Deficits immuns J-P Geslin

INSTITUT UNIVERSITAIRE
UNIVERSITAIRE DE
FORMATION DES MAITRES
MAITRES DE CRETEIL
FACULTE DE BIOLOGIEBIOLOGIEMEDECINE DE BOBIGNY
1989- MARS 2000
LES DEFICITS IMMUNITAIRES
IMMUNITAIRES
(A L’EXCEPTION DU SIDA)
SIDA)
INTRODUCTION : QUELQUES DEFINITIONS
I - LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS :
A) LES DEFICITS SPECIFIQUES :
1) Déficits Immunitaires Combinés Sévères ou DICS
2) Syndrome de Di George
3) Syndrome de Bruton
4) Le syndrome d’hyper IgM.
B) LES DEFICITS NON SPECIFIQUES :
1) Déficits génétiques constitutionnels en polynucléaires neutrophiles.
2) Déficits génétiques en complément.
II - LES DEFICITS
IMMUNITAIRES
ACQUIS :
A) LIES A DES
TRAITEMENTS
MEDICAMENTEUX.
B) LIES A DES
SYNDROMES
IMMUNOPROLIFERATIFS ET À
LEURS TRAITEMENTS
(à l’exclusion des formes
dues à des rétrovirus).
C) LES DEFICITS
LIES A DES
INFECTIONS :
D) LES DEFICITS
ASSOCIES A DES
TROUBLES
METABOLIQUES :
David, atteint d’un déficit immunitaire combiné sévère
(le syndrome des lymphocytes dénudés), dans sa bulle stérile.
JEANJEAN-PIERRE GESLIN
PROFESSEUR AGREGE
INTRODUCTION :
Les limites du sujet vont être définies par le sens qu’on donne au mot
« immunité » :
Initialement, le mot « immunité » était réservé à « l’acquisition par
l’organisme de propriétés de défense nouvelles et spécifiques à la suite
d’une infection ».
Par la suite, on a désigné sous ce nom l’ensemble des facteurs
humoraux et cellulaires (spécifiques ou non de l’agent agresseur) qui
protègent l’organisme contre les agressions infectieuses et parasitaires et
contre la prolifération maligne ou des tissus greffés.
Dans cette seconde acception, une déficience en un facteur humoral non
spécifique comme le lysosyme ou le complément ou une déficience en un type
cellulaire non spécifique comme les polynucléaires neutrophiles (qu’il s’agisse
d’une déficience qualitative ou quantitative) font partie intégrante du sujet.
1 enfant sur 100 naît avec une maladie génétique grave et on connaît plus
de 4000 maladies héréditaires.
La thérapie génique consiste à soigner les maladies héréditaires en
introduisant des gènes normaux dans l’organisme des patients, si possible à la
place exacte du gène déficient : on prélève des cellules au patients, on y
introduit le gène « thérapeutique » et on réintroduit les cellules manipulées
dans l’organisme. La thérapie génique peut être efficace même si toutes les
cellules ne sont pas « corrigées ».
Un certain nombre de déficits immunitaires primitifs sont susceptibles
d’être traités par cette méthode. On emploie des rétrovirus, comme vecteurs
des gènes thérapeutiques, rétrovirus capables d’infecter des types cellulaires
très variés, qui transforment leur ARN en ADN dans les cellules qu’ils
infectent et insèrent cet ADN dans les chromosomes. Les cellules cibles sont
ici, de préférence, les cellules de la moelle osseuse où se forme le sang.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
2
On peut classer ces déficits d’après :
1) leur moment d’apparition,
2) leur nature,
3) ou leur cause.
1) Moment d’apparition du déficit :
a) Déficits primitifs
b) Déficits acquis
(= antérieur à la naissance).
(= postérieur à la naissance).
DICS.
SIDA.
Di George.
Cytomégalovirus = C.M.V.
Bruton.
EBV.
Syndrome d’hyper IgM.
Lèpre lépromateuse).
Déficits héréditaires en
Hémopathies malignes (déficits variés).
polynucléaires neutrophiles
(P.N.).
Déficits en fractions du
complément.
2) Nature du déficit.
a) Déficit cellulaire
(diminution de l’activité et du nombre) :
des T4 (SIDA, CMV, thiopurines : 6 mercaptopurine =
Purinéthol  et azathioprine = Imurel ).
des LB (EBV, agents alkylants : cyclophosphamide =
Endoxan  et chlorambucil = Chloraminophène ).
des macrophages (polio).
des LB , des LT et des cellules phagocytaires :
corticoïdes.
Déficit en P.N. (granulomatose septique chronique,
maladie de Chediak-Higashi, médicaments ...).
b) Déficits
humoraux :
des fractions
du complément.
des anticorps.
3) Cause du déficit.
a) Origine virale : HIV, CMV.
b) Origine bactérienne : lèpre.
c) Prolifération maligne :
* LLC diminution des immunités humorales et cellulaires.
* Kahler : IgG monoclonaux.
* Waldenström : IgM monoclonaux.
Hodgkin (un lymphome) : de l’immunité cellulaire surtout.
d) Traitement immuno-suppresseur :
* Sérums antilymphocytaires.
* Substances immuno-suppressives.
e) Cause génétique :
Jean-Pierre Geslin, professeur.
3
I - LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS :
A) LES DEFICITS SPECIFIQUES OU « ENFANTS - BULLE » (DICS,
SYNDROMES DE DI GEORGE ET DE BRUTON) :
A1) LES DICS (= déficits immunitaires combinés sévères) ou SCID ou DIMG
(= déficits immunitaires mixtes, graves) :
Déficits visibles dès l’âge de 2 mois après la naissance (avant, les nourrissons sont
partiellement protégés, de façon passive, par les anticorps d’origine maternelle).
Infections graves et répétées du fait de l’absence totale d’immunité :
• virales (rougeole, varicelle, CMV = cytomégalo-
virus).
• bactériennes (pyocyanique et colibacilles).
• champignons (Candida albicans).
• Protozoaires (Pneumocystis carinii).
⇒ Outre les symptômes spécifiques, on peut noter :
des pneumopathies traînantes, des éruptions cutanées
récidivantes et des diarrhées.
⇒ Les enfants
doivent être placés
dans une enceinte
stérile... une
« bulle » qui les
mettra à l’abri des
micro-organismes et
ceci jusqu'à
reconstitution
complète de leur
système
immunitaire : ce
sont les « Enfants
bulle » sinon, mort
généralement avant
6 ans (souvent plus
tôt), malgré les
traitements antiinfectieux.
Attention aux vaccination par
le BCG (vaccin bactérien
vivant) : risque de BCGite.
Antérieurement : risque avec
la vaccine ou cow-pox (vaccin
à virus vivant) avec risque de
« vaccine généralisée ».
Thymus
atrophique,
ganglions et rate
déshabités.
Enfant atteint de DICS X et contraint de rester isolé en chambre
stérile en attente de greffe de moelle osseuse compatible ou de
thérapie génique.
Photo Florence Durand/Sipa press
Jean-Pierre Geslin, professeur.
