Déficit immunitaire

Déficits immunitaires de l’enfant
DCEM 2010
Référence déficits immunitaires : optimiser leur
approche Revue du praticien 15 octobre 2007
DEFICITS IMMUNITAIRES
• Plus de 130 déficits connus, mais maladies
rares
• Fréquence : 1/5000 naissances
• Provoquent infections, auto-immunité,
allergie et cancers
• Découverte des gènes impliqués : meilleure
compréhension du Système Immunitaire
Immunité
• Immunité innée :
- Cellules NK
- Cellules phagocytaires (avec récepteurs toll-like (TLR) qui
reconnaissent des motifs microbiens)
- Complément
- Cytokines pro-inflammatoires
• Immunité acquise:
- facteurs cellulaires : lymphocytes T: Ag présenté en
association avec CMH
- Facteurs humoraux : lymphocytes B produisant les Ac
Origine des cellules du système immunitaire
Fonctions des lymphocytes T
Développement des lymphocytes B
Quand évoquer le diagnostic de
déficit immunitaire ?
• Infections = mode de révélation habituel, mais expression
clinique très variable
• Répétition et précocité des infections Infection à germe
opportuniste (CMV, pneumocystis..)
• Syndrome d’activation macrophagique, déficits
sydromiques
• Schématiquement :
- Infections bactériennes à germes encapsulés :
pneumocoque, haemophilus, pseudomonas dans les
déficits humoraux et déficits en protéines du complément
- Infections parasitaires (pneumocystis), fongiques et virales
ou à mycobactéries dans les déficits de l’immunité
cellulaire
L'interrogatoire de la famille et du carnet de santé
•généalogie familiale
•cancers,
•histoire familiale de décès dans la petite enfance
•parents apparentés
Vaccinations: réactions éventuelles au BCG (vaccin vivant...)
Comment explorer un déficit
immunitaire ?
• Examens simples orientant le diagnostic
- Numération formule sanguine : chiffre de
lymphocytes, de polynucléaires, de
plaquettes. Attention à l’hyperlymphocytose
physiologique du jeune enfant !
- Dosage de Immunoglobulines : âge de
l’enfant !
- Phénotypage des lymphocytes circulants
Comment explorer un déficit
immunitaire ?
• Examens plus spécifiques :
- Sous classes d’Ig
- Etude fonctionnelle des lymphocytes T:
tests de prolifération avec mitogènes
- Etude fonctionnelle des polynucléaires
- Myélogramme (ex : neutropénie)
- Etude du complément
Radiographie du thorax (voit on l’ombre du thymus
Rx Thoracique
: pneumopathie
interstitielle?…).
? Ombre thymique?
existe-t-il une
pneumopathie interstitielle
Quand suspecter une anomalie des LB ?
Maladie de Bruton
• Cas cliniques:
Enzo, né en 11/04
Pas d’antécédents familiaux (2 frères de la mère en
bonne santé)
Peu de problèmes infectieux :
- 11/06 : anite + angine streptococcique
- 01/08 : otite G
- 03/08 : pneumopathie lobaire Dte
Diagnostic et Tt
• Dosage des Immunoglobulines montrant
IgG < 0,5 g/l
• Profil lymphocytaire : pas de lymphocytes
B, mais lymphocytes T normaux
• Explorations complémentaires : mutation de
Btk chez l’enfant et sa mère
• Début de Tt immédiat par Ig IV puis Ig sous
cutanées
Brice né le 07 août 98
Hospitalisation à 23 mois pour fièvre
et neutropénie
Interrogatoire
- 2iéme enfant d’un couple non consanguin
d’origine française
- 1 sœur aînée de 8 ans qui va bien
- 1 oncle maternel décédé à l ’age de 11 ans
d’infection sévère
Antécédents personnels
- Vaccins à jour
- Hospitalisé à 3 reprises :
 à 16 mois : méningite présumée virale
 à 19 mois : fièvre à 40°C et grand Sd
inflammatoire (CRP = 220 mg/l) non
documentée
 à 20 mois : nouvelle méningite présumée
virale
- Nombreux épisodes d ’infections
rhinopharyngées justifiant d ’une
antibiothérapie.
