Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux
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fiche LN4 -VI 04/06/02 10:16 Page 1 Fiche technique N° 30 Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux Sous la responsabilité de leurs auteurs Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux P. Derkinderen, service de neurologie, hôpital Guillaume-et-René-Laënnec, Nantes, M. Vidailhet, service de neurologie, hôpital Saint-Antoine, Paris. Fiche à détacher et à archiver Classification La dopamine est un neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de la motricité, les systèmes de récompense, l’addiction et certains processus cognitifs. Si l’on excepte les neurones hypothalamiques, on distingue deux voies dopaminergiques dans le système nerveux central : la voie nigro-striatale et la voie méso-cortico-limbique, composée de neurones dont les corps cellulaires sont situés dans l’aire tegmentale ventrale et qui projettent vers les aires limbiques et le cortex préfrontal. La classification initiale des récepteurs dopaminergiques en D1 et D2 reposait sur des critères pharmacologiques (agonistes, antagonistes et effets sur l’adénylyl-cyclase). Il y a une dizaine d’années, les techniques de biologie moléculaire ont en fait permis d’individualiser cinq récepteurs dopaminergiques de D1 à D5. Ce sont tous des récepteurs métabotropiques (par opposition aux récepteurs canaux dits “ionotropiques”) : ils font partie de la superfamille des récepteurs à sept segments transmembranaires couplés à des protéines G (capables d’hydrolyser le GTP). Les récepteurs D1-like, qui incluent les récepteurs D1 et D5, ont en commun d’être couplés à des protéines G de type Gs (s pour stimulation) qui, une fois activées, augmentent l’activité de l’adénylyl-cyclase et, par conséquent, les taux d’AMPc intracellulaire. À l’inverse, les récepteurs D2-like, qui incluent les récepteurs D2, D3 et D4, sont couplés à des protéines G de type Gi/o (i pour inhibition et o pour other) qui diminuent l’activité de l’adénylyl-cyclase et les taux d’AMPc intracellulaire (tableau). Tableau. Pharmacologie et localisation des récepteurs dopaminergiques. Récepteur Agoniste Antagoniste D1 SKF82958 SKF81297 SCH23390 Halopéridol D2 D3 Localisation Localisation (cerveau de rat) Gs Néostriatum, cortex cérébral Noyau accumbens Bromocriptine Gi/o Néostriatum Noyau accumbens Quinpirole 7-OH-DPAT Gi/o Noyau accumbens Îlots de Calleja Clozapine Gi/o Cortex préfrontal Amygdale, hippocampe SCH23390 Gs Hippocampe, hypothalamus D4 D5 Protéine G SKF38393 Les récepteurs D1 et D2 sont très abondants dans le striatum dorsal, en particulier dans les medium spiny neuron GABA-ergiques. Il existe une distribution spécifique et différentielle des récepteurs D1 et D2 au sein de ces neurones striataux. Les neurones qui expriment les récepteurs D1 synthétisent deux neuropeptides, la substance P et la dynorphine, et sont les composants principaux de la voie striato-pallidale directe. À l’inverse, les neurones striataux qui expriment les récepteurs D2 sont riches en enképhaline et sont impliqués dans la voie striato-pallidale indirecte. Certains récepteurs D2 sont présynaptiques et sont donc présents sur les terminaisons des neurones dopaminergiques nigro-striataux. Ce sont des autorécepteurs qui ont une fonction de feedback négatif sur la libération de dopamine. Des travaux récents ont montré qu’il existait deux isoformes des récepteurs D2, le D2 L (Long) et le D2 S (Short). Ils sont le produit du même gène mais le D2 S est généré par épissage alternatif à partir de l’ARNm du D2 L. Les récepteurs La Lettre du Neurologue - n° 4 - vol. VI - avril 2002 I fiche LN4 -VI 04/06/02 10:16 Page 2 Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux Implications pharmacologiques La coexistence des récepteurs D1 et D2 dans le striatum a largement alimenté la littérature consacrée à la maladie de Parkinson, à son traitement et aux fluctuations motrices. La dopamine active les récepteurs D1-like et D2-like tout comme le pergolide. Les nouveaux agonistes dopaminergiques non ergotés, le ropinirole et le pramipexole sont des agonistes spécifiques des récepteurs D2-like, plus particulièrement des récepteurs D3. La bromocriptine est un agoniste des récepteurs D2-like et un agoniste partiel des récepteurs D1. Le rôle potentiel de chaque sous-type de récepteur, en particulier du récepteur D1, dans la survenue des dyskinésies est encore sujet à débat. La clozapine est un neuroleptique qui n’entraîne que peu de syndromes parkinsoniens en raison de sa faible affinité pour les récepteurs D2 striataux et de sa forte affinité pour les récepteurs D4, essentiellement hippocampiques. La mise au point de neuroleptiques atypiques ayant un profil pharmacologique similaire (action sur la voie dopaminergique méso-cortico-limbique avec peu d’effets sur la voie dopaminergique nigro-striatale) est donc une voie de recherche intéressante pour le traitement de la schizophrénie. De tels traitements pourraient aussi s’avérer intéressant dans les syndromes d’hyperactivité ou dans le syndrome de Gilles de la Tourette. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S ■ Sealfon SC, Olanow CW. Dopamine receptors : from structure to behavior. Trends Neurosci 2000 ; 23 : S34-S40. ■ Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Catecholamines. In : Molecular neuropharmacology, McGraw-Hill, 2001, pp. 167-190. II La Lettre du Neurologue - n° 4 - vol. VI - avril 2002 Fiche à détacher et à archiver D2L sont essentiellement postsynaptiques alors que les récepteurs D2 S sont présynaptiques. Outre le striatum dorsal, les récepteurs D1 et D2 sont abondants dans le striatum ventral, aussi appelé “nucleus accumbens”, une structure impliquée dans les phénomènes d’addiction. Les récepteurs D3 sont fortement exprimés dans le nucleus accumbens et les îlots de Calleja. Ces ilôts sont situés dans la région ventrale du cerveau antérieur à proximité du striatum ventral, de l'amygdale et du tubercule olfactif ; leur rôle précis n’est pas connu. Les récepteurs D4 sont peu abondants dans le striatum. Ils sont en revanche exprimés dans le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hippocampe. Les récepteurs D5, quant à eux, sont essentiellement hippocampiques.