4
Analyse :
• absence de
rosettes E
quand on met en présence
des globules rouges de
moutons à 4 ° Celsius et des
lymphocytes du sang humain
déficit en lymphocytes T
pas
d’immunité
à
médiation cellulaire.
• des rosettes EAC (pour
Erythrocyte-Anticorps-Com↑ Schémas : Bach et Lesavre.
plément ) qui permettent de
détecter certains lymphocytes B (mais tous les LB ne
portent pas ce récepteurs et les monocytes et
polynucléaires en sont pourvues) ici, LB.
• une hypogammaglobulinémie franche (= des
immunoglobulines) après disparition des anticorps
maternels.
Causes très variées mais maladies d’origine
génétique récessive en général, certaines liées au
chromosome X et d’autres autosomiques.
Chez certains DICS liés à l’X, un groupe de
récepteurs à diverses cytokines, normalement
présent à la surface des cellules précurseurs des lymphocytes T et des cellules
Natural Killer dans la moelle osseuse et le thymus « est inexistant ou bien inopérant ».
De ce fait, ces cellules (CD 34+) ne reçoivent plus les messages nécessaires à leur
différenciation. Plus précisément : une sous-unité de ces récepteurs est codée par le
gène gamma c = γc et c’est cette sous-unité qui est commune aux récepteurs des
interleukines 2, 4, 7, 9 et 15.
Chez d’autres DICS liés à l’X, ce sont les lymphocytes B qui sont concernés.
Les DICS non liés à l’X peuvent correspondre à des déficits en enzymes ou à des
déficits en molécules de surface.
Qu’ils soient liés à l’X ou non, les DICS peuvent être combinés à d’autres
anomalies : c’est le cas :
Du Syndrome de Wiskott et
Aldrich ou WAS lié à l’X.
Du syndrome d’Ataxie - Télangiectasie
héréditaire ou AT = syndrome de
Louis-Bar non lié à l’X.
ATTENTION : dans un cas sur 2, il est possible de détecter des lymphocytes T
circulants d'origine maternelle (microchimérisme).
Jean-Pierre Geslin, professeur.
5
a) Déficits en enzymes :
Absence d’une enzyme des hématies et des lymphocytes : l’ADA
( = Adénosine Désaminase Erythrocytaire) qui permet le
passage :
adénosine ADA inosine
bases puriques
accumulation de substrats situés en amont : désoxyadénosine,
AMP, ADP, ATP et de leurs dérivés effet toxique sur les LB et
surtout les LT dont les divisions se trouvent bloquées (
en
nombre surtout des T
lymphopénie ici profonde). La fonction
des T et des B est diminuée (avec
de la production d’Ig =
hypogamma-globulinémie). On peut d’ailleurs obtenir le même
effet en ajoutant un inhibiteur de l’ADA à des globules normaux.
Présence d’anomalies osseuses (de la jonction chondrosternale et
du pelvis) et neurologiques.
Correspond à presque la moitié des DICS.
(200 cas rapportés dont 20 actuels).
Déficit en purine nucléotide
phosphorylase ou PNP entraînant
une accumulation d’un métabolite
toxique : la déoxyguanosine
triphosphate qui détruit les
lymphocytes T en division le
nombre des T progressivement et
la fonction des B est compromise.
Pas d’anomalies osseuses mais,
dans 2/3 des cas, des atteintes
neurologiques plus graves (tétra ou
di parésie spastique des extrémités
et retard mental).
Stigmates d’auto-immunité dans
1/3 des (anticorps anti-nucléaires,
anémie hémolytique auto-immune).
Les taux d’acide urique sanguin et
urinaire sont abaissés.
Une 20 aine de cas décrits.
Cause génétique : sur le bras long du chromosome 20.
L’absence correspond à une
Diagnostic anté-natal possible au 2ème trimestre sur le sang foetal anomalie d’un gène porté par le bras
ou sur une culture de cellules amniotiques. Les parents sont
long du chromosome 14.
hétérozygotes avec une activité ADA proche de 50 %, sans
anomalie immunologique.
Fourniture de l’enzyme manquante sous forme d’une molécule de
synthèse : le PEG-ADA en injections sous-cutanées (mélange
d’adénosine désaminase et de polyéthylène glycol qui stabilise
l’enzyme).
Greffe de moelle osseuse d’un donneur compatible (afin d’éviter
Greffe de moelle osseuse prélevée
une réaction du greffon contre l’hôte).
sur un donneur compatible (afin
Thérapie génique sur les lymphocytes T extrait du sang (
Cf.
d’éviter une réaction du greffon
travaux de l’équipe américaine de Mickael Blaese et French
contre l’hôte).
Anderson, septembre 1990) : on fournit l’ADN codant l’enzyme.
Les travaux sur l’animal
L’ADN était introduit grâce à au rétrovirus de Maloney – virus responsable de leucémies chez la souris - mais qui ne contenait ici que 2 gènes permettent d’espérer la possibilité
d’enveloppe et 2 gènes LTR (= Long Terminal Repeat) entre lesquels on
d’une thérapie génique.
insérait le gène ADA. Il s’ensuivit une production faible d’ADA avec des Ig et LT et mise à l’épreuve par vaccins… Mais les résultats obtenus
était difficilement distinguables de ce qui revenait à la complémentarité
médicamenteuse en ADA que les enfants continuaient de recevoir.
L’injection de virus était réalisée 1 fois par mois car les lymphocytes T
ont une durée de vie de quelques mois et car on ne savait pas introduire
le gène dans les cellules souches de la moelle.
... Cela est devenu possible dès 1993 sur des cellules souches du singe
rhésus ( cf. travaux de l’équipe du néerlandais Van Beusechem). Au
bout d’1 an, les cellules réinjectées vivaient encore.
ère
1 chez l’enfant Carly Todd à Londres en mars 1993. Résultat
insuffisant. Méthode à perfectionner.
Risque : activation d’un oncogène inactif (un inducteur de cancer) ou inactivation d’un anti-oncogène (un
suppresseur de cancer) car le virus s’intègre dans les LT en une localisation aléatoire.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
6
b) Déficits liés à un défaut de molécules de surface :
Déficit de maturation des LB ou des LT et
des cellules NK.
Syndrome des lymphocytes dénudés.
Selon les cas, les lymphocytes B portent ou non
des immunoglobulines de surface, mais on a
toujours soit une agammaglobulinémie soit une
hypoglobulinémie.
60 cas recensés, le 1er décrit par
Jean-Louis Touraine en 1974.
Les LT et les NK sont totalement absents (1
garçon sur 200 000 naissances).
L’affection peut être liée au sexe ou autosomique
récessive.
Le nombre des lymphocytes B et T est normal
dans 80 % des cas mais les lymphocytes CD4+
ne sont pas fonctionnels du fait d’un défaut
dans la présentation des antigènes ... avec des
conséquences sur l’activité des LB.
Cause : pas de système HLA de classe 2 sur les
lymphocytes (bien que les gènes du CMH soient
normaux) pas de sélection positive des CD4+
dans le thymus et cellules présentatrices d’antigènes sans CMH de classe 2 pas de réponse
contre les micro-organismes mort par
infections dans les mois qui suivent la naissance.
