Livre 2

information destinée au patient atteint de sclérose en plaques ou à son entourage
rapport d’activités
équipes financées en 2009
laboratoire
rapport d’activités
équipes financées en 2009
Neurobiologie : Branche de la biologie qui étudie
le fonctionnement du système nerveux.
Neuro-immunologie : Domaine de recherche
qui étudie les réactions immunitaires au sein du
système nerveux.
Recherche clinique : Domaine qui concerne toutes
les études menées sur des personnes, malades ou
en bonne santé et qui permettent d’analyser ou de
vérifier les effets cliniques et pharmacologiques
d’un médicament, de développer ou d’évaluer de
nouvelles techniques préventives, diagnostiques
ou thérapeutiques et d’étudier les facteurs influents
sur la maladie.
NEUROBIOLOGIE :
Laurence GOUTEBROZE - Paris
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de Boutique Malandrino Paris, Rustica S, Espoir
SEP de Moselle Est et Partner reinsurance.
Projet :
Rôle de la protéine SCHIP-1 dans l’organisation des fibres myélinisées in vivo
Rapport d’activité : La myéline permet la conduction rapide de l’influx nerveux chez les vertébrés. Elle fournit
une gaine isolante le long des fibres nerveuses qui est régulièrement interrompue par des structures appelées
« nœuds de Ranvier », de telle sorte que le potentiel d’action (courant électrique) « saute » d’un nœud à
l’autre, ce phénomène conduisant à une accélération significative de la conduction de l’influx nerveux.
SCHIP-1 est une protéine que nous avons identifiée comme étant fortement enrichie au niveau des nœuds
de Ranvier et des segments initiaux qui sont définis comme étant les premiers nœuds des fibres nerveuses.
L’objectif de notre projet de recherche était de comprendre le rôle de SCHIP-1 dans l’organisation de ces
régions, et plus généralement dans l’organisation et la fonction des fibres myélinisées qui sont altérées dans
le cadre de la sclérose en plaques (SEP). Pour cela, nous avons généré des souris modifiées chez lesquelles
la protéine SCHIP-1 n’est plus exprimée. L’analyse de souris jeunes (2 mois) a montré qu’elles ne présentent
pas de défauts majeurs d’organisation des nœuds de Ranvier et des segments initiaux, mais présentent par
contre des défauts d’organisation de certains faisceaux de fibres myélinisées, indiquant que SCHIP-1 joue
probablement un rôle important pour la mise en place de ces faisceaux au cours du développement.
Nous essayons maintenant de comprendre par quels mécanismes moléculaires SCHIP-1 pourrait exercer ce
rôle. Nous étudions également l’organisation des nœuds de Ranvier et des segments initiaux chez des souris
âgées (10 mois) afin de valider une hypothèse selon laquelle SCHIP-1 pourrait participer au maintien de ces
structures au cours du temps (hypothèse basée sur des résultats antérieurs)
Jean-François GHERSI-EGEA et Charlotte SCHMITT - Lyon
Financement et formation post-doctorale sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de la FRC, Martin
Bouygues et UNISER.
Projet :
Rôle du système plexus choroïde/liquide céphalo-rachidien dans la distribution
des cellules immunes dans le cerveau enflammé.
Résumé des travaux : Pour infiltrer le système nerveux central (SNC), les cellules immunitaires circulant dans
le sang doivent franchir des interfaces cellulaires qui protègent le cerveau. Les plexus choroïdes forment
l’une de ces interfaces, localisée entre le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR) qui circule dans les cavités
ventriculaires du cerveau. Les plexus choroïdes sont connus pour être la source de production du liquide
céphalo-rachidien.
