ne sont pas en eux-mêmes des substances à ris-
que. Ils peuvent le devenir lorsque, par exemple,
leur principe d’action est directement, ou de ma-
nière inédite, dirigé vers le système immunitaire
(cellules T), lorsque leur structure a été modifiée
par technologie génétique (par ex. fragments Fc
manipulés) ou en l’absence de modèle animal
adéquat pour les protéines conçues de manière
ciblée pour l’organisme humain. Il faut imposer
des critères clairs définissant le moment dès le-
quel un anticorps peut être considéré comme un
risque et en constitue réellement un, ainsi qu’une
caractérisation préclinique et clinique différen-
ciée, autant de facteurs que doivent développer
ensemble la recherche académique, l’industrie
et les autorités de contrôle des médicaments.
De nombreuses questions, encore
peu de réponses
La discussion actuelle relative à la manière dont
on peut accroître la sécurité des études «first-in-
man» se concentre donc sur l’utilisation initiale
des anticorps monoclonaux associée à un risque
théoriquement accru. Soulignons ici trois moda-
lités actuellement discutées pour la réalisation
de telles études. Elles montrent aussi les «désac-
cords» existants entre les intérêts éthiques et les
réflexions scientifico-méthodologiques.
1. Faut-il considérer comme obsolètes les prin-
cipes en vigueur jusqu’ici permettant de défi-
nir la dose de départ sûre chez l’homme – sur
la base du «no observed adverse effect level»
(NOAEL) – lorsque l’on utilise pour la pre-
mière fois des substances potentiellement
dangereuses chez l’homme? Un nouveau
concept est celui de «MABEL» (minimum an-
ticipated biological effect level), qui équivaut
à utiliser une dose de départ beaucoup plus
faible, considérée comme biologiquement
active, tout en augmentant prudemment les
doses ultérieures. En outre, il importe de
connaître le nombre de paramètres à consi-
dérer et la durée de la période d’analyse. Les
standards habituels définis pour les études
sur la sécurité d’utilisation suffisent-ils en-
core pour les AMC? La plupart des AMC ont
une demi-vie de plusieurs jours, de sorte que
leur clairance complète peut prendre un mois
ou même plus.
2. De nombreux éléments indiquent que, in-
discutablement, l’administration initiale chez
l’homme ne doit pas avoir lieu en même
temps chez plusieurs volontaires mais de ma-
nière séquentielle, en respectant un intervalle
d’observation suffisant [4, 7]. Quelle doit être
la durée de ces intervalles? Et dans quelle me-
sure un concept d’étude randomisé en double
aveugle avec contrôle placebo est-il encore
possible dans une phase de développement
très précoce? En effet, l’administration d’un
HIGHLIGHTS 2006 Forum Med Suisse 2007;7:25–27 26
ment après une utilisation à long terme. Les
études précoces en phase 1, vu leur design, ne
sont pas en mesure de mettre en évidence ce
type de risques et elles ne sont donc pas non plus
abordées ici.
Au cours de ces dernières années, la biotechno-
logie a mis à notre disposition des protéines thé-
rapeutiques inédites. Jusqu’ici, dans l’ensemble,
leur utilisation initiale chez l’être humain n’a pas
été associée à des problèmes graves. En principe,
ceci est valable également pour les anticorps
monoclonaux (AMC), porteurs d’espoirs théra-
peutiques de nombreuses maladies difficiles à
traiter. Actuellement, dans le monde entier, plus
de 300 AMC se trouvent en phase préclinique et
environ 150 en phase de développement clini-
que. Ils doivent toutefois être soumis à une ré-
flexion différenciée. Leur éventuel effet toxique
ne réside pas dans la molécule elle-même, mais
dans son effet biologique. Les AMC attaquant
directement le système immunitaire, les choses
sont encore plus complexes, car il n’existe pas de
modèle animal suffisamment prédictif applicable
au système immunitaire humain. Les systèmes
biologiques de l’homme et de l’animal ne peu-
vent être comparés que moyennant certaines
conditions, et les effets spécifiques à une espèce
déployés par les AMC sont ainsi pour l’essentiel
imprévisibles. On connaissait certes, à l’avance,
les risques théoriques qui se sont d’ailleurs
concrétisés pour la première fois avec le
TGN1412: l’agoniste TGN1412 du CD28 devait
simplement – comme l’ont montré les études pré-
cédentes chez l’animal – stimuler l’effet anti-
inflammatoire régulateur des cellules T, mais
au lieu de supprimer les réactions anti-inflam-
matoires, cet agoniste a entraîné une réaction
massive systémique chez l’homme.
Les éventuelles «négligences» dans le cadre de
l’étude TGN1412 ne doivent donc pas être re-
cherchées dans le manque de modèles animaux
et de directives à valeur prédictive visant les mé-
dicaments synthétiques à molécules de petite
taille. Le développement traditionnel préclinique
et clinique des médicaments novateurs ne peut
s’appliquer tel quel aux produits biotechnologi-
ques, encore moins à la nouvelle génération de
certains AMC recombinants associés à un risque
théorique [5]. Aujourd’hui déjà, on suit des pro-
cédures au «cas par cas» [6]. Dans le contexte du
TGN1412, il est encore nécessaire, en ce qui
concerne certaines molécules et principes actifs,
de modifier encore plus nos réflexions par rap-
port aux modes de pensée courants. Outre les
réflexions relatives à l’optimisation des études
«first-in-man» avec des AMC définis, un autre
défi de taille est constitué par la nécessité de
développer de meilleurs modèles in vitro et
d’identifier des marqueurs succédanés plus pré-
dictifs concernant le risque chez l’homme [7].
En ce qui concerne le risque de départ, nous
devons encore mentionner le fait que les AMC