapie de l’ulcère gastro-duodénal Rappel physiopathologique Helicobacter pylori Hypersécrétion acide AINS Prix Nobel de Médecine 2005 ! Barry J. Marshall, J. Robin Warren stress (Zollinger-Elison) Défense de la muqueuse altérée Sécrétion d’acide et de pepsine Muqueuse endommagée 13/12/2010 ULCERE pharmacologie digestive 29 Gastrite à Helicobacter pylori: prévalence Prevalence patterns of Helicobacter pylori. Prevalence of H. pylori infection in 10 developing countries (Group 1) and 10 developed countries (Group 2). Adapted with permission from Pounder and Ng, 1995. Infectious Diseases - D. Armstrong & J. Cohen, Eds. 13/12/2010 pharmacologie digestive 30 15 Gastrite à Helicobacter pylori: endoscopie Endoscopic pictures of the stomach and duodenum. (a) Erythema of the gastric antrum. This appearance correlates poorly with histologic gastritis and may be a normal finding. (b) Duodenal ulceration. (c) Gastric ulcer. Note the clot in the base indicating recent bleeding and high risk of rebleed and the endoscope entering the stomach through the cardia. Infectious Diseases - D. Armstrong & J. Cohen, Eds. 1999. 13/12/2010 pharmacologie digestive 31 Gastrite à Helicobacter pylori: traitement causes de l’ulcère infection à H. p. médicaments (AINS) duodénal gastrique: 90% 60-70% 5-10% 25-30 % Traitement de l’infection à H. pylori: • 1 anti-acide (inhibiteur de la pompe à protons) • 2 antibiotiques: macrolide (clarithromycine) + amoxicilline ou métronidazole http://www.helico.com/h_epidemiology.html 13/12/2010 pharmacologie digestive 32 16 Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme Historique (QUIDAM) QUI ? âge du patient / comorbidités QUOI ? symptômes : pyrosis seul ? signes d’alarme ? DUREE ? • premier épisode ? • récidive ? ACTION ? • endoscopie ? • médicaments ? MEDICAMENTS? • AINS ? • hématémèse, méléna, anémie • vomissements persistants • troubles de la déglutition • perte de poids • jaunisse INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 pharmacologie digestive 33 Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme Historique (QUIDAM) signes légers (dyspepsie) signes alarmants AINS ? oui non •arrêter les AINS •passer à un coxib problème résolu symptômes persistants •anti-H2 •IPP problème résolu symptômes persistants adapté de DiPiro, 6th ed., 2005 – p 637 13/12/2010 pharmacologie digestive 34 17 Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme Historique (QUIDAM) signes légers (dyspepsie) signes alarmants AINS ? oui endoscopie non ulcère présent •arrêter les AINS •passer à un coxib problème résolu autre diagnostic test d'HP symptômes persistants - •anti-H2 •IPP problème résolu ulcère absent symptômes persistants + •IPP •antibiotiques (2 ou 3) pdt 7 -17 jrs évaluation après 1-2 semaines adapté de DiPiro, 6th ed., 2005 – p 637 13/12/2010 pharmacologie digestive 35 Pharmacothérapie du reflux gastro-oesophagien Rappel anatomo-pathologique Dysfonctionnement sphincter J reflux contenu de l’estomac favorisé par •P vidange gastrique (repas gras; médic.) • pression (boissons gazeuses, obésité) • relâchement sphincter (médic.) 13/12/2010 pharmacologie digestive 36 18 Le reflux gastro-oesophagien : epidémiologie Pyrosis chronique et récurrent + autres symptômes (dysphagie) Pyrosis fréquent; pas d’autres symptômes Pyrosis modéré et intermittent reflux gastro-oesophagien 13/12/2010 • Prévalence annuelle: 25-50% des adultes • 2-5 % des consultations pharmacologie digestive 37 Le reflux gastro-oesophagien : symptômes Pyrosis (+ régurgitation et symptômes atypiques) nausées, ballonnements douleur pyrosis INAMI, réunion de consensus 2003 13/12/2010 pharmacologie digestive 38 19 Le reflux gastro-oesophagien : symptômes Symptômes typiques • douleurs épigastriques (pyrosis [« brûlant » ]) • régurgitation acide • hypersalivation • éructations ("renvois") 13/12/2010 Symptômes atypiques parfois seuls symptômes présents J diagnostic différentiel difficile !! • • • • asthme non-allergique toux chronique ou nocturne dysphonie et pharyngites douleur rétrosternale faisant évoquer un « mal au cœur » • douleurs à la poitrine • érosions dentaires pharmacologie digestive 39 Le reflux gastro-oesophagien : causes Oesophagite de Barrett: métaplasie dans le basœsophage se traduisant par le remplacement progressif du tissus œsophagien normal (muqueuse malpighienne) par un tissus anormal de type muqueuse glandulaire intestinale dans le bas de l'œsophage. 