1 Carcasset/Bonlieu - Association des Carabins de Tours

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Besnard Céline UE6 Hormonologie, Pr Bouillo
Estepa Hélène Lundi 9 avril – 15h – 16h
Endocrinologie et hormonologie : spécificités pédiatriques
PARTIE I :L’AXECORTICOTROPE
I - Introduction
Ilprésentequelquesspécificités,enparticulieraucoursdelaviefœtale.
Le développement de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est essentiel au cours de la
viefœtalepour assurer :
- l’homéostasieintra-utérine
- la différenciation et la maturation des organes vitaux (foie, poumons, SNC)
- il est indispensable pour la survie post-natale immédiate : lecortisolestl’hormonedu
stress, s’ilestdéfaillant, le nouveau-néneserapascapabledes’adapteràlavieextra-
utérine et va mourir.
1) Développement du cortex surrénalien
Il se fait à partir de l’épithélium cœlomique dorsal dès la 4ème semaine de la vie
embryonnaire.
La production des hormones stéroïdiennes débute entre la 8ème et la 10ème semaine de
vie embryonnaire.
Une zone dite fœtale produit de grandes quantités de DHEAS (Sulfate de
déhydroépiandrostérone) jusqu’au 2ème trimestre de grossesse. Puis 2 autres zones
s’individualisent : la zone glomérulée et la zone fasciculée, productrices de glucocorticoïdes et
de minéralocorticoïdes,alorsquelazonefœtaleinvolue.
La glande surrénalienne fœtale produitdestauxd’hormonesbeaucoupplusélevésque
ceuxdel’enfant et del’adulte.
2) Dosages de base chez le nouveau-né sain
Il n’y a pas de rythme circadien du cortisol avant l’âge de 3 mois, mais des
fluctuations ultradiennes lespremiersjoursdevie.C’est-à-direquechezl’adulte,letauxest
le plus élevé à 8h, puis on observe une petite baisse, une réaugmentation avec un taux plus
élevé à 16h, et à nouveau une baisse, alors qu’il y a des toutes petites fluctuations pour le
nouveau-né.
La sécrétion de cortisol est maximale à la naissance, puis elle diminue jusqu’au3ème
jour,pourremonterjusqu’au5ème jour, et enfin redescendre.

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Après le 3ème jour, le cortisol varie de 14 à 415 nmol/L (en moyenne 171 nmol/L),
tauxbeaucoupplusbasquechezl’enfantjeuneetl’adulte jeune (taux maximal de 615 nmol/L
en dehors des épreuves de stress).
La DHEA et la DHEAS sont maximales à la naissance puis diminuent brutalement dès
le premier jour de vie.
3) Chez le prématuré
L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est immature et est responsable d’une
majoration de la morbidité, notamment respiratoire, en favorisant la dysplasie broncho-
pulmonaire.
Les prématurés font facilement des détresses respiratoires, et pour accélérer la
maturation pulmonaire, on leur administrait des corticoïdes. Mais on s’est aperçu que les
fortes doses de corticoïdes sont délétères pour le cerveau. Il faut donc évaluer la balance
bénéfice/risque entre le bénéfice de faire maturer le poumon pour faire survivre le nouveau né
(sinon risque de décès par hypoxie grave), et le risque de donner à long terme des retards
intellectuelsquineserévèlerontqu’àl’âgede6-7ansvoireàl’âgeadulte.
II - Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)
C’est unepathologie assezspécifiquede lapériode néonatale. Il en existe 6 formes,
dont5sontduesàundéficitdel’unedesenzymesimpliquéesdanslabiosynthèseducortisol.
Ladernièreestreprésentéepar l’associationdeplusieursdéficitsenzymatiquessurrénaliens.
Du plus fréquent au moins fréquent on retrouve des déficits en :
- 21 hydroxylase :
- 11β-hydroxylase
- 3β-ol-hydroxystéroïde déhydrogénase
- 17α-hydroxylase/17,20-lyase
- aldosynthase
- cytochrome P450 oxydoréductase