Ludovic né le 28 mars 92
Hospitalisation à l ’age de 4 ans 1/2
pour pneumopathie récidivante et
suspicion de déficit immunitaire
Interrogatoire
- 2iéme enfant d’un couple non consanguin
d’origine française
- 1 sœur aînée de 9 ans qui va bien
- 1 oncle maternel décédé à 3 ans d ’une
méningite
Antécédents personnels
- Vaccins à jour (Tétracoq, ROR, BCG)
- Hospitalisé à 2 reprises :
 à 12 mois : diarrhée aiguë à Rotavirus
 à 38 mois : pneumopathie non documentée
= Sd inflammatoire : CRP = 260 mg/l
= Leuconeutropénie : GB : 3800/mm3(1% de PNN)
- Nombreux épisodes d ’infections
rhinopharyngées justifiant d ’une
antibiothérapie
Cliniquement
- Courbe staturo-pondérale normale
- Fièvre et symptomatologie pulmonaire avec
ronchus et râles bilatéraux
- Diarrhée aiguë fébrile
Biologie
- Grand Sd inflammatoire
- Neutropénie isolée :
360 /mm3 (Ludovic) - 38/mm3 (Brice)
Bactério
- Pseudomonas aeruginosa (selles + gorge) Brice
- pas de documentation bactério (sous ATB)
Bilan immunologique :
Brice
IgA
< 0,06
IgG
< 0,33
IgM
0,05
totaux (/mm3)
4070
B CD19+ (%)
<1
Test de stimulation 
n°
Ac vaccinaux
absents
Ludovic
<0,06
0,09
1,26
6307
<1
n°
absents
Agammaglobulinémie liée à l’X
• Otites chroniques, infections bactériennes
récidivantes (pulmonaires) : âge moyen de
diagnostic 30 à 40 mois (pour 10% diagnostic
après 5 ans)
• Parfois + précoce, cellulite,abcès, septicémie,
neutropénie (défaut de maturation des PNN en
situation de stress)
• Pas de gg cervicaux
• Déficit de développement des cellules B, mais
chez quelques patients, Ig G , Ig M ou IgA
résiduelles
• Réponse vaccinale nulle.
Agammaglobulinémie liée à l’X
• Diminution des cellules B circulantes : cellules
CD19 + <0,1%
• Moelle osseuse : présence de cellules précurseurs
B, mais pas de cellules pré-B ,ni de cellules B
matures
• Infections : H. influenzae, S. pneumoniae,
mycoplasmes, giardiase, infections chroniques à
enterovirus
• Meilleur pronostic actuel avec Ig IV/SC
Immunité Humorale : Bilan
•
•
•
•
•
Dosage pondéral des Ig sériques (normes)
Allohémagglutinines de groupe
Ac vaccinaux
Sous-classes Ig
Déficit cellulaire associé
Déficits Humoraux : traitement
• TT Substitutif par perfusions d ’Ig/Ig sous
cutanées, avec maintien de taux élevé 68g/l
• Antibiothérapie précoce et prolongée
• Antibiothérapie alternée au long cours
• Kinésithérapie respiratoire
• Bactrim si déficit T associé
• Drainage chirurgical d ’un foyer infectieux
(sinus)
Quand suspecter une anomalie des LT
(immunité adaptative)
-précoces
-Germes intracellulaires
-Virus ++
Déficits immunitaires T
• Anomalies de nombre ou de fonction des
Cellules T
• Infections répétées avec retard
staturopondéral
• Autoimmunité : hémato, colites, hépatites
• Déficit HLA II, Déficit cytokines, Déficit
CD3, Déficit ligand CD40 (hyper IgM)...