Des travaux récents suggèrent que les plexus choroïdes sont une voie d’entrée jusqu’alors sous-estimée des
cellules immunitaires dans le cerveau au cours de la surveillance immunitaire normale, et peut-être également
au cours de la sclérose en plaques (SEP), contribuant ainsi à la localisation préférentielle des plaques et des
zones dégénératives à proximité des compartiments contenant le liquide céphalo-rachidien. Grâce à deux
modèles animaux de SEP développé chez le rongeur, nous avons suivi l’infiltration des cellules immunes dans
le cerveau avant et pendant la phase clinique de la maladie. Nous avons montré que plusieurs espaces du
cerveau contenant le liquide céphalo-rachidien, et en particulier un espace appelé velum interpositum (image
ci-dessus), jouent un rôle particulier dans le trafic des cellules immunes au cours de la surveillance neuroimmunitaire. Chez l’animal malade, ces espaces, ainsi que le tissu nerveux adjacent, sont particulièrement
envahis par les cellules immunitaires (image ci-contre).
Afin de comprendre le rôle joué par les plexus choroïdes dans le passage des cellules immunitaires au sein de
ces espaces liquidiens du cerveau, nous avons identifié plusieurs gènes susceptibles d’être impliqués dans la
migration des cellules immunitaires. Nous avons développé un modèle cellulaire qui permet d’étudier le trafic
des cellules immunitaires à travers l’interface sang-LCR, et permettra d’évaluer l’importance réelle de chacun
de ces gènes. Egalement grâce à ce modèle, nous avons montré que les plexus choroïdes ont une grande
capacité de sécrétion de chimiokines, des molécules capables d’attirer les cellules immunitaires.
Ce travail en cours, financé par l’ARSEP pour une période se poursuivant jusqu’en Janvier 2012, souligne
l’importance des compartiments liquidiens dans la surveillance immunitaire du cerveau, et montre leur
implication dans l’infiltration du SNC au cours de la pathologie neuro-inflammatoire. Il ouvre des voies de
recherche non explorées pour comprendre le trafic des cellules immunes entre le sang et le LCR, avec en
perspective l’espoir d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de réguler l’infiltration
leucocytaire dans le cerveau.
Ferdinand KAYA - Paris
Formation post-doctorale sur 1 an - Avec le soutien de Urpimmec et Capreval, M. Paul Grolier, M. Jacques
Cajan et M. Jean Dosmond.
Projet :
Etude de la remyélinisation du système nerveux central dans un modèle amphibien
de démyélinisation
Rapport d’activité : La sclérose en plaques est une maladie neurologique qui touche fréquemment les jeunes
adultes. En France, elle concerne environ 80 000 personnes et on enregistre environ 2 000 cas de plus chaque
année. Cette maladie revêt deux aspects important: l’aspect inflammatoire qui fait intervenir des mécanismes
complexes du système immunitaire, et l’aspect démyélinisation qui correspond à la perte partielle (par
plaques) de la gaine de myéline qui protège les axones des neurones dans le système nerveux central (SNC :
cerveau et moelle épinière).
Il existe des moyens de lutter contre l’aspect inflammatoire, mais à l’heure actuelle aucun traitement ne
permet de faire face à la démyélinisation persistante. Pourtant, le système nerveux central a des capacités
intrinsèques à régénérer des oligodendrocytes, qui sont les seules cellules qui fabriquent la myéline. On
assiste dans cette maladie à des tentatives de remyélinisation, mais qui sont insuffisantes pour s’opposer à la
progression de la mort neuronale.
Pour cette raison, nous avons créé des têtards de grenouille génétiquement modifiés exprimant un marqueur
fluorescent (GFP) dans les oligodendrocytes du système nerveux central associé à un gène qui permet
de les détruire de manière contrôlée et de créer ainsi la démyélinisation. Sur ces animaux, nous pouvons
contrôler le processus de myélinisation. Nous avons vérifié par des techniques d’histologie et de microscopie
que nous provoquons une démyélinisation par destruction des oligodendrocytes, mais que de nouveaux
oligodendrocytes s’installent et remyélinisent progressivement les nerfs. Notre objectif est d’identifier des
molécules pharmacologiques pouvant stimuler les capacités intrinsèques à la remyélinisation. Les têtards
démyélinisés sont peu actifs, et redeviennent très mobiles après remyélinisation. Actuellement, nous mettons
au point un test standardisé mesurant le mouvement des têtards, pour pouvoir tester à grande échelle des
produits activant la remyélinisation.