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Pour le déficit en 21 hydroxylase, plus de 20 mutations sont identifiées, plus ou moins
sévères. Pour qu’une mutation s’exprime en donnant la forme sévère de la maladie, il faut
que les 2 allèles soient atteints.
Enfait,onaunecascaded’événements,quiàpartirducholestérolvontfabriquerles
minéralocorticoïdes (pour retenir l’eau et le sel), les glucocorticoïdes et les androgènes.
Différentes enzymes interviennent dans cette cascade : StAR, cytochrome P450, 3 β-
hydroxylase, 21 hydroxylase couplée au cytochrome P450 c21.
La 21 hydroxylase intervient à plusieurs niveaux, à la fois dans la zone glomérulée et
dans la zone fasciculée, cequiexpliquequelorsd’undéficitdecetteenzyme, on a à la fois
une anomalie de sécrétion des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes. Quand elle
dysfonctionne, on a une accumulation des tous les métabolites en amont de son action. Ces
métabolites vont donc chercher un autre moyen de s’éliminer : ils fuient en produisant en
excès de la 17 OH-prégnénolone, de la 17 OH-progestérone, et donc aussi une accumulation
de DHA (déhydroépiandostérone) qui produit de la testostérone et de la dihydrotestostérone
(DHT), doncdes androgènes.C’est doncune maladie quiproduit tropd’androgènes mais
pas assez de gluco et minéralocorticoïdes et entraîne ainsi une insuffisance surrénalienne et
une virilisation des filles (les garçons sont déjà virilisés).
Ledéficiten11β-hydroxylase peut produirelemêmetyped’anomalie car elle agit un
peu plus bas dans la chaîne. On a une accumulation des métabolites en amont de son action, et
donc une accumulation de 11 désoxycortisol et de testostérone, mais pas de production de
cortisol.
1) Hyperplasie congénitale des surrénales par bloc en 21 hydroxylase
a) Généralités
C’est la forme de bloc la plus fréquente (>90 %), elle touche 1/15000 enfant en
métropole et 1/400 enfant à la Réunion (à cause des mariages consanguins). Dans la
population caucasienne, 1/50 personne est hétérozygote pour une lésion du gène.
Mécanisme biochimique : le cytochrome P450c21 assure la 3ème étape de la
biosynthèseducortisoletdel’aldostérone.Cetteactivitén’estpasexpriméedanslesgonades.
En cas de bloc enzymatique de P450c21 (CYP21), la masculinisation du fœtusféminin
se fait avant la 12ème semaine, extrêmement précocement dans le développement du fœtus.
Il n’y a pas de rétrocontrôle négatif par le cortisol sur la production d’ACTH puis
d’androgène.
Cette pathologie est dépistée en période néonatale sur le buvard (dépistage obligatoire
en France, réalisé à la maternité) par le dosage du taux de 17 hydroxyprogestérone qui est le
métabolite accumulé. On ne dépiste que les blocs en 21 hydroxylase de façon systématique
(forme la plus fréquente). Le but du dépistage est essentiellement de ne pas rater les garçons