A noter qu’1 cas de famille présentant un déficit
en CMH de classe 1 a été décrit.
L’affection se transmet sur un mode autosomique
récessif.
Diagnostic réalisable dès le stade foetal (18ième
semaine de grossesse) par prélèvement de sang
dans le cordon.
Greffe de moelle compatible ou de tissu fœtaux ou La greffe de moelle est moins efficace que pour
thérapie génique.
les autres DICS.
Touraine sur David : injection, sous contrôle
Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo
écho-graphique,
dans le cordon ombilical de
(INSERM) on traité, par thérapie génique, des
cellules de foie foetal à la 28ème semaine de vie
DICS X liés à l’absence d’un récepteur sur les
intra-utérine (1989).
précurseurs des LT et NK.
(2 enfants ont fait l’objet d’une publication dans « Science » Les cellules provenaient des foies de 2 foetus de
en 2000, 1 an après leur traitement).
7 et 8 semaines : le foie, entre les 8 et 12 èmes
Après prélèvement sous anesthésie générale de 50
semaines de gestation, est le siège de
à 70 ml de moelle osseuse, les cellules précurseurs l’hématopoïèse et de la lymphopoïèse. Avant la
CD 34 + ont été isolées et cultivées 3 jours en
13ème semaine, il n’existe ni cellules T, ni
présence de facteurs de croissance. Une copie
développement thymique.
normale du gène γc a été introduite en utilisant
Sortie de la bulle en août 1990. Immunité
un rétrovirus rendu inoffensif et mis en contact 3 cellulaire bonne mais Ig déficitaires injection
fois en 3 jours avec les cellules précurseurs.
de gamma-globulines toutes les 3 semaines.
3 à 4 jours plus tard, les cellules modifiées ont été
réinjectées par voie intraveineuse.
Les infections ont disparu, la réponse immunitaire aux vaccinations (DT Polio) a été normale.
Les 2 premiers garçons traités, aux âges de 11 et 8
mois, ont quitté l’hôpital 3 mois après l’intervention. Leurs nombres de T et de NK sont normaux
et stables. Aucun effet indésirable n’a été observé.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
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c) Déficits combinés avec d’autres anomalies :
Syndrome de Wiskott et
Aldrich ou WAS.
Syndrome d’Ataxie - Télangiectasie héréditaire
ou AT = syndrome de Louis-Bar.
400 cas publiés.
Déficit immunitaire avec des
infections à répétition (otites
et infections pulmonaires).
Les nombres des LB et LT
sont d’abord normaux mais
les LT diminuent
progressivement et la
lymphopénie est profonde vers
6 ans.
La fonction des LB est avec
des IgM (mais IgG
normales, IgA et IgE ) infections variées.
La réponse vis-à-vis des
antigènes polysaccharidiques
est nulle.
Déficit fonctionnel des LT.
Thrombopénie précoce
Déficit immunitaire cellulaire (le thymus est
anormalement petit) et humoral à l’origine
d’infections bactériennes notamment bronchopulmonaires (avec souvent une dilatation des
bronches) et O.R.L.
Le nombre des LT circulants est normal mais il
existe un excès de LT immatures.
des Ig A (dans 70 % des cas) souvent associé à
un déficit en IgG (des sous-classes IgG2 et IgG4)
et IgE mais IgM non modifiées.
Ataxie cérébelleuse (une ataxie est un trouble de la
(souvent néo-natale) avec
nombre de plaquettes inférieur à
30 000 par mm3 avec
thrombopathie hémorragies
digestives, épistaxis et purpura.
des cancers (lymphomes)
et eczéma chronique
inconstant.
Transmission récessive liée au
bras court du chromosome X.
A ce niveau, le gène code pour
une protéine dite WAST protein
qui joue un rôle régulateur dans
la fonction et le développement
des LT et des plaquettes.
L’évolution spontanée aboutit au
décès avant 10 ans.
Curable par greffe de moelle
osseuse précoce.
motricité lié à un défaut dans la coordination du jeu
musculaire sans de la force musculaire) qui se
révèle après l’âge de la marche.
Télangiectasies (= dilatations sinueuses de
capillaires cutanés, comme on en observe dans la
couperose). Elles sont ici cutanées et
conjonctivales et apparaissent vers 5 ans.
des cancers (des lymphomes). La maladie est
associée à un défaut de réparation de l’ADN,
avec sensibilité accrue des chromosomes aux
rayons X, des cassures et des translocations, en
particulier au niveau des chromosomes7 et 14.
Une dysgénésie gonadique.
Transmission autosomique récessive. Le gène dit
« ATM » est localisé sur le bras long du
chromosome 11 et code pour une enzyme
impliquée dans la transduction du signal de la
mitose et dans le contrôle de l’apoptose.
En 1997, on ne dispose pas encore d’un
diagnostic anté-natal.
Evolution fatale durant l’adolescence par infections
ou hémopathies malignes.
Les immunoglobulines réduisent les infections.
Il n’y a pas de traitement efficace.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
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A2) LE SYNDROME DE DI GEORGE :
Un syndrome est un ensemble de symptômes qui caractérisent une malade.
Chaque année, il naît 2000 enfants aux US.A. atteint de cette malformation congénitale.
Heureusement 5 à 10 % seulement présentent un syndrome complet.
Syndrome de Di George qui affecte 1 nouveau-né sur 4000.
A signaler les malformations crânio-faciales :
a) L’écartement des yeux (hypertélorisme).
b) La forme des oreilles et leur implantation basse.
c) Le raccourcissement du sillon naso-labial de la lèvre supérieure.
Photographie extraite d’« immunologie » de Roitt, Brostoff et Male 1994 - De Boeck Université.
Tétanie : contractures musculaires prédominant aux extrémités et affectant
également le pharynx suffocation et convulsions sévères.
• du Ca++ dans le plasma : 60 à 70 mg par litre au lieu de 100 ± 3 mg. Cette
hypocalcémie s’exprime également au niveau du liquide interstitiel qui baigne les
cellules et augmente l’excitabilité des fibres nerveuses contracture des muscles.
• du phosphore dans le plasma : 60 à 70 mg par litre au lieu de 30-35 mg/l.
S
Y
M Infections diverses surtout virales et fongiques
... en particulier une candidose : le muguet.
P
A
noter
l’absence
de rosettes E (avec les globules rouges de mouton) qui signe
T
O l’absence de lymphocytes T et un déficit de l’immunité à médiation cellulaire.
Les lymphocytes B sont en nombre variable (pas de lymphopénie en général) et il y a
M
une diminution de la diversité des immunoglobulines mais elles existent.
E
S Parfois anomalies cardiaques (tétralogie de Fallot) : voir page suivante.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
9
La tétralogie de Fallot est une « maladie bleue » (cyanose = coloration bleuâtre de la
peau et dyspnée = difficulté respiratoire) se traduisant par :
Schéma d’une « tétralogie de Fallot » extrait de l’encyclopédie Hachette « Médecine pour vous ».
