RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Ce
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Résumé des caractéristiques du produit RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT ▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Valproate Retard EG 300 mg comprimés à libération prolongée Valproate Retard EG 500 mg comprimés à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Valproate Retard EG 300 mg 1 comprimé à libération prolongée contient 200 mg de valproate de sodium et 87 mg d’acide valproïque (ce qui équivaut à 300 mg de valproate de sodium). Valproate Retard EG 500 mg 1 comprimé à libération prolongée contient 333 mg de valproate de sodium et 145 mg d’acide valproïque (ce qui équivaut à 500 mg de valproate de sodium). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé à libération prolongée. Valproate Retard EG 300 mg Comprimés à libération prolongée blancs, allongés et portant une barre de cassure des deux côtés. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Valproate Retard EG 500 mg Comprimés à libération prolongée blancs, allongés et portant une barre de cassure des deux côtés. Le comprimé peut être divisé en doses égales. 1/21 Résumé des caractéristiques du produit 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Pour le traitement de: - Epilepsie généralisée sous forme d’absences et de crises myocloniques et tonico-cloniques - Epilepsie partielle (focale) et épilepsie généralisée secondaire, sous forme d’un traitement combiné si ces épilepsies ne répondent pas au traitement antiépileptique habituel. Remarque: Chez les jeunes enfants d’âge égal ou inférieur à 3 ans, les antiépileptiques à base d’acide valproïque ne constituent le traitement de premier choix que dans des cas exceptionnels (voir rubrique 4.4). 4.2 Posologie et mode d’administration Remarque: Lorsqu’on passe d’un traitement antérieur par d’autres formes pharmaceutiques (à libération non prolongée) à un traitement par Valproate Retard EG, il faut s’assurer que les taux sériques d’acide valproïque restent corrects. Posologie La posologie doit être déterminée et contrôlée de manière individuelle par un spécialiste. La détermination de la posologie doit se baser essentiellement sur le tableau clinique plutôt que sur le contrôle des concentrations sériques. En cas de symptômes toxiques ou de manque d’efficacité, la détermination des taux sériques peut s’avérer utile (voir rubrique 5.2). Le but est d’obtenir l’absence de crises en utilisant la dose la plus faible possible. Il est conseillé d’augmenter progressivement la posologie jusqu’à l’obtention de la dose efficace optimale. Divers dosages et formes pharmaceutiques sont disponibles pour faciliter les augmentations graduelles de la posologie et la titration précise de la dose d’entretien. En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 5 à 10 mg d’acide valproïque/kg de poids corporel. Il faut augmenter cette dose par paliers d’environ 5 mg d’acide valproïque/kg de poids corporel, tous les 4 à 7 jours. Dans certains cas, l’effet complet ne s’observe qu’après 4 à 6 semaines. Il ne faut donc pas augmenter trop rapidement la dose quotidienne au-delà de la posologie moyenne. 2/21 Résumé des caractéristiques du produit En cas de traitement de long terme, la dose quotidienne moyenne est de: - 20 mg d’acide valproïque/kg de poids corporel chez les adultes et les personnes âgées. - 25 mg d’acide valproïque/kg de poids corporel chez les adolescents. - 30 mg d’acide valproïque/kg de poids corporel chez les enfants. Par conséquent, les directives concernant les doses d’entretien quotidiennes sont les suivantes: Age Poids corporel Dose d’entretien moyenne en mg*/jour Enfants ** 3-6 ans Env. 15-25 kg 450-600 7-14 ans Env. 25-40 kg 750-1200 Adolescents à partir de 14 ans Env. 40-60 kg 1000-1500 Adultes À partir d’env. 60 kg 1200-2100 * Nombre de mg de valproate de sodium. ** Remarque: Chez les enfants jusqu'à 3 ans, l'on utilisera de préférence des formes posologiques contenant moins de substance active (p. ex. une solution). Pour le traitement chez les enfants ≥ 3 ans Valproate Retard EG 300 mg comprimés à libération prolongée, qui peut être divisé en doses égales, peut être utilisé. Si l’on utilise Valproate Retard EG en traitement combiné ou en thérapie de remplacement d’un autre médicament administré antérieurement, il faut réduire immédiatement la dose de tout autre antiépileptique administré simultanément, particulièrement s’il s’agit de phénobarbital. S’il faut arrêter la prise du médicament précédent, il faut le faire de