Brahim NAIT OUMESMAR et Maria-Cécilia ANGULO - Paris
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de Mme Boullier, M. Duguit, du groupe
Bouygues, du Jumping de Cabourg et le concert de Mme Dahan.
Projet :
Etude du rôle des entrées synaptiques des cellules NG2 au cours de la myélinisation
et remyélinisation
Résumé des travaux : Le projet que nous avons proposé a pour objectif d’élucider le rôle des connexions entre
les cellules NG2 (cellules du système nerveux considérées comme la source principale d’oligodendrocytes)
dans le contrôle du développement des oligodendrocytes (cellules myélinisantes) au cours de la myélinisation
et la remyélinisation du système nerveux central (SNC). Ce projet est issu d’une collaboration entre les équipes
de Brahim Nait Oumesmar (biologiste cellulaire et moléculaire) et de Maria-Cécilia Angulo (électrophysiologiste)
ayant un intérêt commun pour les précurseurs NG2, avec des approches et des expertises complémentaires.
Cette synergie nous permet plus spécifiquement d’analyser au niveau du corps calleux (zone particulière du
cerveau):
1) les changements morphologiques et fonctionnels des connexions des cellules NG2 au cours du
développement postnatal,
2) le rôle de ces connexions dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des précurseurs
d’oligodendrocytes, et
3) la fonction de l’innervation des cellules NG2 dans la remyélinisation.
Nous travaillons actuellement sur les objectifs un et trois. D’abord, nous avons analysé l’innervation des cellules
NG2 au cours du développement postnatal du corps calleux. Nos résultats ont montré une augmentation
significative et transitoire de l’initiation de la différenciation des cellules NG2 en oligodendrocytes myélinisants.
Par ailleurs, nous avons confirmé que les connexions ne persistent pas sur les oligodendrocytes différenciées.
De plus, nos analyses électrophysiologiques des connexions neurones-cellules NG2 suggèrent une possible
maturation fonctionnelle des connexions au cours de la deuxième semaine postnatale.
Afin d’établir le rôle des connexions neurones-cellules NG2 dans la remyélinisation, nous avons analysé le profil
de leur innervation après une démyélinisation induite dans le corps calleux. Nos analyses ont démontré une
augmentation transitoire de la densité des connexions des cellules NG2, 14 jours après démyélinisation, phase
correspondant à la différenciation des précurseurs d’oligodendrocytes en oligodendrocytes myélinisants.
De manière importante, nous avons aussi démontré la présence de connexions sur les cellules NG2 dans les
lésions actives et chroniques de sclérose en plaques.
L’ensemble de nos résultats suggère un rôle majeur des connexions neurones-cellules NG2 dans le contrôle
de la myélinisation et la remyélinisation.
Catherine LUBETZKI - Paris
Financement sur 1 an - Avec le soutien du groupe Bouygues
Projet :
Molécules de guidage et remyélinisation dans le système nerveux central
Résumé des travaux : Les précurseurs d’oligodendrocytes qui persistent dans le système nerveux central adulte,
sont la source principale des cellules remyélinisantes du système nerveux central. Dans la SEP, certaines plaques
de démyélinisation présentent une “dépopulation” en oligodendrocytes, suggérant l’hypothèse d’un mauvais
recrutement des précurseurs d’oligodendrocytes. Des études précédentes avaient identifiées des protéines,
appelées sémaphorines 3A (Sema3A) et 3F (Sema3F), comme étant des molécules de guidage attractives
(Sema3A) ou répulsives (Sema3F) pour les précurseurs d’oligodendrocytes. Dans cette étude, nous avons
observé une augmentation du taux de ces molécules dans un modèle expérimental de démyélinisation et chez
les patients atteints de sclérose en plaques. Nous avons pu montrer que les précurseurs d’oligodendrocytes
chez l’adulte exprimaient des récepteurs aux sémaphorines et que leur expression augmentait après une
démyélinisation. Dans un modèle animal adulte de démyélinisation, nous avons pu démontrer que la
Sema3A bloque le recrutement des précurseurs d’oligodendrocytes dans la zone démyélinisée. A l’inverse,
la surexpression de Sema3F accélère le recrutement des précurseurs d’oligodendrocytes et le taux de
remyélinisation.