1. un rétrécissement du tronc de l’artère pulmonaire 2. une du ventricule droit.
3. une communication entre les 2 ventricules 4. une aorte à cheval sur les 2 ventricules.
Remarque : il existe des « Di George » partiels avec hypoparathyroïdie et déficit T
partiel révélé par des infections (en particulier muguet).
C
A
U
S
E
S
Une embryopathie des 3èmes et 4èmes poches et arcs branchiaux liée à une
microdélétion du bras long du chromosome 22 (gène en position 22q11 identifié
en 1999 par un chercheur de Dallas : Deepak Srivastava et qui code une protéase) et
des facteurs extrinsèques (diabète ou alcoolisme de la mère, effets délétères de
l’acide rétinoïque) :
• absence de parathyroïdes (qui dérivent des parties dorsales des 3èmes et
accessoirement des 4èmes poches branchiales) pas de parathormone hypercalcémiante
agissant sur os (par stimulation des ostéoclastes), intestin (par du passage des
entérocytes vers les espaces intercellulaires, l’action passant par une de la concentration
en AMP cyclique) et rein (par des pertes) hypocalcémie.
• absence congénitale de thymus (qui dérive des parties ventrales des 3èmes et
accessoirement des 4èmes poches branchiales). Normalement, les ébauches apparaissent dès
la 6ème semaine de la vie embryonnaire puis migrent ensuite et sont colonisées à la 8ème
semaine par des cellules lymphocytaires d’origine d’abord hépatique puis médullaire Ici,
la conséquence est un déficit en lymphocytes T de la production d’Ig (non pas en
quantité mais en diversité).
• anomalies cardiaques liées à l’embryopathie des poches branchiales.
Tous ces tissus ont une même origine embryonnaire : les cellules de la crête
neurale.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
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T
R
A
I
T
E
M
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N
T
S
Diagnostic prénatal possible.
Greffe de cellules thymiques ou hépatiques prélevées sur un foetus humain
de moins de 13 semaines (ceci afin d’éviter une réaction du greffon contre
l’hôte) en fait entre 8 et 12 semaines.
L'équipe américaine de Dr Louise Market (Duke University) a greffé du
thymus prélevé sur des bébés âgés de 2 à 35 jours subissant une intervention
cardiaque (ce qui sous-tend une exérèse partielle du thymus qui à cet âge
recouvre une bonne partie du cœur). L'équipe prélève un fragment de 2 à 10
grammes de thymus, le coupe en lamelle et le place en culture pendant 2
semaines de façon à détruire la plupart des cellules T matures. Les lamelles
sont ensuite étalées côte à côte "comme du bacon dans une poêle" dans un
muscle de la cuisse "le plus gros muscle dans ces petits corps". "Les vaisseaux
musculaires se développent dans les lamelles du thymus et les nourrissent".
On peut ainsi obtenir une guérison totale même pour les formes complètes. Une
enfant greffée à 3 mois a aujourd'hui 6 ans et vit en "parfaite santé à son
domicile". Cf. "New England Journal of Medecine" du 14 octobre 1999.
Quelques améliorations par injection d’hormones thymiques (thymosine).
Signalons l’existence chez la souris, d’une mutation dite « NUDE » dont les
manifestations sont analogues au syndrome de « Di George ».
Lorsque ces animaux sont monozygotes, ils deviennent incapables de rejeter une
greffe incompatible, même xénogénique (peau humaine, peau de poulet ...).
A noter que la synthèse d’anticorps reste possible vis-à-vis de certains antigènes.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
11
A3) LE SYNDROME DE BRUTON
(ou agammaglobulinémie liée au sexe) :
S
Y
M
P
T
O
M
E
S
Ils apparaissent dès la disparition des immunoglobulines maternelles.
Infections survenant à partir de l’âge de 6 mois, sévères et récidivantes,
d’origine bactérienne essentiellement : otites, méningites, ostéomyélites,
pleurésies, pneumonies, bronchites, infections cutanées. Elles sont liées à un
déficit global et massif en toutes les immunoglobulines avec ganglions
lymphatiques de petite taille et amygdales absentes.
Il n’existe aucune anomalie des lymphocytes T.
L’absence d’IgA sécrétoires, dont on connaît le rôle anti-infectieux local,
implique des otites et des sinusites chroniques.
(« Roitt » - 1985).
Structure d’une IgA sécrétoire dont la fonction est de neutraliser les toxines
Les IgA peuvent exister sous forme monomérique (qui domine dans le sérum
humain), sous forme de dimère (présent dans les sécrétions : colostrum, mucus
in-testinal ou bronchique, salive, larmes, liquide prostatique et sécrétions
vaginales), de trimère ou même de polymère (sérum). Les IgA n’activent pas le
complément.
Les 2 composants des dimères (IgA sécrétoires) sont reliés par la chaîne J,
glycoprotéine de 137 acides aminés (synthétisée par les lymphocytes B et les
plasmocytes, qui a un effet stabilisateur et qui existe aussi dans les IgM) et par le
composant sécrétoire (produit par les cellules épithéliales : intestin, voies biliaires
bronches, glandes salivaires, lacrymales, mammaires et utérines, tubules rénaux et
qui protège l’IgA de la protéolyse).
C
A
U
S
E
1er déficit immunitaire connu (1952), c’est une maladie à transmission récessive
liée au gène XLA (= X-linked agammaglobulinemia) ou Btk (Bruton tyrosine
kinase) localisé sur le chromosome sexuel X et qui donc ne touche que le garçon.
La protéine kinase codée par ce gène intervient dans la différenciation des
lymphocytes pré-B. 1 cas sur 100 000 naissances.
T
R
AI
TE
ME
NT
S
Le diagnostic pré-natal est possible.
γ globulines en injections périodiques (0,5 à 1 g par kg toutes les 3 semaines).
Antibiotiques (non totalement efficaces) en cas de surinfection.
Les γ globulines protègent l’enfant contre les infections générales mais l’absence
d’IgA sécrétoires entraîne irrémédiablement des otites et des sinusites
chroniques et surtout une dilatation des bronches conduisant à une insuffisance
respiratoire chronique.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
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A4) LE SYNDROME d’HYPER IgM :
S
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A
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TR
AI
TE
ME
N
TS
Quantité normale ou des IgM et absence des autres classes d’Ig : IgG,
IgA et IgE infections (un peu moins sévères que dans la maladie de
Bruton).
Par contre les IgD sont présentes à taux normal ou augmenté. Le nombre
des lymphocytes T est normal.
On note une hyperplasie ganglionnaire, une fréquence élevée de
neutropénies et de infections opportunistes à Pneumocystis et à
Cryptosporidium.
Parfois des anticorps anti-IgM et anti-plaquettes.
Transmission liée au sexe, le gène responsable est localisé sur le bras
long du chromosome X.
Concerne un homme sur 500 000.
Pour que les lymphocytes B passent d’une production d’IgM ou d’IgD
à une production d’autres Ig, il faut que l’ADN du noyau subisse un
remaniement préalable : la commutation isotypique ou « SWITCH ».
Cette commutation nécessite un contact entre lymphocytes LB et LT.