manière progressive. L’effet d’induction enzymatique des autres antiépileptiques étant réversible, il faut surveiller les taux sériques d’acide valproïque pendant environ les 4 à 6 semaines suivant la dernière prise d’une telle substance active. Il faut également réduire la dose quotidienne si cela s’avère nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une hypoprotéinémie, il faut tenir compte du fait que les taux sériques de la fraction libre d’acide valproïque augmentent et il faut donc réduire la dose si nécessaire. Néanmoins, lors de tout ajustement de la posologie, le tableau clinique constitue le facteur décisif car la détermination des concentrations sériques totales d’acide valproïque peut donner lieu à l’élaboration de fausses conclusions (voir rubrique 5.2). On répartit la dose quotidienne en 1 à 2 prises distinctes. Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes Le traitement par Valproate Retard EG doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. Valproate Retard EG doit être prescrit de préférence en 3/21 Résumé des caractéristiques du produit monothérapie et à la dose minimale efficace, si possible avec les formes à libération prolongée pour éviter les pics plasmatiques. La dose journalière peut être répartie en deux prises minimum. Mode et durée de l’administration Il faut prendre les comprimés à libération prolongée de préférence 1 heure avant les repas (à jeun le matin). En cas d’effets indésirables gastro-intestinaux liés au traitement, il faut prendre les comprimés à libération prolongée pendant ou après les repas. Il faut les avaler entiers ou coupés en deux, ne pas les mâcher et les prendre avec une quantité abondante de liquide (par ex. un verre d’eau). La thérapie antiépileptique est toujours une thérapie de long terme. Un médecin spécialisé (neurologue, neuropédiatre) doit déterminer de manière individuelle le mode de titration de la dose, la durée du traitement et le mode d’arrêt du traitement par Valproate Retard EG. Généralement, il faut attendre que le patient ne présente plus aucune crise pendant au moins deux à trois ans avant de tenter de réduire la posologie ou d’arrêter le traitement. L’arrêt du traitement doit s’effectuer sous forme d’une réduction progressive de la dose sur une période de plusieurs mois à deux ans. Chez les enfants, on peut augmenter la dose en fonction du poids corporel plutôt que sur base de l’âge, afin d’éviter que les résultats de l’EEG ne se détériorent. L’expérience est limitée concernant l’utilisation à long terme de Valproate Retard EG, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans. 4.3 4.4 Contre-indications - Hypersensibilité à l’acide valproïque ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, de dysfonction hépatique active sévère ou de dysfonction pancréatique. - Dysfonction hépatique d’issue fatale au sein de la fratrie, suite à un traitement par acide valproïque. - Porphyrie. - Troubles de la coagulation. - Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi 4/21 Résumé des caractéristiques du produit Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes: Valproate Retard EG ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses, en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles du développement psychomoteur chez les enfants exposés in utero au valproate. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente quand une femme en âge de procréer traitée par Valproate Retard EG envisage une grossesse, ou en cas de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de Valproate Retard EG pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Le médecin doit s’assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques à l’aide de documents tels que le livret d’information patient pour l’aider à comprendre les risques. Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente ait bien compris: • la nature et l’importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles du développement; • la nécessité d'utiliser une contraception efficace; • la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement; • la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte. Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour recourir à un autre traitement avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6). Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par un médecin spécialiste de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Mises en garde De manière peu fréquente, on observe une atteinte hépatique sévère. Une atteinte pancréatique survient rarement. Ces affections surviennent le plus souvent chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans, qui sont susceptibles de développer des crises épileptiques sévères, particulièrement en cas d’association de l’acide valproïque à d’autres antiépileptiques ou en présence d’une lésion cérébrale, d’un retard mental ou d’une maladie métabolique héréditaire. Dans ce groupe de patients, l’administration d’acide valproïque doit s’effectuer de manière particulièrement prudente, sous forme d’une monothérapie et seulement après une évaluation de la balance risques/bénéfices. Dans la majorité des cas, l’atteinte hépatique s’observe au cours des six premiers mois de la thérapie, en particulier entre la seconde et la douzième semaine. L’expérience a révélé qu’au-delà de trois ans (surtout chez les patients de plus de 10 ans), la fréquence des maladies hépatiques se réduit considérablement. L’évolution de ces maladies peut s’avérer fatale. La survenue concomitante d’une hépatite ou d’une pancréatite augmente le risque d’évolution fatale. Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique Des pensées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques pour plusieurs indications. De plus, une méta-analyse des études randomisées au sujet des antiépileptiques, contrôlées contre placebo, a démontré une légère augmentation du risque de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec l’acide valproïque. 5/21 Résumé des caractéristiques du produit C’est la raison pour laquelle les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter éventuellement l’apparition de pensées et comportements suicidaires et un traitement adéquat doit être pris en considération. Les patients (et les prestataires de soin) doivent être informés de la nécessité de solliciter un avis médical si des symptômes de pensées ou de comportements suicidaires se présentent. Signes d’atteinte hépatite et/ou pancréatique Une atteinte hépatique et/ou pancréatique sévère ou fatale peut être précédée de symptômes aspécifiques tels que: augmentation de la fréquence/de la sévérité des crises, altération de la conscience s’accompagnant d’une confusion, agitation, troubles moteurs, malaise, asthénie, perte d’appétit, aversion pour des aliments familiers ou l’acide valproïque, nausées, vomissements, douleur abdominale, léthargie et particulièrement en cas d’atteinte hépatique, hématomes, épistaxis et oedème local ou généralisé. Il faut surveiller attentivement les patients concernant la survenue éventuelle de ces symptômes, particulièrement chez les nourrissons et les enfants de bas âge. En cas de symptômes sévères ou persistants, il faut réaliser les tests biologiques adéquats (voir ci-dessous, mesures de détection précoce), ainsi qu’un examen clinique complet. Le médecin traitant ne doit pas seulement se fier aux résultats biologiques, car ils ne sont pas toujours anormaux. Surtout après l’instauration de la thérapie, les taux d’enzymes hépatiques peuvent augmenter, indépendamment d’une altération de la fonction hépatique. Les antécédents médicaux et le tableau clinique constituent donc toujours des éléments cruciaux pour interpréter les résultats biologiques. Mesures de détection précoce d’une atteinte hépatique et/ou pancréatique Avant le début du traitement: il faut vérifier les antécédents médicaux détaillés (en particulier concernant les troubles métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les coagulopathies), l’examen clinique et des tests biologiques (par ex. PTT, fibrinogène, facteurs de coagulation, INR, protéines totales, numération sanguine incluant le nombre de thrombocytes, bilirubine, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alpha-amylase, glycémie). Quatre semaines après l’instauration du traitement, il faut contrôler les tests biologiques de paramètres de coagulation tels que l’INR et le PTT, ainsi que les taux de SGOT, de SGPT, de bilirubine et d’amylase. Chez les enfants ne présentant aucun symptôme clinique anormal, il faut contrôler régulièrement la numération sanguine (incluant le nombre de thrombocytes), ainsi que les taux de SGOT et de SGPT, par ex. lors d’une visite clinique sur deux. Chez les patients ne présentant aucun signe clinique mais ayant des tests biologiques pathologiques après 4 semaines de traitement, il faut effectuer trois contrôles de suivi à intervalles de maximum deux semaines, puis chaque mois jusqu’au sixième mois de traitement. Chez les patients ≥ 15 ans et chez les adultes, il faut effectuer des contrôles cliniques et biologiques avant d’instaurer le traitement, puis chaque