Ces résultats permettent de mieux comprendre les défauts de remyélinisation et d’envisager des mécanismes
de réparation dans la sclérose en plaques.
Cathy SOULA - Toulouse
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien des assurances Matmut, A SEP 66, Sabardu
Tourisme, M. Alayrangues et M. Sabardu
Projet :
Mécanismes de spécification des précurseurs oligodendrocytaires: étude du rôle
de l’endosulfatase Sulf1 chez le poisson zèbre
Rapport d’activité : Nous nous intéressons aux tous premiers événements responsables de l’apparition des
oligodendrocytes au cours du développement embryonnaire. Notre objectif était de caractériser les gènes
majeurs du programme de développement de ces cellules et d’identifier les signaux inducteurs nécessaires à
la mise en route de ces programmes dans l’embryon. Des travaux antérieurs développés dans l’équipe et ayant
pour objectif d’identifier des gènes exprimés très précocement dans les oligodendrocytes immatures nous
ont conduits à nous intéresser à une enzyme dont la fonction est de réguler l’activité de différents signaux
perçus par les cellules qui l’expriment. Afin d’élucider le rôle de cette enzyme dans le développement des
oligodendrocytes, nous avons initié des études fonctionnelles en utilisant le modèle du poisson zèbre. Cet
organisme présente de nombreux avantages expérimentaux. En particulier, l’embryon étant transparent, il
est possible de suivre en temps réel le développement des oligodendrocytes qui expriment un marqueur
fluorescent en condition physiologique ou après inactivation de l’expression d’une protéine d’intérêt. Nos
résultats récents montrent que l’inactivation de cette enzyme est suffisante pour inhiber le développement
des oligodendrocytes dans l’embryon indiquant que cette enzyme joue un rôle clé dans l’engagement de
progéniteurs neuraux immatures vers un destin oligodendrocytaire.
Nos travaux actuels ont pour objectif d’identifier le ou les signaux régulés par cette enzyme. Nos résultats
encore préliminaires indiquent que cette enzyme sensibilise les progéniteurs
neuraux à l’activité d’un facteur sécrété connu pour être impliqué dans
l’induction à la fois des neurones et des oligodendrocytes. Notre hypothèse
de travail est que l’expression de cette enzyme par les progéniteurs neuraux
serait un élément déterminant dans le choix de leur destin. En sensibilisant ces
cellules à l’activité du facteur sécrété, l’enzyme les orienterait vers la production
d’oligodendrocytes au détriment des neurones.
Une meilleure compréhension de ces phénomènes précoces représente un
enjeu important pour définir des stratégies de production d’oligodendrocytes
à partir de progéniteurs neuraux et/ou de cellules souches.
Observation des oligodendrocytes immatures (flèches en A) dans une lignée
transgénique de poisson zèbre. Noter l’absence d’oligodendrocytes après inactivation
de l’enzyme Sulf1 (B).
NEUROIMMUNOLOGIE :
Daniel Gonzales Dunia & Grégoire Chevalier - Toulouse
Financement & formation post-doctorale sur 1 an - Avec le soutien de l’Amicale Peypinoise des secouristes et
du comité Feux des forêts, de M. Michaka, M. Meyer et M. Surin
Projet :
Analyse des mécanismes de la destruction neuronale et axonale provoquée par les
lymphocytes T cytotoxiques : une cible alternative pour l’immunothérapie dans la
SEP ?