Les CPA (qui peuvent être des lymphocytes B) activent les LT4 et
entraînent l’apparition d’une protéine-ligand (dénommée CD40L ...
« L » pour « ligand » ou encore glycoprotéine gp 39) sur ces T4 et la
production par ceux-ci d’interleukines 4 et 10 liaison possible du T4
avec le récepteur CD40 des lymphocytes B, LB qui sont simultanément
activés pat IL4 et IL10 remaniement chromosomique dénommé
« commutation » : le LB qui produisait jusqu’ici des IgM ou des IgD va
synthétiser des IgG, des IgA ou des IgE.
Sur 7 malades étudiés, 2 équipes, en France et en Allemagne, ont
établi que le gène qui code la protéine-ligand des LT présente une
mutation ou une délétion (cf. « Nature » du 11/02/1993) la
commutation isotypique ne se produit pas.
Le diagnostic anté-natal est possible.
Les perfusions d’immunoglobulines à la dose de 0,5 à 1 g/kg toutes les
3 semaines diminuent les infections.
On envisage de fournir une forme soluble de CD40L ou de corriger le
déficit par thérapie génique ou encore de pratiquer des greffes
médullaires.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
13
A5) DEFICITS SELECTIFS EN IMMUNOGLOBULINES :
Déficits sélectifs en IgA :
Déficits en sous-classes d’IgG :
Incidence de 1/700.
La concentration totale en Ig G est
Plus des 2/3 des enfants n’ont pas de
normale ou augmentée mais 1 ou
symptômes. Les autres présentent des
plusieurs classes sont absentes
infections de la sphère ORL, des infections
IgG3, IgG2 + IgG4).
pulmonaires et digestives.
Concerne des enfants qui
Leur taux de maladies allergiques, de
répondent mal aux antigènes
maladies auto-immunes et de cancers est
polysaccha-ridiques :
élevé.
pneumocoques, méningocoques et
Le taux d’IgA sérique est fortement
haemophilus.
abaissé et des anticorps anti-IgA sont
Ces enfants sont symptomatiques
présents dans 50 % des cas.
ou présentent des otites, des
Chez 20 % existe un déficit en IgG2
pneumopathies, des sinusites et des
associé.
diarrhées.
Les injections d’immunoglobulines sont
Traitements : injections
dangereuses (risque de réactions
d’immunoglobulines et
anaphylactiques).
antibiothérapie.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
14
I - LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS :
B) LES DEFICITS NON SPECIFIQUES :
1) Déficits génétiques constitutionnels en polynucléaires neutrophiles.
1a) Informations préalables concernant le polynucléaire normal :
Les P.N. représentent 60 à 70 % des globules
blancs du sang. Leur taille se situe entre 12 et
14 µ de diamètre. Les formes matures
présentent un noyau segmenté. Leur
différenciation implique : les interleukines 1,
3, 6 et 8, le GM-CSF et le G-CSF.
Ils se répartissent dans le sang en un pool
marginal (fixé à l’endothélium des veinules
post-capillaires et non décompté lors d’une
analyse de sang) et un pool circulant
(accessible à la numération sanguine).
Ils quittent le sang par diapédèse au bout de
Polynucléaire neutrophile
4 à 10 heures en adhérant aux cellules
(coloré au May-Grunwald Giemsa)
endothéliales par le biais de molécules : les
Document du Dr. O. Gentilhomme du laboratoire
sélectines et les β intégrines. Ils survivent 1 à
d’hématologie de l’hôpital Herriot à Lyon.
2 jours dans les tissus avant d’être
phagocytés par les macrophages.
Ils possèdent des récepteurs pour le complément (CR1, CR3 et RC5a) et pour le fragment
Fc des immunoglobulines.
Ils constitue une 1ère ligne de défense, fixent et phagocytent les microbes extracellulaires
(principalement les bactéries et les levures mais aussi les parasites comme le plasmodium)
opsonisés par le complément ou les anticorps puis les détruisent (bactéricidie) quand les
phagosomes fusionnent avec les lysosomes.
Les granulations, faiblement colorées par les colorants acides (éosine) et basiques (bleu de
méthylène, hématoxyline) sont de 3 types.
On distingue des granulations primaires ou azurophiles (de couleur pourpre), des
granulations secondaires et des péroxysomes.
Granulations primaires =
azurophiles :
Granulations spécifiques =
neutrophiles = secondaires.
Elles apparaissent en 1er.
Elles apparaissent ensuite.
Taille : 0,5 à 0,8 microns.
Nombre : 500.
Forme allongée.
Taille : 0,1 à 1 microns.
Nombre : 600 à 700. Forme sphérique
(0,2µ
µ) ou en bâtonnet (0,1x1µ
µ).
Myélopéroxydase :
Lactoferrine :
En présence d’H2O2, d’iode, de brome
ou de chlore, elle inhibe puis tue les
virus, les bactéries, les champignons
microscopiques (5 à 10 mn après la
phagocytose).
Capte le fer et le cuivre, ce qui a un
effet bactériostatique.
Enzymes hydrolytiques :
Assurent la digestion des microbes.
Lysosyme.
Lysosyme :
Enzyme qui dégrade la muréine des
parois bactériennes (muréine =
chaîne de sucres réunies par des
ponts d’acides aminés).
Granulations tertiaires ou vésicules
sécrétoires.
Phosphatase
alcaline.
Tétranectine.
Gélatinase.
Collagénase + gélatinase +
cytochrome b 558.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
15
L’interleukine 8 est le plus puissant facteur attractant des P.N.
Le P.N. synthétise de l’interleukine 1, de l’interleukine 8, du TNF, du TGF (Tumor
Growth Factor) β et du PAF ainsi que du LTB4.
Le GM-CSF, le G CSF et l’interleukine 1 prolongent la vie des P.N. en inhibant leur
apoptose.
1b) Anomalies quantitatives
Certaines neutropénies sont liées à des traitements médicamenteux mais il en existe des
primitives. L’arrêt de la maturation des P.N. peut se faire à différents stades.
1c) Anomalies qualitatives
Granulomatose septique chronique ou CGD :
Maladie autosomique récessive ou liée au chromosome X
correspondant en fait à un groupe de déficits touchant
au moins 4 chromosomes.
Il peut s’agir d’une anomalie affectant la NADP oxydase
qui permet la réaction
NADPH + 2O2 → NADP + + 2O -- + H+
Il peut s’agir d’une mutation dans le gène codant la sousunité alpha ou la sous-unité bêta du cytochrome
membranaire B 558 qui est spécifique des phagocytes. Ce
cytochrome agit comme une enzyme catalysant la
réaction d’oxydation du NADPH.
Des syndromes proches sont liés à un déficit en
myéloperoxydase ou en phosphatase alcaline.
La conséquence est une incapacité à produire l’anion
superoxyde (O2 activé = O - -) et le peroxyde d’hydrogène
(H2O2) qui sont bactéricides et levuricides et ceci sans
que la phagocytose soit affectée.
Le nb des P.N. est accru mais leurs fonctions sont .