mois pendant les 6 premiers mois de traitement. En général, en l’absence de résultats anormaux après 12 mois de traitement, on considère que 2 à 3 examens de suivi par an sont suffisants. Il faut informer les patients concernant les éventuels signes d’atteinte hépatique et/ou pancréatique et leur dire d’avertir immédiatement leur médecin traitant, indépendamment du schéma de visite mentionné cidessus, si des symptômes cliniques inhabituels surviennent. Il faut envisager un arrêt immédiat de la thérapie si l’un des symptômes suivants survient: Altération inexpliquée de l’état général, signes cliniques d’atteinte hépatique et/ou pancréatique, troubles de la coagulation, augmentation de plus de 2 à 3 fois des taux de SGPT ou de SGPT même en l’absence de signes cliniques (il faut tenir compte d’une induction des enzymes hépatiques par une médication concomitante), augmentation modérée (1 à 1,5 fois) des taux de SGPT ou de SGOT s’accompagnant d’une infection fébrile aigue, altération marquée des paramètres de coagulation, survenue d’effets indésirables indépendants de la dose. Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus 6/21 Résumé des caractéristiques du produit élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher. Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3). Autres précautions Hyperammoniémie avec des symptômes neurologiques: En cas de suspicion d’une déficience enzymatique du cycle de l’urée, des explorations métaboliques devront être effectuées avant le début du traitement par l'acide valproïque, étant donné le risque d’hyperammoniémie suite à l'acide valproïque (voir aussi rubrique 4.3). En cas d’apparition de symptômes tels qu'apathie, somnolence, vomissements, hypotension et fréquence accrue des crises épileptiques pendant le traitement par l'acide valproïque, la concentration sérique de l'ammoniaque et de l'acide valproïque doit être déterminée et une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Valproate Retard EG peut s'imposer. L'arrêt du traitement doit avoir lieu en concomitance avec l'administration d'une dose adéquate d'un autre antiépileptique. Il est à noter qu'après l'initiation du traitement par l'acide valproïque, des nausées inoffensives peuvent survenir, parfois associées à des vomissements et une perte de l'appétit, réversibles spontanément ou après une réduction de la dose. Hématologie Il est conseillé de contrôler la numération sanguine (incluant le nombre de plaquettes sanguines), le temps de saignement et les tests de coagulation avant de débuter la thérapie, avant une intervention chirurgicale ou dentaire et en cas d’hématome ou d’hémorragie spontanée (voir rubrique 4.8). En cas d’administration concomitante d’antagonistes de la vitamine K, il est conseillé de surveiller étroitement l’INR. Atteinte de la moelle osseuse Il faut suivre étroitement les patients ayant une atteinte préalable de la moelle osseuse. Réactions du système immunitaire L'acide valproïque peut, bien que rarement, induire un lupus érythémateux systémique et réveiller un lupus érythémateux systémique existant. Dès lors, chez les patients souffrant d'un lupus érythémateux systémique, les bénéfices de Valproate Retard EG et les risques éventuels doivent être évalués. L'association d'acide valproïque à la lamotrigine augmente le risque de réactions cutanées (sévères), en particulier chez les enfants. Insuffisance rénale et hypoprotéinémie Chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une hypoprotéinémie, il faut tenir compte d’une élévation de la fraction libre d’acide valproïque (fraction non liée aux protéines plasmatiques) et réduire la posologie de manière adéquate. Prise de poids Il faut informer les patients concernant une éventuelle prise de poids et concernant les mesures permettant de contrôler leur poids. Carbapénème L’utilisation concomitante d’acide valproïque/valproate de sodium et de carbapénèmes n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L'hormone thyroïdienne: 7/21 Résumé des caractéristiques du produit Dépendant de sa concentration plasmatique, le valproate peut déplacer les hormones thyroïdiennes de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur métabolisme, ce qui peut conduire à une supposition erronée de diagnostic d'hypothyroïdie. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions En cas d’association de valproate à d’autres agents antiépileptiques, des effets additifs sur les concentrations sériques des substances actives peuvent survenir. Médicaments affectant l’effet de l’acide valproïque: Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et la carbamazépine) augmentent l’élimination de l’acide valproïque et en réduisent donc l’effet. Il faut envisager que cet effet peut également survenir lorsqu’on arrête la prise de ces inducteurs pendant le traitement par acide valproïque, car les concentrations plasmatiques d’acide valproïque peuvent augmenter au cours des 2 premières semaines suivant le retrait de l’inducteur. Le felbamate provoque une augmentation linéaire et dépendante de la dose des concentrations sériques d’acide valproïque libre (augmentation de 18%). La méfloquine induit une réduction des taux plasmatiques d’acide valproïque et présente également le potentiel de déclencher des crises. Leur utilisation concomitante peut donc causer la survenue de crises d’épilepsie. Lors de l’administration concomitante d’acide valproïque et de carbapénèmes, des diminutions des taux sanguins de l’acide valproïque de l’ordre de 60-100% ont été rapportées en deux jours environ. Etant donné la survenue rapide et le volume de la diminution, l’administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés avec l’acide valproïque, n’est pas considérée comme étant contrôlable et sera par conséquent évitée. (voir rubrique 4.4) En cas d’administration concomitante de cimétidine, d’érythromycine et de fluoxétine, les concentrations sériques d’acide valproïque peuvent augmenter. Néanmoins, on a également rapporté des cas où les concentrations sériques d’acide valproïque diminuaient suite à la prise concomitante de fluoxétine. La prise concomitante d’acide valproïque et d’anticoagulants ou d’acide acétylsalicylique peut augmenter la tendance hémorragique. L’acide acétylsalicylique réduit également la liaison de l’acide valproïque aux protéines plasmatiques et peut accroître le risque d’hépatotoxicité. Les médicaments à base d’acide valproïque ne doivent pas être simultanément administrés avec l’acide acétylsalicylique pour traiter la fièvre et la douleur, en particulier chez les nourrissons et les enfants de bas âge. Il est donc conseillé de surveiller régulièrement les valeurs de coagulation sanguine pendant l’utilisation concomitante. Médicaments dont l’effet est affecté par l’acide valproïque: Phénobarbital et primidone. L’acide valproïque inhibe le métabolisme du phénobarbital. L’augmentation des concentrations de phénobarbital peut également se manifester sous forme d’une sédation sévère (surtout chez les enfants) et s’avère cliniquement significative. Dans ce cas, il faut réduire la dose du phénobarbital ou de la primidone (la primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital). Une surveillance attentive est donc recommandée, surtout pendant les 15 premiers jours du traitement combiné. Chez les patients recevant déjà une thérapie par phénytoïne, l’administration supplémentaire d’acide valproïque ou une augmentation de la dose de ce produit peut causer une élévation des taux de phénytoïne 8/21 Résumé des caractéristiques du produit libre (concentration de la fraction efficace non liée aux protéines plasmatiques), en l’absence d’une augmentation des taux sériques de la phénytoïne totale. Ceci peut accroître le risque d’effets indésirables, en particulier le risque d’atteinte cérébrale (voir rubrique 4.8). Lors d’une thérapie combinée par acide valproïque et carbamazépine, on a décrit la survenue de symptômes pouvant être dus à un renforcement de l’effet toxique de la carbamazépine par l’acide valproïque. Une surveillance clinique s’avère particulièrement indiquée au début de la thérapie combinée et il faut ajuster la posologie si nécessaire. Le valproate affecte le métabolisme et la liaison aux protéines de la codéine, du diazépam et du lorazépam. Chez des volontaires sains, le valproate déplaçait le diazépam de ses sites de liaison à l’albumine plasmatique et inhibait son métabolisme. En cas de traitement combiné, les concentrations du diazépam libre peuvent augmenter, tandis que la clairance plasmatique et le volume de distribution de la fraction libre du diazépam peuvent diminuer (respectivement de 25% et de 20%). Néanmoins, son temps de demi-vie reste inchangé. Chez des sujets sains, un traitement concomitant par valproate et lorazépam causait une réduction de la clairance plasmatique du lorazépam (allant jusqu’à 40%). Chez les enfants, les taux sériques de phénytoïne peuvent augmenter suite à l’administration concomitante de clonazépam et d’acide valproïque. L’acide valproïque inhibe le métabolisme de la lamotrigine et il peut donc s’avérer nécessaire de réduire la posologie de cette