Rapport d’activité : La réponse inflammatoire auto-immune qui caractérise la Sclérose en Plaques (SEP) conduit
à des atteintes des neurones et des axones. Ces atteintes participent aux déficits neurologiques et aux défauts
de remyélinisation chez les patients. Les effecteurs immunologiques impliqués sont mal connus, mais des
résultats récents suggèrent que les lymphocytes T cytotoxiques, ou cellules tueuses, pourraient jouer un rôle
majeur. Notre projet visait à développer des modèles expérimentaux permettant de démontrer formellement
la capacité de ces cellules à « tuer » les neurones, ainsi que d’analyser de façon fine les mécanismes à l’œuvre
lors des interactions entre lymphocyte T cytotoxique et neurones. Nous avons utilisé un modèle induit
d’inflammation de type T cytotoxique combiné à des cultures de neurones. Grâce à des approches d’imagerie
cellulaire en temps réel, nous avons obtenu des informations nouvelles sur la dynamique des interactions
entre neurones et lymphocytes T cytotoxiques. Nos résultats démontrent clairement que ces cellules isolées
du cerveau peuvent interagir spécifiquement avec les neurones. Après contact, ces lymphocytes provoquent
des changements morphologiques et physiologiques sur les neurones, conduisant à leur destruction. Les
caractéristiques de cette interaction sont cependant très différentes des autres cellules plus classiquement
ciblées par les lymphocytes.
Nos résultats constituent donc la première description précise des modalités d’attaque des neurones par
les lymphocytes T cytotoxiques. Nous espérons que ces informations pourraient permettre dans l’avenir
d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour un meilleur contrôle des lésions axonales et
neuronales observées chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Jean-Paul Soulillou - Nantes
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de l’AFSEP
Projet :
Caractérisation des cellules T auto-immunes engagées dans une synapse immune
avec les cellules présentatrices d’antigène autologues dans la Sclérose en Plaques.
Rapport d’activité :
Dans le sang périphérique, les cellules T auto-réactives dirigées contre la myéline sont censées jouer un rôle
clé dans la sclérose en plaques (SEP), mais elles sont généralement considérés comme ayant des différences
qualitatives plutôt que quantitatives par rapport à celles trouvées chez les personnes contrôles.
Dans cette étude nous étudiées les cellules T auto-réactives dirigées contre la myéline selon une nouvelle
approche basée sur la capacité combinée de ces cellules d’acquérir des protéines membranaires provenant
des cellules autologues présentatrices d’antigène, et leur capacité à réagir contre la myéline utilisée comme
auto-antigène.
En utilisant cette approche, la fréquence les cellules T auto-réactives dirigées contre la myéline était
particulièrement élevée chez les patients atteints de sclérose en plaques comparativement aux témoins
appariés en âge et sexe. L’auto-réactivité contre la myéline était stable après plusieurs mois chez les patients.
Les cellules T auto-réactives dirigées contre la myéline sont des cellules T mémoires exprimant des protéines
spécifiques, suggérant leur capacité à retourner dans les tissus.
Ces données montrant une augmentation des cellules T auto-réactives dirigées contre la myéline chez les
patients atteints de sclérose en plaques, soutien l’origine auto-immune de la maladie.
Roland Liblau - Toulouse & Hartmut Wekerlé - Martinsried (Allemagne)
Financement sur 2 ans
Béatrice Pignolet - Toulouse & Kerstin Berer - Martinsried (Allemagne)
Formations post-doctoales, 1 an
Avec le soutien de ASARM, le groupe D&O, le Rotary Club de Château-Thierry, M. Roger Serey et l’UNISEP
Projet :
Etude de la réactivité immunologique croisée entre deux auto-antigènes, MOG et
NF-M, conduisant au phénomène d’auto-immunité cumulative dans un modèle
murin
Rapport d’activité : Nous avons fait l’observation originale que dans un modèle murin de Sclérose en Plaques
(SEP) des lymphocytes T reconnaissant un auto-antigène de la myéline (MOG) pouvaient également réagir
contre un autre auto-antigène (NF-M) du système nerveux central. Cette double reconnaissance n’est en
rien exceptionnelle et est assez fréquemment observée. Cette double auto-immunité portée par certains
lymphocytes semble leur conférer un potentiel pathogène accru. Nous souhaitons poursuivre l’analyse de
cette observation et en appréhender les conséquences in vivo.
