Thesis - Archive ouverte UNIGE

Thesis
Reference
Etude in vivo des promoteurs de C2TA
WALDBURGER, Jean-Marc
Abstract
Les malades qui souffrent du syndrome des lymphocytes dénudés souffrent d'infections à
répétition. La plupart sont porteurs de mutations dans le gène CIITA qui empêchent le
complexe majeur d'histocomptabilité de classe II (MHCII) de s'exprimer normalement. Ce
travail décrit deux lignées de souris auxquelles il manque une, respectivement deux des trois
séquences d'ADN qui règlent l'expression de CIITA. Dans la première lignée, les lymphocytes
B, les cellules dendritiques, les macrophages et la microglie sont toujours capables d'exprimer
le MHCII. Par contre, les cellules épithéliales du cortex du thymus et les tissus périphériques
n'expriment plus le MHCII. La sélection positive des lymphocytes T CD4+ est donc abolie. La
deuxième lignée présente les mêmes défauts d'expression du MHCII auxquels s'ajoutent
l'absence sélective de MHCII sur les lymphocytes B et les cellules dendritiques
plasmacytoïdes.
WALDBURGER, Jean-Marc. Etude in vivo des promoteurs de C2TA. Thèse de doctorat :
Univ. Genève, 2005, no. Méd. 10440
URN : urn:nbn:ch:unige-3527
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:352
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:352
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
1 / 1

UNIVERSITE DE GENEVE
FACULTE DE MEDECINE
Section de médecine fondamentale
Département de pathologie et
Immunologie
Thèse préparée sous la direction du Professeur Walter Reith
ETUDE IN VIVO DES PROMOTEURS DE C2TA
THESE
présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par
Jean-Marc Waldburger
de
Chêne-Bougeries (GE)
Thèse N°
Genève
2005

2
Remerciements
J'adresse mes plus vifs remerciements au Professeur Walter Reith qui m'a soutenu durant cette
thèse, et qui m'a enseigné les aspects techniques aussi bien qu'intellectuels de la démarche
scientifique en biologie. Ce travail n'aurait pas été possible sans les contributions essentielles
du Professeur Hans Acha-Orbea et de Salomé LeibundGut-Landmann. Le Professeur Adriano
Fontana et Tobias Suter ont aussi contribué à l’analyse et l’obtention des résultats. Ma
gratitude va également à Luc Otten et Annick Mühlethaler-Mottet qui ont initié les travaux
sur les promoteurs de CIITA dans le laboratoire de Bernard Mach. Je remercie la Roche
Research Fundation, qui m'a octroyé la bourse MD-PhD, ainsi que le Professeur Alain Junod
pour la bourse qui a financé mon salaire lors de la dernière année de mon doctorat.

3
Table des matières
I. Résumé de 150 mots ................................................................................................page 5
II. Description courte du travail......................... .........................................................page 6
III. Introduction
1. Structure et fonction des gènes et des protéines du complexe majeur d'histocompatibilité
1.1 Organisation génomique du MHC..............................................................page 9
1.2 Fonction du MHCI et des lymphocytes T CD8+........................................page 9
1.3 Les molécules du MHCII
1.3.1 Génétique des molécules du MHCII............................................page 11
1.3.2 Présentation des Ag par le MHCII...............................................page 12
1.3.3 Sélection des lymphocytes CD4+................................................page 14
1.3.4 Réponse immunitaire spécifique
1.3.4.1 Réponses immunitaires de type Th1 et Th2…………..page 16
1.3.4.2 L’hypothèse de co-stimulation………………………..page 18
1.3.4.3 Autres mécanismes de modulation de la réponse
immunitaire…………………………………………………...page 19
1.3.5 Expression du MHCII..................................................................page 20
1.3.6 Mécanismes moléculaires de la régulation de l'expression des
molécules du MHCII par CIITA..……………………………….page 22
a. Résumé...................................................................................page 23
b. Revue: "Regulation of MHC class II gene expression by
CIITA"....................................................................................page 24

4
IV. Résultats……………………………………………………………………………page 65
1ère partie: La délétion du promoteur IV du gène CIITA chez la souris abolit l'expression du
MHCII uniquement sur les cellules des tissus extra-hématopoïétiques……….……….page 66
a. Résumé du 1er article......................................................................................page 67
b. 1er article: "Selective abrogation of mhc class II expression on extra-hematopoietic
cells in mice lacking promoter IV of the CIITA gene".…...........……….…......page 68
2ème partie: Caractérisation des lymphocytes T CD4+ chez les souris avec une délétion du
promoteur IV du gène CIITA………………………………………………………….page 82
a. Résumé du 2ème article..................................................................................page 83
b. 2ème article: "Characterization of the CD4+ T cell compartment in mice lacking
promoter IV of the class II transactivator
gene".............................................................................................…..................page 84
3ème partie: L'expression du MHCII est régulée différemment entre les cellules dendritiques
conventionnelles et plasmacytoïdes………………................................…..………….page 95
a. Résumé du 3ème article..................................................................................page 96
b. 3ème article: "MHC class II expression is differentially regulated in plasmacytoid
and conventional dendritic cells"................................................…..................page 97
V. Conclusions et perspectives.......................................................…………………..page 107
VI. Annexes
1. Abréviations.......................................................................….....…...............page 113
VII. Bibliographie..........................................................………....................................page 116