Déficit T : traitement
• Traitement préventif et curatif des infections
bactériennes, virales et fongiques
• Nutrition
• Transplantation de cellules souches
hématopïétiques avant complications
Cas clinique : Hugo né le 25/09/96
• Pneumonie
février 1998
• Pneumopathie traînante mars 1998
• Epiglottite avec 1 hémoculture positive à
Haemophilus
juillet 1998
• Bilan immunitaire Ig G nles, IgM élevées,
diminution des lymphocytes T
• IgG: 6.44 g/l, IgA: 0.90 g/l, IgM: 3.33 g/l déficit
en IgG2 et IgG4
• Vaccinations non faites (1 seule injection DT
polio)
Evolution
• Vaccins non faits malgré prescription pour étude
réponse vaccinale
• Persistance d’infections ORL et pulmonaires
pendant l’hiver : Tt ATB, kinésithérapie
• Scanner thoracique en 2000 : atélectasies du lobe
moyen et du LIG, pas de DDB
• Décision de débuter un Tt par Ig IV, car hyper IgM
et déficit en sous classes IgG2 et IgG4
• Début du Tt par Bactrim car aggravation de la
lymphopénie T
Bilan immunologique
• Hyper IgM, avec déficit en sous classes d’IgG,
absence de réponse Ac à Haemophilus et
pneumocoques malgré infections répétées
• Altération des fonctions T
correspond
habituellement à un déficit en CD40 ligand
• Pas d’anomalie moléculaire décelée chez Hugo
• Mucovisidose et dyskinésie ciliaire éliminées
Différents bilans:
08/98
03/99
04/00
09/00
10/02
07/05
12/05
LT
2730
2520
1710
1860
1937
3547
1128
LT4
850
833
530
391
329
355
250
IgG
IgM
5.31
2.83
-
7.97
4.74
-
-
11.1
1.25
-
-
Bilans étiologiques (C. Malcus):
Etude CD40L et expression des
molécules HLA normale en 2000
Pas de déficit en ADA ni en PNP
Présence de CD4/CD45RA+ et
CD31 + à 6% témoins d’une
thymopoïèse insuffisante
Absence d’anomalie de répartition
des familles Vβ sur CD4 et CD8
Répertoire T normal
Evolution ultérieure:
Poursuite des Ig IV et du Bactrim
Survenue d’une dilatation des bronches : suivi en pneumo
avec kiné respiratoire, antibiothérapie alternée
-Juin 04: apparition d’une diarrhée: cryptosporidiose.
-Février 05: polyadénopathie périphérique et abdominale:
biopsie ADP: ADP réactionnelle
Hypotrophie sévère
-Novembre 05: hospitalisé en réanimation pour
deshydratation aigue et intoxication à l’eau (HypoNa 117,
HypoK 2.3, perte de 14% du poids du corps) sur récidive de
la cryptosporidiose. Dénutrition.
Echographie abdominale: pneumatose du grèle, aspect de
cholangite sclérosante et persistance des ADP abdominales.
Fin 2005:
Cliniquement: dénutri, HMG à 6 cm, ballonnement abdo,
en AP complète pour cryptosporidiose sévère
Biopsie hépatique: fibrose portale, pas de cirrhose, pas de
cholangite sclérosante.
PCR EBV en augmentation: 16 750 copies
Colonisation digestive à ADV de type 2
PCR CMV positive dans le sang mais non quantifiable (<
500)
Allogreffe ? Conditionnement atténué ?
Greffe de cellules souches
hématopoiétiques
• Cordon 4/6ème identique, riche en l’absence de
donneur familial
• Conditionnement « réduit » : Fludarabine, SAL,
Melphalan
• Prévention infectieuse « musclée » : flux
laminaire, Bactrim, IgG IV hebdomadaires,
Cidofovir (adénovirus et cytomégalovirus, antiCD20 pour éviter réactivation de l’EBV et
alinia+azithromycine (cryptosporidiose)
Evolution post greffe
• Reconstitution hématologique à J30 avec
chimérisme complet (100% donneur)
• Seule complication : réactivation du CMV traitée
par antiviraux
• Arrêt de la majorité des Tt préventifs à 6 mois post
greffe du fait de la bonne reconstitution
immunitaire; Reprise des vaccinations
• Très bon état général à 3 ans post greffe.
Scolarisation normale
Déficits des PN ? Ex
Neutropénies
Neutropénies constitutionnelles
•
•
•
•
Maladies hétérogènes, rares
Blocage de la myélopoïèse
Mutations de gènes ELA2, HAX1, WAS,…
Amélioration du pronostic depuis
l’utilisation des facteurs de croissance (GCSF)
• Beaucoup plus rares que les neutropénies
auto-immunes de la petite enfance!
Déficits des PN/ macrophages ? Déficits de la bactéricidie
Granulomatose septique chronique (CGD)
•Incidence: 1/ 200 000
•Infections graves et récidivantes.
•Anomalies du système de la NADPH oxydase (phagocytose).
•Amélioration considérable du pronostic:
Prise en charge plus précoce, plus agressive
prophylaxie au long cours
Manifestations cliniques:
•Fonction de la localisation des granulomes.
•Infections récidivantes ++
•Apparition précoce: 70% avant 1 an.