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atteints qui risquent de développer une insuffisance surrénalienne aiguë vers 15 jours – 3
semaines : ils décompensent et se mettent à vomir, perdre du sel, se déshydrater et vont
mourir en quelques jours. Pour les filles, le diagnostic est clinique car elles sont
masculinisées.
Exemple : fille avec une ambigüité génitale.
Elle a un organe clitoropénien qui ressemble vraiment à une verge, un peu coudé. Ses grandes
lèvres sont très striées et elles sont soudées en arrière comme des bourses. Elle a un orifice
unique,l’urètredanslequels’estabouchél’orificevaginal.Ceturètreesthypospadeauniveau
de la verge. Il existe une classification selon l’importance de l’ambigüité, avec un stade
maximal de V,icic’estunstadePraderIV. Les 2 allèles sont atteints.
On peut être hétérozygote composite. Parmi les mutations de la 21 hydroxylase
identifiées : certaines sont sévères, virilisantes pures, virilisantes avec perte de sel ou non
virilisantes avec des pertes de sel. C’est toujours la forme la moins grave qui s’exprime
c’est-à-direquelorsquel’onaune activité enzymatique qui persiste surl’undesallèlesc’est
celui-ciquivas’exprimer.On peut donc avoir des formes partielles, incomplètes quand on a
unseulallèlequis’exprime.En fait, il y a 1/50 personne qui est porteuse d’unallèlemuté. Et
lorsque 2 parents porteurs d’unallèlemutéserencontrent,l’enfantestatteint.
Quelques fois, on estporteurd’un seul allèle muté et quelquespetitssymptômess’expriment.
Exemple : petite fille avec quelques petits poils et une grande taille au-delà de sa taille
génétique. Cette petite fille a une forme incomplète, en effet l’hyperplasie entraîne une
maturation accélérée des cartilages, et une grande taille initiale.
b) Conséquences
Le déficit en 21 hydroxylase a 3 conséquences :
- Une insuffisance surrénalienne
- Une perte de sel (+/- selon les formes)
- Une hyperandrogénie chez les filles
Il y aundéfautdesécrétiondecortisolquivaentrainerl’emballementdes sécrétions
d’ACTH et une hyperplasie de la glande surrénale. Effectivement il y a des glandes
surrénaliennes qui essaient de produire quand même, qui sont hyperactives et donc plus
grosses que la norme.
Le défaut de sécrétion de l’aldostérone est variable, il peut être à l’origine d’un
syndrome de perte de sel avec hyperkaliémie +++ et hyper-réninémie. Elle apparait si
l’activitédela21hydroxylaseestinférieureà1%.
L’hyperandrogénie est en rapport avec une production excessive des androgènes
surrénaliens, transformés en périphérie en testostérone.

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c) Formes cliniques
Il y en a deux grandes catégories : classiques et non-classiques.
 Formes classiques : par définition elles sont sévères, s’exprimant déjà in-utero. Les
quantités très élevées de DHEA (= déhydroépiandostérone), de Δ4 AD sont
transformées en testostérone par conversion périphérique, puis en DHT par la 5 α-
réductase présente dans le tubercule génital, les bourrelets génitaux, àl’originede la
virilisation des filles.
Sic’estlapremièrefillequiestatteinte,onneréaliselediagnosticqu’àlanaissance
car elle est déjà virilisée, on va donc réaliser une intervention chirurgicale pour corriger cette
ambigüité. Par contre on va tout faire pour que cela ne se reproduise pas chez les enfants à
venir. On va donc faire un conseil génétique et donner de la doxaméthasone à la mère dès
qu’ellevasavoirqu’elleestenceinte.On fait une détermination précoce du sexe dès la 5ème
semaine. Si le fœtus est masculin, on arrête de traiter, si c’est une fille on continue le
traitement.
Ensuite dès que l’on pourra, on fera une amniocentèse : prélèvement de cellules
fœtalespourévaluer l’activitéenzymatiqueetvoirsilefœtus est atteint de la maladie ou pas.
 Formes non classiques : elles se révèlent plus tardivement, et vont surtout donner des
pseudo-pubertés précoces, une acné, un hirsutisme et une stérilité. Ces formes sont
traitées à la naissance, mais elles donnent quand même des signes cliniques importants
àl’âgeadulte.
Cas de Camille :
Consulte à 8 ans et 4 mois pourpubarcheprématureapparuedepuisl’âgede7ans.
Taille à 137,6 cm soit ± 2,4 DS pour taille cible à la moyenne.
Age osseux = 13 ans et demi (très avancé).
Elle a un aspect extrêmement virilisé avec une pseudo-puberté précoce hétérosexuelle car son
clitoriss’estdéveloppé comme une verge avec une hypertrophie très importante. Elle présente
aussi une pilosité pubienne majeure.
On réalise des dosages : tous lesmétabolitessontélevésvoiretrèsélevés(jusqu’à200foisla
norme pour certains).