13/12/2010 pharmacologie digestive 40 20 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) QUI ? / DUREE / ACTIONS Attention! • patients sous AINS (traitement chronique) • antécédents d’ulcère / reflux gastro-oesophagien • plaintes chroniques et récidivantes ou ne s’améliorant pas avec un traitement anti-acide • enfant avec douleur aiguë • douleur rétrosternale (atteinte cardiaque ?) INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 pharmacologie digestive 41 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) QUOI ? INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 • perte de poids • anémie ferriprive ou hémorragie GI • déglutition douloureuse • vomissements répétés • dysphagie • masse épigastrique • > 50 ans (cancer ?) pharmacologie digestive 42 21 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) MEDICAMENTS ? Médicaments agissant sur le tonus du cardia • anticholinergiques • antagonistes calciques • dérivés nitrés • théophylline Médicaments irritants pour l’oesophage • tétracyclines • bisphosphonates • AINS • nicotine INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 pharmacologie digestive 43 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) oui endoscopie Symptômes d’alarme ou > 50 ans dysmotilité ? ulcère ? • perdre du poids • éviter les vêtements serrés • relever la tête du lit • manger lentement et par petites quantités • éviter de manger avant d’aller dormir • éviter les boissons gazeuses, café, thé • éviter les graisses • arrêter de fumer non reflux ? approche non pharmacologique INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 pharmacologie digestive 44 22 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) oui endoscopie Symptômes d’alarme ou > 50 ans dysmotilité ? gastroprocinétiques ulcère ? HP ? pas d’amélioration INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 reflux ? approche non pharmacologique (2 mois) antiH2 (2 mois; ½ dose ou full dose) « step-up » voir ulcère non IPP (1 mois; ½ dose puis full dose) pharmacologie digestive 45 Le reflux gastro-oesophagien : algorithme Historique (QUIDAM) oui Symptômes d’alarme ou > 50 ans non endoscopie Grades 0, A, B Grades C, D IPP 1-2 mois IPP 3-12 mois pas d’amélioration IPP ou « step down » INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009 13/12/2010 pharmacologie digestive 46 23 Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers Patients âgés • pathologie fréquente • chercher une cause médicamenteuse ¾ mesures hygiénodiététiques ¾ antiacides (attention aux risques); ranitidine ¾ renvoyer chez le médecin si - symptômes atypiques - signaux d’alarme - usage chronique d’AINS - antécédents d’ulcère ou de reflux SSPF 13/12/2010 pharmacologie digestive 47 Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers Grossesse • pathologie fréquente; résolution spontanée ¾ mesures hygiénodiététiques ¾ antiacides (occasionnellement) ¾ metoclopramide si nausées ¾ oméprazole si plaintes sévères ¾ renvoyer chez le médecin si - plaintes sévères - signaux d’alarme - récidives - pas d’amélioration après traitement - vomissements importants SSPF 13/12/2010 pharmacologie digestive 48 24 Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers Nourrisson • reflux physiologique • mesures hygiénodiététiques • épaissir le lait • anti-acides et alginates ¾ reflux pathologique • mesures hygiénodiététiques; réévaluation régulière • IPP ( > 1 an); anti H2 • domperidone (risques d’effets extrapyramidaux moindres que métoclopramide) ou cisapride (effets cardiaques; délivrance contrôlée !) SSPF 13/12/2010 pharmacologie digestive 49 Antiémétiques