Pneumopathies
79%
Abcès
68%
Adénites suppuratives
53%
Ostéomyélites/ arthrites
25%
Septicémies
18%
Otites
15%
Cellulites
5%
Méningites
4%
Divers: sténoses T.D, HPSMG, malabsorption, dénutrition…
Manifestations cliniques (suite):
Pneumopathie : Aspergillus (41%)
Abcès :
sous-cutané : Staphylococcus spp (27%),
hépatique : Staphylococcus spp (50%)
poumon : Aspergillus (23%)
cérébraux : Aspergillus (58%)
Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%)
Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%)
Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%)
Méningite : Candida (20%)
Aspergillus est responsable 1/3 des DC
Traitement
•
•
•
•
Préventif : Bactrim, antifongiques
Curatif : anti infectieux
Greffe de cellules souches hématopoïétiques
Thérapie génique ?
Syndromes d’activation
macrophagique
• Activation et prolifération non
maligne des Lymphocytes T et des
Macrophages.
• S’accompagnant d’une
Hypercytokinémie rendant compte
des principaux signes Cliniques et
Biologiques
SAM: Signes Cliniques
•
•
•
•
•
•
•
Fièvre
Splénomégalie
HPG, ADP..
Altération E.G.
Eruption cutanée (rash)
oedèmes
F. graves: Syndr. hémorragique, troubles de la
conscience/ convulsions…
• Autres dysfonctionnements d’organes
SAM:Signes Biologiques
• Cytopénie (>2 ou 3 lignées)
•
•
•
•
•
•
•
– Hb <9g/dl.
– Neutropénie <1000/mm3
– Thrombopénie <100.000/mm3
Hypertriglycéridémie (>3DS),
Fibrinopénie (<3DS)
Cytolyse hépatique
Baisse II, VII, X, (V). C.I.V.D.
Augmentation LDH, Ferritine.
Hyponatrémie
Lymphocytes T activés
SAM: Signes Histologiques
• Atteinte Moelle osseuse:
Hémophagocytose
• Infiltration des organes lymphoïdes par
Lymphocytes et Macrophages. Pas de
signe de malignité
Syndrome d’activation macrophagique:
Prédispositions constitutionnelles et acquises
Acquises
Constitutionnelles
Anomalies immunitaires
constitutionnelles
- Lymphohistiocytoses F.
- Maladie de Chediak-Higashi
- Maladie de Griscelli
- Maladie de Purtilo
Médicaments
Hémopathies M
Lymphome T EBV+
Histiocytose L.
Infections
Maladies métaboliques
Intolérance aux protéines dibasiques
Maladies auto-immunes
M. inflammatoires
ou rhumatismales
Conclusion: SAM
• Syndromes hémophagocytaires: rôle déterminant
de la fonction cytotoxique des Lymphocytes T.
• Diagnostic moléculaire/ Conseil génétique
• Traitement: Immunosuppresseur ciblant les
lymphocytes T/ greffes pour les formes
génétiques
Déficits immunitaires ‘syndromiques’
Ataxie télangiectasie
Syndrome de Wiscott Aldrich
• Cas clinique : Enzo, né en juillet 2001
• Premier enfant d’un couple non consanguin
• Eczéma à 1 mois traité par corticoïdes
locaux
• Thrombopénie à 3 mois de vie, associée à
une altération de l’état général
Cas clinique
•
•
•
•
-
Examen : taille et PC Nx, poids (-1 DS)
Polypnée, tirage intercostal (Sat 92%)
Pétéchies, quelques lésions d’eczéma
Examens :
Thrombopénie 37 G/L avec plaquettes petites
(5fl)
- Rx thorax : syndrome interstitiel
- LBA: pneumocystis, staphylocoque doré,
Klebsielles, candida parapsilosis
Bilan immunitaire
• Hypergammaglobulinémie (Ig G et Ig M)
• Phénotypage lymphocytaire : 4300 Ly avec
53% CD3, 48% CD4, 4% CD8
• Proliférations satisfaisantes avec PHA,
nulles avec tétanos (non vacciné)
• Coombs positif
Traitement
• Antibiothérapie adaptée et traitement
antifongique
• Isolement en chambre stérile
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques
à partir d’un donneur non apparenté après
amélioration de l’état pulmonaire
Traitement (suite)
• Conditionnement myéloablatif : Busulfan,
Endoxan, SAL
• Infection respiratoire motivant un séjour en
réanimation pendant 1 semaine à partir de J7
• GvH hépatique imposant l’accentuation de
l’immunosuppression
• Chimérisme partiel, avec persistance de la
thrombopénie , mais bon développement
immunitaire
Del 22q11 : syndrome de Di George
Conclusions
• Nombreux gènes connus
DG Précoce
• Lutte rapide et efficace contre infections
• Transplantation de moelle osseuse dans
DICS et déficits T , le + tôt
• Thérapie génique ?
• Dg anténatal