Par contre, l’immunité cellulaire et l’immunité humorale sont normales et le nombre de leucocytes est
augmenté.
Les infections, qui apparaissent souvent la 1ère année de
la vie, sont essentiellement bactériennes (Staphylococcus
aureus) et mycosiques (Aspergillus). Elles affectent la
peau, les poumons et le tube digestif avec adénopathie,
augmentation du volume de la rate et du foie.
Le diagnostic utilise le NBT ou nitrobleu de tétrazolium,
colorant jaune pâle qui est capté par les polynucléaires.
En présence d’ions H+ (résultat de l’oxydation du
NADPH), le NBT se réduit et il se forme un précipité
violet à l’intérieur des polynucléaires. Cette réaction ne
se produit pas chez les malades.
Le traitement relève de la greffe de moelle.
Traitement prophylactique par trimethoprimesulméthoxazole et antifongiques.
Interféron gamma.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
Maladie de Chediak-Higashi :
On connaît un modèle animal chez le
vison dont la fourrure devenue bicolore
(foncée/argentée) sous l’effet de la
maladie, est alors très recherchée.
Chez l’homme, c’est une maladie à
transmission autosomique récessive
décrite pour la 1ère fois en 1952.
Elle est liée à une anomalie
membranaire des organites cellulaires
inclusions géantes caractéristiques
(lysosomes) à contours irréguliers
apparaissant par fusion des granules
azurophiles.
Les fusions de lysosomes se retrouvent
dans les cellules hépatiques, les glandes
surrénales et les cellules de l’hypophyse
antérieure.
Les granulations spécifiques sont
normales.
de la bactéricidie et de la destruction
des virus (fièvre, angines et rhinopharyngites à répétition), adénopathies,
splénomégalie et hépatomégalie.
Déficit partiel en myéloperoxydase.
Sécrétions inadaptées en lymphokines
et monokines, anomalie de la
présentation des antigènes et
disparition de l’activité NK.
Hémorragies par anomalie
plaquettaire.
Hypopigmentation pouvant confiner à
l’albinisme (œil, peau), cheveux très
clairs, argentés, fins et soyeux.
Traitement prophylactique et
thérapeutique par antibiotiques + doses
élevées d’acide ascorbique.
La greffe de moelle est la seule véritable
solution.
16
2) Déficits génétiques en complément :
2a) Informations préalables concernant le complément :
La découverte de l’alexine ou complément est attribuée à Bordet (bien que Nuttal
l’ait précédé ...). Il comprend une 20 aine de protéines plasmatiques groupées en 4
classes :
• la voie classique déclenchée par la
combinaison d’un antigène avec son
anticorps spécifique et qui comprend C1q
qui active C1r qui agit sur C1s qui clive C4
et C2. Il s’ensuit la perte de petits
fragments (C4a et C2b) et la formation
d’une C3 convertase constituée de C4b2a.
• la voie alterne qui est initiée par le
composant polysaccharidique de la
Voie alterne :
membrane cellulaire d’un micro-organisme
Schéma
extrait du « Roitt » - 1985.
et comprend un facteur C3b préexistant
qui se fixe sur le facteur B (qui est fonctionnellement l’homologue de C2). Le facteur
D clive C3bB en 1 fragment Ba qui est perdu et un fragment Bb qui reste lié à C3b.
Le complexe C3bBb est la C3 convertase de la voie alterne. Il se dissocie assez
rapidement s’il n’est pas stabilisé par la properdine.
• la voie effectrice commune qui débute par le clivage de C3, permettant la formation de la C5 convertase de la voie classique (ou C4b2a3b) et la C5 convertase de la
voie alterne (ou C3bBb3b). Cette voie aboutit à la formation du complexe d’attaque
membranaire ou CAM : le C5b fixe le C6 puis le C7 et le C8. Le complexe C5b678
catalyse la polymérisation de C9.
• et le groupe des protéines régulatrices : citons le facteur H qui inhibe la formation
des 2 enzymes pro-convertases : C4b2a (convertase classique) et C3bBd (convertase
alterne) qui ont en charge de cliver C3 et la protectine = CD 59 qui empêche la
fixation de C9.
Document du professeurTranum-Jensenet et du
docteur Bhadki.
Complexe lytique inséré dans la membrane.
Schéma extrait du « Roitt » - 1994.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
17
2b) Oedème angioneurotique
héréditaire ou OAH
(déficit en C1 inhibiteur = C1INH) :
2c) Déficits à l’origine d’un
lupus érythémateux disséminé :
C1q, C1r, C1s, C2 et C4
(caractères autosomiques récessifs).
Peu d’infections mais maladie
auto-immune du type lupus
disséminé.
Les infections latentes
entraînent l’apparition de
complexes immuns qui ne sont
pas ici solubilisés du fait de
l’absence d’un élément du
complément.
Le déficit en C2 est le plus
Photographie extraite du « Roitt » - 1994.
fréquent.
Les 1ères manifestations débutent généralement
----------------------------------------après 10 ans.
Crises d’oedème des extrémités, du tronc et de la
2d) Déficits en C3 mais aussi
face. Ces oedèmes sont blancs non inflammatoires et
en C5, C6, C7, C8 (caractères
ne s’accompagne ni de prurit ni d’urticaire.
autosomiques récessifs):
Maladie à transmission autosomique dominante.
Ils persistent de 24 à 48 heures.
C3 : Infections bactériennes
Lorsque l’oedème affecte l’intestin, il s’accompagne
de douleurs abdominales intenses et de vomissements.
répétées (à pyogènes) qui
Lorsqu’il touche les voies respiratoires supérieures s’expliquent par le fait que le C3
avec formation d’un oedème laryngé, il existe un
intervient dans l’opsonisation
risque de mort par asphyxie.
des bactéries pyogéniques.
Le diagnostic est évoqué lorsqu’il existe une baisse
C5, C6, C7, C8 : Infections à
du C2 (qui n’existe que dans certaines formes) et du
Neisseria gonorhaeae
C4 (constante dans les différentes formes) lors des
(gonocoques) et Neisseria
crises d’oedème. Il est confirmé par le dosage du
C1INH qui est à 20 % de la normale dans 85 % des
meningitidis (méningocoque).
cas. Dans 15 % des cas, le taux de C1NH est normal,
Le déficit en C9 existe mais est
c’est sa fonction qui est atteinte.
Cause : déficit en C1 INH qui inhibe normalement la
asymptomatique.
voie classique du complément au niveau C1r et C1s mais 2e) Déficits en properdine (lié au
aussi la coagulation (par inactivation du facteur 12 ou
chromosome X) et en facteur
facteur de Hageman, la production de bradykinine et de
D ( ? ) : mêmes infections que
kinine C2.
dans les déficits en C5 à C8.
Son absence entraîne une production de C3a et C5 a mais
aussi de bradykinine et de kinine C2 qui accroissent la
perméabilité vasculaire oedème.
Traitements :
* androgènes
* antiplasmine (le plasminogène produit par le foie est à
l’origine de la plasmine, la plasmine active le C1s et le C3
et intervient dans la fibrinolyse).