a. Gastroprocinétiques - antagonistes dopaminergiques D2 b. Antagonistes sérotoninergiques - cisapride - sétrons c. Antagonistes de la neurokinine - Aprépitant d. Autres substances à effet anti-émétique - Anti-histaminiques H1 - Anticholinergiques - Cannabinoïdes - Macrolides 13/12/2010 pharmacologie digestive 50 25 Stimuli des nausées/vomissements M, H1 BHE Levy et al. La revue du praticien, 2006, 56, 2015-19 13/12/2010 pharmacologie digestive 51 Nausées : cibles pharmacologiques et classes de médicaments 13/12/2010 pharmacologie digestive 52 26 Antagonistes dopaminergiques D2 HO NH2 dopamine HO O F N Cl HO O O N Halopéridol mais effets centraux !!! N H H2N METOCLOPRAMIDE – passe peu la BHE Cl N N N H N O O N H Cl DOMPERIDONE – ne passe pas la BHE 13/12/2010 pharmacologie digestive 53 Antagonistes D2: métoclopramide vs dompéridone paramètre metoclopramide domperidone Temps effet max 60 min 10-30 min Passage BHE Peu important Quasi nul → action sur CTZ / hypophyse → moins effets secondaires liés à l’effet dopaminergique centrale → usage possible en pédiatrie ou chez les patients à risque d’effets secondaires centraux 13/12/2010 pharmacologie digestive 54 27 Antagonistes D2: en pratique à l’officine • Indications ¾ reflux gastro-oesophagien ¾ gastro-parésies ¾ nausées et vomissements • Effets indésirables ¾ effets liés à l’action antidopaminergique centrale (métoclopramide >> dompéridone) - symptômes extrapyramidaux (métoclopramide >> dompéridone) - hyperprolactinémie, galactorrhée (surtout si usage prolongé) - somnolence. • Modalités d’administration - si possible préférer la voie orale (injectable) à la voie rectale (résorption variable) - adapter le moment de prise par rapport à l’événement émétogène • Interactions - diminution de résorption de certains médic. (accélération vidange gastrique) [digoxine] - antagonisme avec médicaments dopaminergiques et renforcement des effets indésirables des antipsychotiques 13/12/2010 pharmacologie digestive 55 Cisapride et récepteurs à la sérotonine HO NH2 serotonine N H O O N N H H2N METOCLOPRAMIDE – antagoniste 5HT3 Cl F O O O N O N H H 2N Cl CISAPRIDE – antagoniste 5HT3; agoniste 5HT4 13/12/2010 pharmacologie digestive 56 28 Cisapride: en pratique • Effets indésirables ¾ allongement intervalle QT et risque de torsade de pointe !! • Interactions + Inhibiteurs du CYP3A4 (y compris jus de pamplemousse): augmentation de l’intervalle QT et risque de torsade de pointe • Indications : limitées par le risque de toxicité ! Après échec d’un autre traitement : ¾ gastro-parésies chez l’adulte ¾ reflux gastro-œsophagien chez l’enfant jusqu’à l’âge de 3 ans Traitement instauré en milieu hospitalier; prescription par spécialistes 13/12/2010 pharmacologie digestive 57 Antagonistes 5HT3 sélectifs O HO NH2 N N N N H ONDENSETRON serotonine O O N N H N O N N H N TROPISETRON 13/12/2010 GRANISETRON pharmacologie digestive 58 29 Sétrons: en pratique • Très efficaces, mais indications limitées par le prix ! ¾ nausées et vomissements postopératoires si plaintes importantes ¾ nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie (prophylaxie ou thérapie) • Effets indésirables peu sévères ¾ céphalées ¾ constipation ¾ augmentation transitoire des transaminases. • Interactions médicamenteuses ¾ liées au métabolisme par les CYP 3A4, 2D6, 1A2 13/12/2010 pharmacologie digestive 59 Antagonistes de la sérotonine et pharmacogénomique Hesketh, Oncology, 2004, Vol. 18 No. 10 6 13/12/2010 pharmacologie digestive 60 30 Antagonistes de la neurokinine O S H2 N NH2 O O O H N O O N substance P (neurokinine) NH2 O H2 N N H N H O N NH H N N H O H N O N H NH O O O H N F NH2 NH2 F F F aprépitant N O HN F N NH F O F logP = 4.233 logD pH7 = 4.17 O F F F F HO O N P HO O N NH O O 13/12/2010 F N F F fosaprépitant (prodrogue pour administration intraveineuse les premiers jours) pharmacologie digestive 61 Aprepitant: démonstration de l’efficacité clinique HEC: chimio hautements émétisantes MEC: chimio modérément émétisantes 13/12/2010 pharmacologie