Pour cela nous étudions chez l’animal les conséquences de la reconnaissance de chacun des 2 auto-antigènes
du système nerveux sur la maladie auto-immune induite chez l’animal, sur le développement des lymphocytes
T auto-réactifs reconnaissant l’auto-antigène de la myéline.
Les implications de ce nouveau concept en auto-immunité pour la sclérose en plaques peuvent être
importantes. En effet, la présence d’une réponse auto-immune contre MOG et contre NF-M a été décrite chez
les patients. De plus, si ce concept s’applique également à l’homme, il permettra d’identifier des lymphocytes
particulièrement pathogènes et donc des cibles thérapeutiques privilégiées.
RECHERCHE CLINIQUE :
Emmanuelle Leray - Rennes
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de Motards Solidarité 56 et du Jumping de
Cabourg
Projet :
Etude multicentrique française de la mortalité des patients atteints de SEP
Rapport d’activité : Au cours de la première année (2010), l’investigateur principal du projet a obtenu les
autorisations légales nécessaires (Comité Consultatif du Traitement de l’Information en matière de Recherche
dans le domaine de la Santé et Commission Nationale Informatique et Libertés) pour mener à bien l’étude
SURVIMUS.
Dans le même temps, l’étude a été proposée à tous les centres experts de la sclérose en plaques en France et
14 d’entre eux, répartis sur l’ensemble du territoire, ont accepté de participer (Besançon, Bordeaux, ClermontFerrand, Dijon, Fort de France, Lille, Lyon, Marseille, Nancy, Nice, Rennes, Saint Etienne, Strasbourg, Toulouse).
Ainsi, le nombre attendu de patients atteints de sclérose en plaques inclus dans l’étude sera d’au moins
20 000 personnes. Les centres participants sont actuellement en train de collecter les éventuelles informations
manquantes de leurs patients, notamment celles qui permettront l’obtention du statut vital au 1er janvier 2010
en interrogeant le registre national (Répertoire National d’Identification des Personnes Physiques).
La seconde partie du projet, réalisé courant 2011, permettra d’obtenir le statut vital des patients et d’effectuer
l’analyse statistique des données, afin de publier les résultats de cette étude française de grande ampleur en
2012.
Eric Thouvenot - Montpellier
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de l’AFSEP
Projet :
Recherche de marqueurs de sclérose en plaques rémittente après un 1er évènement
démyélinisant par analyse protéomique quantitative du liquide céphalorachidien.
Rappel de l’objectif du projet de recherche
La Plateforme Protéomique Fonctionnelle de Montpellier (PPF) a bénéficié d’un financement à hauteur de
50 000 euros pour 2 ans pour un projet visant à identifier des biomarqueurs potentiels de sclérose en plaques
(SEP) dans le liquide céphalorachidien (LCR) de patients, en utilisant une approche protéomique quantitative.
La moitié des fonds ont été versés en décembre 2009 et utilisés en 2010.
Le but du projet est d’identifier des biomarqueurs précoces et spécifiques de la sclérose en plaques, dès le
premier événement démyélinisant (syndrome cliniquement isolé). En effet, parmi les patients présentant un
premier épisode neurologique compatible avec une 1ère poussée de sclérose en plaques, seulement une partie
(50 à 80% selon les séries) développera réellement une sclérose en plaques définie par l’apparition d’une 2ème
poussée dans les 10 ans. Le principal facteur pronostique est la présence de lésions cérébro-médullaires en
IRM et de bandes oligoclonales en immunoélectrophorèse du liquide céphalorachidien (LCR). Le diagnostic
peut être rendu plus précoce par la découverte de nouvelles lésions en IRM, mais reste tardif et expose les
patients à des poussées pouvant laisser des séquelles. Ainsi, en identifiant des marqueurs de la SEP dans le
liquide céphalorachidien des patients présentant un syndrome cliniquement isolé, on pourrait accélérer leur
prise en charge thérapeutique, sans traiter les patients qui ne présenteront pas de récidive.