* Des préparations de C1 inhibiteur sont disponibles.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
18
II - LES DEFICITS IMMUNITAIRES ACQUIS :
A) LES DEFICITS LIES DES TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX
(à l’exclusion des traitements anti-cancéreux et immuno-suppresseurs) :
La toxicité des médicaments est rare mais grave La surveillance de la numération doit
être systématique lors de toute prescription médicamenteuse susceptible d’induire une
toxicité.
Nous ne traiterons que de l’atteinte d’origine médicamenteuse des polynucléaires (= des
granuleux) envisageant successivement l’agranulocytose et l’aplasie médullaire.
1) Agranulocytose :
L’agranulocytose médicamenteuse se définit comme un nombre de P.N. inférieur à 200 par
mm3 suite à la prise durable d’un médicament ou à sa réintroduction récente. Elle régresse
spontanément après arrêt du médicament responsable. La récupération se fait en 7 à 14
jours et est d’autant plus longue que l’atteinte médullaire est plus marquée.
L’agranulocytose est plus fréquente dans le sexe féminin et chez les sujets porteurs de HLA
B27 mais il existe de plus des susceptibilités individuelles.
2 grands
mécanismes
toxicité directe du
médicament : sur les
progéniteurs des P.N.
Exemple : chlorpromazine.
diagnostic
Médicaments
susceptibles
d’induire une
agranulocytose
(liste non
exhaustive)
L’atteinte toxique est
découverte :
• dans 8 % des cas lors
d’une numération formule sanguine systématique.
• dans 20 % des cas devant
une fièvre élevée.
destruction immunologique : le médicament se
comporte comme un haptène et un anticorps dirigé
contre cet haptène détruit la cellule. Cet effet se
produit sur les éléments de la moelle ou sur les
éléments circulants. Exemple : amidopyrine.
Début brutal par une fièvre associée à une angine
ulcéro-nécrotique et des crampes et des arthralgies.
Ces symptômes seraient dus à la libération de
substances présentes dans les P.N.
La numération montre moins de 200 granuleux par
mm3 parfois associés à une anémie et une
thrombopénie modérée.
- Médicaments antibactériens
- Psychotropes
* Pénicilline (haute dose)
* Sulfonamides et Céphalosporines
* Chloramphénicol
* Rifampicine et Isoniazide
* Chlorpromazine
* Clomipramine et Thioridiazine
* Diazépam et Imipramine
* Méprobamate et Promazine
- Médicaments antimalariques
- Antithyroïdiens
* Pyriméthamine
* Hydroxychloroquine et Quinine
* Méthylthiouracile
* Propylthiouracile et Carbimazole
- Médicaments antiulcéreux
- Hypoglycémiants
* Cimétidine et Ranitidine
- Anticonvulsivants
* Chlorpropamide et Tolbutamide
- Diurétiques
*
Phénytoïne, Primidone et Carbamazépine
* Acétazolamine et Chlorothiazide
* Spironolactone
- Médicaments rhumatologiques
* Allopurinol et Colchicine
* Indométacine et Sels d'or
* Fénoprofène et Phénylbutazone
* D-pénicillamine
* Noramidopyrine et Lévamisole
Traitements
- Médicaments cardio
vasculaires :
* Captopril, Disopyramide, Hydralazine,
Pindolol, Propranolol et Ticlopidine
D’après « Le concours médical » du 28/03/1992.
Arrêter tous les médicaments suspects.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
19
Hospitaliser le patient pour une antibiothérapie.
Informer le sujet du risque de récidive s’il y a réintroduction du médicament.
La récupération est en général bonne mais une mortalité de 10 à 20 % subsiste
malgré le traitement antibiotique immédiat.
2) Aplasie médullaire :
Elle est 3 fois plus rare que l’agranulocytose soit 2 cas pour 1 million d’habitants.
L’aplasie médullaire (aplasie = absence de fabrication) est une diminution de la
production de la moelle osseuse concernant les 3 lignées avec neutrophiles inférieurs
à 200 par mm3 et plaquettes inférieures à 30 000 par mm3. La profondeur de la
granulopénie et de l’anémie conditionne le pronostic.
Elle fait suite à la prise durable d’un médicament ou à sa réintroduction récente.
Elle se révèle le plus souvent par un syndrome infectieux ou un syndrome
hémorragique : purpura, épistaxis ou hémorragies des gencives.
Plus rarement, l’anémie est au 1er plan. A l’analyse, elle est normocytaire et les
réticulocytes sont inférieurs à 10 000 par mm3.
Il existe, ici encore, des phénomènes de susceptibilité individuels. Le mécanisme est,
dans la plupart des cas, inconnu.
On sait néanmoins que le chloramphénicol inhibe la synthèse du DNA mitochondrial
et bloque la production médullaire par ce biais. Sa toxicité peut être retardée et le
médicament peut avoir été arrêté des semaines, voire des mois auparavant avant que
l’aplasie ne s ‘exprime cliniquement.
La ponction sternale, nécessaire à la confirmation du diagnostic, trouve une moelle
pauvre.
Médicaments
susceptibles
d’induire une
agranulocytose
(liste non
exhaustive)
- Agents anti-infectieux :
- Anti-inflammatoires non
stéroïdiens
* Chloramphénicol (1)
* Pyriméthamine (3) et Sulfonamides
* Phénylbutazone (2) et Sels d'or (4)
* Colchicine (5) et Indométacine
- Anticonvulsivant :
- Diurétiques
Phénytoïne
* Thiazidiques et Chlorothiazide
- Médicaments antimalariques
- Antithyroïdiens :
* Chloroquine et Amodiaquine
- Anticoagulant : Phénindione
- Psychotropes
* Chlorpromazine
* Chlordiazépoxyde.
* Méthylthiouracile et Propylthiouracile
- Hypoglycémiant oral
* Chlorpropamide
D’après « Le concours médical » du 28/03/1992.
Les n° indiquent l’ordre de fréquence.
Traitements
Arrêter tous les médicaments suspects.
Hospitaliser le patient pour une antibiothérapie.
Informer le sujet du risque de récidive s’il y a réintroduction du
médicament.
Le GM-CSF n’entraîne un accroissement des polynucléaires neutrophiles
que si le nombre de P.N. est initialement supérieur à 20 par mm3.
La greffe de moelle allogénique est parfois nécessaire en cas de nonrécupération. On connaît des cas d’évolution vers la leucémie aiguë.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
20
B) LES DEFICITS LIES A DES SYNDROMES
PROLIFERATIF ET À LEURS TRAITEMENTS :
IMMUNO-
La grande majorité des déficits immunitaires acquis observés dans les pays
développés sont la conséquence de traitements des cancers par
radiothérapie et chimiothérapie.
En phase aiguë : les infections, surtout bactériennes et fongiques, sont
essentiellement liées à un déficit en polynucléaires neutrophiles.
Sur le long terme, il s’agit plutôt d’infections virales et par des
microorganismes opportunistes liés à un déficit en lymphocytes B.
* LLC diminution des immunités humorales et cellulaires.
* Kahler : IgG monoclonaux.
* Waldenström : IgM monoclonaux.