digestive 62 31 Aprepitant: conditions d’usage 52.6 €/cure! 13/12/2010 pharmacologie digestive 63 Aprepitant: en pratique • Effets secondaires ¾ Céphalées ¾ Asthénie ¾ Hoquet, constipation ¾ Augmentation des enzymes hépatiques. • Interactions médicamenteuses ¾ substrat et inhibiteur modeste du CYP3A4; inducteur du CYP2C9 - réduire la dose de dexamethasone/prednisolone de 50 % - pas d’ajustement des doses de sétron - surveiller l’INR pendant 15 jours - contraception secondaire 13/12/2010 pharmacologie digestive 64 32 Autres médicaments anti-émétiques • Anti-cholinergiques ¾ mais nombreux effets secondaires …. • Anti-histaminiques H1 ¾ mais doivent avoir une action centrale (passage BHE) → sédation • Corticoïdes ¾ mécanisme inconnu; efficaces en prophylaxie pour les nausées liées à la chimiothérapie; souvent utilisés en combinaison • Erythromycine (antibiotique macrolide) ¾ effet indésirable : action gastro-procinétique (analogue de la motiline) ! ¾ utilisée dans les paresthésies gastriques ¾ recherche de dérivés dépourvus d’action antibiotique … • Cannabinoïdes ¾ pas encore disponibles en Belgique ¾ effets secondaires: euphorie, hallucinations 13/12/2010 pharmacologie digestive 65 Pharmacothérapie des nausées/vomissements Signes cliniques caractéristiques Vomissements simples Vomissements complexes surviennent occasionnellement, répondent aux médicaments simples OUI NON - de troubles électrolytiques - de douleur - d’arrêt d’autres médicaments NON OUI en relation avec des agents émétiques. NON OUI 13/12/2010 pharmacologie digestive 66 33 Nausées-vomissements: étiologie Pathologies du SGI - obstruction gastrique (ulcère, cancer,…) - motilité altérée - obstruction intestinale - gastroentérite infectieuse - indigestion Pathologies du SCV infarctus, choc, insuffisance cardiaque Processus neurologiques migraine, troubles vestibulaires, traumatisme crânien Maladies métaboliques diabète, maladie d’Addison Maladies infectieuses méningites Médicaments chimiothérapie, antibiotiques, opiacés, agonistes dopaminergiques … Retrait de médicaments benzodiazépines, opiacés, .. autres - grossesse - chirurgie - odeurs - substances irritantes avalées DiPiro, 6th édition 13/12/2010 pharmacologie digestive 67 Nausées-vomissements: algorithme Historique (QUIDAM) QUI ? QUOI ? Age du patient / comorbidités • Symptômes associés: fièvre, douleurs abodominales ou autres, … • Cause évidente (indigestion, mal des transports, migraine, …) DUREE ? • aigü ? • chronique ? ACTION ? • régime alimentaire ? • médicaments ? MEDICAMENTS? • médicaments causant des nausées ? • autres médciaments pris par voie orale ? 13/12/2010 pharmacologie digestive 68 34 Nausées-vomissements: algorithme Historique (QUIDAM) Cause identifiée oui non Mesures diététiques Traiter la cause Traitement symptomatique + Traitement symptomatique Mal des transports ? Troubles GI ? Reflux ? 13/12/2010 Anti-H1+domperidone Antagoniste D2 (anti-acide) Anti-H2 • Administrer avant l’événement émétisant • Choix de la voie d’aministration (voie orale ?) pharmacologie digestive 69 Nausées induites par les chimiothérapies Levy et al. La revue du praticien, 2006, 56, 2015-19 13/12/2010 pharmacologie digestive 70 35 Prises en charge des nausées chez les patients sous chimiothérapie Pouvoir émétisant Jour 1 Jour 2-3 Jour 4 Foort corticoïde IV + setron + aprépitant Corticoïde po + aprépitant corticoïde po Modéré corticoïde IV + setron + aprépitant aprépitant - Faible corticoïde po ou - - - 13/12/2010 pharmacologie digestive 71 Nausées chez la femme enceinte 13/12/2010 pharmacologie digestive 72 36 Prise en charge des nausées chez la femme enceinte Mesures non pharmacologiques • alimentation fréquente et en petites quantités • éviter repas riches en graisses, boissons gazeuses, odeurs de nourriture • repos en position couchée • encourager ! (souvent passager …) Traitement pharmacologique si indispensable • Antihistaminiques H1 non phénothiaziniques • Métoclopramide (expérience plus limitée) 13/12/2010 pharmacologie digestive 73 37