Dans un premier temps, nous avons choisi de comparer le liquide céphalorachidien de patients atteints de
SEP de façon certaine (ponction lombaire réalisée lors de la 2ème poussée) à celui de patients contrôles ne
présentant pas de maladie inflammatoire du système nerveux central. Ce travail a fait l’objet de cette 1ère
année d’étude.
Par la suite, nous nous attacherons à comparer le liquide céphalorachidien des patients ayant présenté un
syndrome cliniquement isolé et ayant développé une SEP dans l’année suivant le syndrome cliniquement isolé
au liquide céphalorachidien de patients n’ayant pas évolué. Ceci nous permettra d’identifier des marqueurs
d’activité de la maladie et devrait nous permettre de mieux identifier les patients à fort risque de rechute
précoce.
Etat d’avancement du projet
Grâce au financement de l’ARSEP, nous avons démarré les premières mises et tester plusieurs approches.
Celles-ci nous ont permis de définir un protocole optimal pour l’analyse des échantillons de LCR :
La comparaison du LCR de 3 groupes de 10 patients atteints de SEP, comparativement à 3 groupes de
10 patients contrôles a permis :
-L’identification de 462 protéines dans le LCR (contre seulement 256 protéines auparavant).
-La quantification relative de 458 protéines entre les 6 pools de patients (Figure 1).
-La variation significative de 14 protéines d’intérêt et biomarqueurs potentiels de SEP, en comparant les
échantillons de patients SEP et contrôles appariés 2 à 2.
Ces 1ers résultats à la hauteur de nos espérances sont en cours de validation par mélange des échantillons entre
les groupes. Cela permettra d’obtenir une liste de biomarqueurs candidats plus restreinte mais plus fiable.
Forts de cette expérience, nous avons pu débuter la 2ème phase du projet dès début 2011, avec la comparaison
des patients ayant présenté un
syndrome cliniquement isolé et ayant
converti rapidement vers une SEP à
des patients syndrome cliniquement
isolé stables. Cela nous permettra
d’identifier des biomarqueurs de
conversion rapide après un syndrome
cliniquement isolé, afin de mieux
cibler les patients requérant un
traitement précoce.
Agnès Fromont - Dijon
Financement sur 1 an - Avec le soutien de SEP Loire Sud, de M. Cortat et l’association des amis de Laeticia
Lejeune
Projet :
Épidémiologie de la Sclérose en Plaques en France
Rapport d’activité : Un gradient de prévalence (proportion de malades présents dans la population à un
moment donné) Nord – Sud de la Sclérose en Plaques (SEP) a été mis en évidence en Europe (prévalence de
120,4 pour 100 000 habitants en Norvège contre 35 à 90 pour 100 000 en Italie.
La position centrale de la France en Europe en fait un pays intéressant pour mieux comprendre les raisons
de ces disparités. Cependant, les études réalisées en France jusqu’à présent portent sur des populations non
représentatives (cohortes hospitalières ou régionales…), et s’appuient sur des modalités différentes ce qui
rend toute comparaison impossible. Afin d’effectuer une étude nationale avec une méthodologie unique, la
Caisse Nationale d’Assurance Maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) met à notre disposition ses données
d’affections de longue durée (ALD) pour la sclérose en plaques. Ce régime couvre 87 % de la population
française. Cette étude permet d’étudier les variations géographiques de la prévalence de la sclérose en plaques
en France et d’identifier ses déterminants socio-économiques et environnementaux.
La prévalence des ALD pour SEP en 2004, département par département, sur l’ensemble du territoire
métropolitain ont été calculé afin d’étudier les variations géographiques de prévalence de la SEP en France.
Afin de tenir compte des différences de taille de populations entre départements, nous avons appliqué un
modèle statistique particulier. De façon inattendue, Paris et sa banlieue ainsi que la Côte d’Azur ressortent
comme deux zones à faible prévalence. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication parue dans Brain en
2010 (Fromont et coll. Brain 2010).
