Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux

Fiche à détacher et à archiver
N° 30
La Lettre du Neurologue - n° 4 - vol. VI - avril 2002
Fiche
technique
Récepteurs de la dopamine dans le système nerveux
I
Sous la responsabilité de leurs auteurs
Récepteurs de la dopamine
dans le système nerveux
P. Derkinderen, service de neurologie, hôpital Guillaume-et-René-Laënnec, Nantes,
M. Vidailhet, service de neurologie, hôpital Saint-Antoine, Paris.
La dopamine est un neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de la motricité, les systèmes de
récompense, l’addiction et certains processus cognitifs. Si l’on excepte les neurones hypo-
thalamiques, on distingue deux voies dopaminergiques dans le système nerveux central : la voie
nigro-striatale et la voie méso-cortico-limbique, composée de neurones dont les corps cellulaires
sont situés dans l’aire tegmentale ventrale et qui projettent vers les aires limbiques et le cortex
préfrontal.
La classification initiale des récepteurs dopaminergiques en D1 et D2 reposait sur des critères
pharmacologiques (agonistes, antagonistes et effets sur l’adénylyl-cyclase). Il y a une dizaine
d’années, les techniques de biologie moléculaire ont en fait permis d’individualiser cinq récep-
teurs dopaminergiques de D1 à D5. Ce sont tous des récepteurs métabotropiques (par opposi-
tion aux récepteurs canaux dits “ionotropiques”) : ils font partie de la superfamille des récep-
teurs à sept segments transmembranaires couplés à des protéines G (capables d’hydrolyser le
GTP). Les récepteurs D1-like, qui incluent les récepteurs D1 et D5, ont en commun d’être couplés
à des protéines G de type Gs (s pour stimulation) qui, une fois activées, augmentent l’activité de
l’adénylyl-cyclase et, par conséquent, les taux d’AMPc intracellulaire. À l’inverse, les récepteurs
D2-like, qui incluent les récepteurs D2, D3 et D4, sont couplés à des protéines G de type Gi/o
(i pour inhibition et o pour other) qui diminuent l’activité de l’adénylyl-cyclase et les taux d’AMPc
intracellulaire (tableau).
Les récepteurs D1 et D2 sont très abondants dans le striatum dorsal, en particulier dans les
medium spiny neuron GABA-ergiques. Il existe une distribution spécifique et différentielle des
récepteurs D1 et D2 au sein de ces neurones striataux. Les neurones qui expriment les récepteurs
D1 synthétisent deux neuropeptides, la substance P et la dynorphine, et sont les composants prin-
cipaux de la voie striato-pallidale directe. À l’inverse, les neurones striataux qui expriment les
récepteurs D2 sont riches en enképhaline et sont impliqués dans la voie striato-pallidale indi-
recte. Certains récepteurs D2 sont présynaptiques et sont donc présents sur les terminaisons des
neurones dopaminergiques nigro-striataux. Ce sont des autorécepteurs qui ont une fonction de
feedback négatif sur la libération de dopamine. Des travaux récents ont montré qu’il existait
deux isoformes des récepteurs D2, le D2L(Long) et le D2S(Short). Ils sont le produit du même
gène mais le D2Sest généré par épissage alternatif à partir de l’ARNm du D2L. Les récepteurs
Classification
Localisation
Récepteur Agoniste Antagoniste Protéine G Localisation (cerveau de rat)
D1 SKF82958 SCH23390 Gs Néostriatum, cortex cérébral
SKF81297 Halopéridol Noyau accumbens
D2 Bromocriptine Gi/o Néostriatum
Noyau accumbens
D3 Quinpirole Gi/o Noyau accumbens
7-OH-DPAT Îlots de Calleja
D4 Clozapine Gi/o Cortex préfrontal
Amygdale, hippocampe
D5 SKF38393 SCH23390 Gs Hippocampe, hypothalamus
Tableau. Pharmacologie et localisation des récepteurs dopaminergiques.
fiche LN4 -VI 04/06/02 10:16 Page 1

Fiche à détacher et à archiver
II
Récepteurs de la dopamine
dans le système nerveux
D2Lsont essentiellement postsynaptiques alors que les récepteurs D2Ssont présynaptiques. Outre
le striatum dorsal, les récepteurs D1 et D2 sont abondants dans le striatum ventral, aussi appelé
“nucleus accumbens”, une structure impliquée dans les phénomènes d’addiction.
Les récepteurs D3 sont fortement exprimés dans le nucleus accumbens et les îlots de Calleja. Ces
ilôts sont situés dans la région ventrale du cerveau antérieur à proximité du striatum ventral, de
l'amygdale et du tubercule olfactif ; leur rôle précis n’est pas connu. Les récepteurs D4 sont peu
abondants dans le striatum. Ils sont en revanche exprimés dans le cortex préfrontal, l’amygdale
et l’hippocampe. Les récepteurs D5, quant à eux, sont essentiellement hippocampiques.
La coexistence des récepteurs D1 et D2 dans le striatum a largement alimenté la littérature consa-
crée à la maladie de Parkinson, à son traitement et aux fluctuations motrices. La dopamine active
les récepteurs D1-like et D2-like tout comme le pergolide. Les nouveaux agonistes dopaminer-
giques non ergotés, le ropinirole et le pramipexole sont des agonistes spécifiques des récepteurs
D2-like, plus particulièrement des récepteurs D3. La bromocriptine est un agoniste des récepteurs
D2-like et un agoniste partiel des récepteurs D1. Le rôle potentiel de chaque sous-type de récep-
teur, en particulier du récepteur D1, dans la survenue des dyskinésies est encore sujet à débat.
La clozapine est un neuroleptique qui n’entraîne que peu de syndromes parkinsoniens en raison
de sa faible affinité pour les récepteurs D2 striataux et de sa forte affinité pour les récepteurs D4,
essentiellement hippocampiques. La mise au point de neuroleptiques atypiques ayant un profil
pharmacologique similaire (action sur la voie dopaminergique méso-cortico-limbique avec peu
d’effets sur la voie dopaminergique nigro-striatale) est donc une voie de recherche intéressante
pour le traitement de la schizophrénie. De tels traitements pourraient aussi s’avérer intéressant
dans les syndromes d’hyperactivité ou dans le syndrome de Gilles de la Tourette. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
■ Sealfon SC, Olanow CW. Dopamine receptors : from structure to behavior. Trends Neurosci 2000 ; 23 : S34-S40.
■ Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Catecholamines. In : Molecular neuropharmacology, McGraw-Hill, 2001, pp. 167-190.
La Lettre du Neurologue - n° 4 - vol. VI - avril 2002
Implications
pharmacologiques
fiche LN4 -VI 04/06/02 10:16 Page 2