La maladie a été initialement décrite en 1944 par Ian Waldenström, elle affecte
essentiellement les personnes âgées après 60 ans.
Les symptômes (... quand ils existent) sont une asthénie associée à une
adénopathie, une hépatomégalie et une splénomégalie. Il existe souvent une
anémie modérée (hémoglobine de l’ordre de 11 grammes par litre) et une
augmentation de la vitesse de sédimentation (V.S.) parfois supérieure à 100 mm
dès la 1ère heure.
La maladie correspond à une prolifération monoclonale (toutes les cellules
expriment les mêmes marqueurs) de cellules d’aspect intermédiaire entre les
lymphocytes et les plasmocytes (cellules lympho-plasmocytaires) siégeant au
niveau de la moelle osseuse, des organes lymphoïdes, des ganglions, de la rate
et du foie. Le myélogramme permet, en présence d’une infiltration lymphoplasmocytaire, de confirmer la maladie.
Toutes ces cellules sécrètent une IgM décelable sous la forme d’un pic étroit à
l’électrophorèse des protéines. Cette IgM peut être un auto-anticorps antihématies (c’est la maladie des « agglutinines froides »), un auto-anticorps antiIg (facteur rhumatoïde détectable par le test eu latex ou le Waaler-Rose) ou un
auto-anticorps anti-myéline (à l’origine d’une neuropathie associée).
Une surcharge protidique trop importante (hyperviscosité) avec ses risques de
troubles visuels et auditifs et sa tendance ecchymotique cutanéo-muqueuse peut
conduire à une plasmaphérèse.
Contrairement au myélome, il n’existe pas de manifestations osseuses.
Actuellement, le traitement n’est pas curateur. Il diminue l’expression de la
maladie (en ralentissant la prolifération lympho-plasmocytaire) et peut la
rendre inapparente, le patient retrouvant assez souvent son allant en 3 ou 6
mois. On utilise le chloraminophène à la dose de 2 à 3 comprimés par jour.
* Hodgkin (un lymphome) : de l’immunité cellulaire surtout.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
21
Le GM-CSF (granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) ou
facteur de croissance granulo-monocytaire est une glycoprotéine qui
stimule la prolifération et la différenciation des cellules souches
hématopoïétiques en polynucléaires et en monocytes-macrophages.
Il est maintenant produit par génie génétique sous le nom de
Molgramostime et vendu sous le nom de « Leucomax  » administré en
I.V. ou en sous-cutané.
Il est utilisé chez les cancéreux qui présentent une immunosuppression liée
à une chimiothérapie à haute dose. On l’emploie également après une greffe
autologue ou une greffe hétérologue de moelle.
Par rapport aux
témoins traités
par placebo
lymphomes nonHodkiniens
tumeurs solides
Durée de la
neutropénie
Durée de l’antibiothérapie
Nombre d’épisodes
de fièvre
?
Durée
d’hospitali
-sation
L’administration en I.V. ou en sous-cutané, après chimiothérapie ou
greffes, de G-CSF, glycoprotéine également produit par génie génétique
sous les noms de « Filgrastime » et « Lénograstime » et vendue sous les
noms respectifs de « Neupogen  »et « Granocyte  »). Le G-CSF diminue
de façon significative la durée de la neutropénie, du nombre d’épisodes
fébriles, de la quantité d’antibiothérapie et de durée d’hospitalisation (mais
ces 2 derniers points restent discutés) après chimiothérapie qu’il s’agisse
d’un lymphome non Hodgkinien ou d’une tumeur solide (cancer
pulmonaire par exemple).
Jean-Pierre Geslin, professeur.
22
C) LES DEFICITS LIES À DES INFECTIONS :
Il s’agit principalement de la rougeole (dans les pays en voie de
développement) et du virus de l’immunodéficience humaine.
SIDA (
des LT4).
Cytomégalovirus = C.M.V. (
des LT4 et fonction des T8
suppresseurs).
EBV (
des LB).
Lèpre lépromateuse (
des T).
Les différents types de lèpre, tous dus au bacille de Hansen, sont
déterminés par l’état nutritionnel du sujet :
• si l’état nutritionnel du sujet est bon, une réponse immunitaire à
médiation cellulaire peut se mettre en place. Cette réponse, qui
caractérise la lèpre tuberculoïde, est évaluable par la réaction
cutanée à la lépromine. Présence de granulomes formés de cellules
épithéliales et de lymphocytes.
• lorsque le système immunitaire est défaillant du fait d’une
dénutrition, apparaît la lèpre dite lépromateuse (sorte de forme
généralisée).
• la lèpre interpolaire est intermédiaire. Les granulomes sont ici
responsables de la destruction des nerfs périphériques avec pour
conséquence des insensibilisations et des amputations.
Polio (
des macrophages).
Jean-Pierre Geslin, professeur.
23
D) LES DEFICITS ASSOCIES A DES TROUBLES METABOLIQUES :
MALNUTRITION.
C’est une des causes essentielles des déficits immunitaires
particulièrement dans le Tiers Monde et, chez les personnes âgées, dans les
pays développés.
Les anomalies concernent surtout les cellules T., le taux des anticorps
étant souvent, au contraire, augmenté.
On incrimine souvent les carences vitaminiques conséquence de la
malnutrition.
La leptine est également impliquée. On a remarqué que les souris
génétiquement déficitaires en leptine (souris ob/ob) ou en récepteur de la
leptine (souris db/db) étaient obèses mais de plus présentaient un déficit
immunitaire avec réponse anormalement basse des cellules T. In vitro, à
des doses comparables aux doses physiologiques, la leptine s’est révélée
capable d’induire une prolifération des cellules T (plus au niveau des T
« naïfs que des T à mémoire). D’autres travaux in vivo vont dans le même
sens. Il semble que la leptine puisse faire basculer le profil immunitaire Th2
vers le profil Th1.
Cf. travaux de Lord et collaborateurs publiés dans « Nature » du 27 août 1998.
Le déficit en fer, comme sa surcharge induit chez le nourrisson, une
diminution de la bactéricidie.
DIABETE.
Le diabète sucré est à l’origine d’infections récidivantes siégeant surtout
au niveau de la peau et des voies urinaires.
INSUFFISANCE RENALE.
L’insuffisance rénale s’accompagne d’un déficit de l’immunité cellulaire
(avec des L circulants de l’ordre de5 %) et d’un déficit de
l’hypersensibilité retardée.
Il y a activation des monocytes (avec de la production d’IL1, d’IL6 et de
TNF alpha) et des lymphocytes T CD4+ mais un déficit en IL2 bloque la
réaction immunitaire.
Chez les malades ayant subi des transfusions, la bactéricidie des
neutrophiles est fortement diminuée du fait d’une surcharge en fer.
Pour toutes ces raisons :
• on note un défaut de réponse lors de la vaccination contre l’hépatite B.
• les hépatites B et C se chronicisent souvent.
• les infections sont nombreuses et il existe une élévation de fréquence des
septicémies (à point de départ cutané ou intestinal) et des péritonites.
Jean-Pierre Geslin, professeur.
24