Nous avons obtenu les données de la CNAMTS nous permettant d’estimer l’incidence (nombre de nouveaux
cas d’une maladie par unité de temps dans une population donnée) de la SEP parmi les affiliés au régime
général et aux régimes spéciaux entre 2001 et 2007. Ces données combinées aux taux d’affiliation au régime
général par département, par âge et par sexe et au taux de notification à la CNAMTS, nous ont permis d’estimer
l’incidence de la sclérose en plaques sur l’ensemble de la population française (7,8 pour 100 000 habitants).
Nous avons également estimé les variations géographiques d’incidence de la sclérose en plaques, et ainsi
confirmé le risque plus important de sclérose en plaques dans le nord et l’est de la France, ainsi que le sous
risque le long de la côte méditerranéenne et le long de la vallée du Rhône.
Christian Confavreux - Lyon
Financement sur 2 ans (rapport intermédiaire) - Avec le soutien de M. Routhier, de la Fondation le Roch-Les
Moustquetaires et la maison de l’Amitié
Projet :
NOMAD’MUS : Création d’une cohorte Française de Neuro-optico-myélite aigue de
Devic et des syndromes neurologiques apparentés
Rapport d’activité : La neuro-optico-myélite aigüe de Devic (NOMAD) est une pathologie inflammatoire qui
touche presque exclusivement les nerfs optiques et la moelle épinière. Elle a longtemps été considérée comme
une forme particulière de sclérose en plaques (SEP). Cependant, des travaux récents ont montré de nombreuses
différences entre sclérose en plaques et NOMAD notamment avec la découverte d’un anticorps, NMO-IgG.
Cet anticorps est présent uniquement chez les patients atteints de NOMAD ou de syndromes neurologiques
apparentés. La distinction entre NOMAD et sclérose en plaques est cruciale car les deux pathologies sont
différentes en termes de traitement et de pronostic.
L’objectif principal de notre travail était de constituer une cohorte française de patients atteints de NOMAD
ou de syndromes neurologiques apparentés pour mieux en décrire les caractéristiques cliniques, biologiques,
d’imagerie et pour améliorer leur prise en charge. Un total de 40 centres répartis en métropole et outre-mer
participent activement à cette étude. Nous avons pu déjà enregistré dans notre base 241 patients, ce qui en
fait à ce jour la plus importante base de données européenne sur la NOMAD. La création de cette cohorte
nationale devrait aboutir à une meilleure connaissance des caractéristiques de cette pathologie et donc
améliorer sa prise en charge, ne serait-ce que par une plus grande sensibilisation des neurologues, du corps
médical et du grand public à la NOMAD. Cette meilleure connaissance de la NOMAD permettra également
d’éviter les erreurs et retards diagnostiques à l’origine de thérapeutiques coûteuses, inadaptées, inefficaces,
et inutilement dangereuses. Une amélioration de la qualité de vie du patient et également un impact socioéconomique important devraient ainsi découler de ce projet.
Notre second objectif principal était de créer une biothèque spécifique de ces maladies. Aujourd’hui nous
avons pu recueillir et stocker des prélèvements sanguins de 51 patients. Cette biothèque permettra d’aider
à la recherche fondamentale notamment sur la physiopathologie de ces maladies mais aussi de la sclérose
en plaques. En effet des travaux récents ont démontré que la NOMAD pouvait être considérée sur certains
aspects, comme un modèle d’étude de la sclérose en plaques.
Enfin, nous avons pu améliorer les tests de détection des anticorps spécifiques de la NOMAD, permettant de
mieux différencier les patients NOMAD des patients SEP et donc d’adapter le traitement de manière précoce.
Figure 1 : Illustration du test utilisé en routine pour la détection des anticorps spécifiques de la NOMAD.
1A : cellules exprimant fortement la molécule cible des anticorps (en vert) ;
1B : fixation du sérum de patients sur ces mêmes cellules (en rouge) ;
1C : fusion des 2 images (en jaune)
Fondation pour l’aide à la recherche sur la sclérose en plaques
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2011