dernière. Quelques éléments indiquent que l’association de lamotrigine et d’acide valproïque peut accroître le risque de réactions cutanées, car on a rapporté des cas isolés de réactions cutanées sévères survenant dans les 6 semaines suivant le début de la thérapie combinée. Ces réactions se réduisaient partiellement suite à l’arrêt du traitement ou après l’instauration du traitement adéquat. L’acide valproïque peut augmenter d’environ 50% les taux sériques de felbamate. En cas d’association aux barbituriques, aux neuroleptiques et aux antidépresseurs, l’acide valproïque peut renforcer l’effet dépresseur central de ces médicaments. Il faut donc surveiller étroitement les patients recevant de telles associations et il faut ajuster les posologies de manière adéquate. L’acide valproïque étant partiellement métabolisé en corps cétoniques, il faut envisager l’éventualité d’une réaction faussement positive lors d’un test d’élimination de corps cétoniques chez les patients diabétiques suspectés d’avoir une acidocétose. L’acide valproïque peut augmenter les concentrations sériques de zidovudine, ce qui peut donner lieu à une augmentation de la toxicité de la zidovudine. Autres interactions: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez les patients ayant toléré les deux médicaments en monothérapie. Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique. Il peut être prudent d'examiner les concentrations d'ammoniaque dans le sang chez les patients ayant présenté un début d'hypothermie. Dans la majorité des cas, les symptômes et signes diminuaient à l'arrêt des deux médicaments. L’acide valproïque n’affecte pas l’effet des contraceptifs oraux (“la pilule”), car l’agent n’exerce aucun effet d’induction enzymatique. Les substances actives potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent augmenter l’hépatotoxicité de l’acide valproïque. 9/21 Résumé des caractéristiques du produit Suite au traitement concomitant par acide valproïque et clonazépam, un état d’absence est survenu chez des patients ayant des antécédents de crises d’absence. Chez une femme souffrant d’un trouble schizo-affectif, une catatonie est survenue suite au traitement concomitant par acide valproïque, sertraline et rispéridone. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Valproate Retard EG ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Risque lié à l'exposition au valproate pendant la grossesse L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie par valproate. Malformations congénitales Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l’incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3%. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n’a pu être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. Troubles du développement Les données mettent en évidence que le valproate peut entraîner des troubles du développement psychomoteur chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pendant la grossesse n’est pas connue avec certitude, mais la possibilité que le risque concerne toute la grossesse ne peut être exclue. Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que parole et marche tardives, capacités intellectuelles diminuées, capacités verbales (parole et compréhension) diminuées, ainsi que des troubles de la mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées. 10/21 Résumé des caractéristiques du produit Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins. Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4) Si une grossesse est envisagée • Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent exposer au risque de décès pour la mère et pour l'enfant à naître. • Chez les femmes envisageant une grossesse ou chez les femmes enceintes, le traitement par valproate doit être réévalué. • Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'épilepsie ou du trouble bipolaire. Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence d’alternative), il est recommandé: - - - d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques. une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est pas étayée à ce jour. d’instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Risque chez le nouveau-né - De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés. - Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. - Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse. - Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse. Allaitement Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8). La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement par /ne pas utiliser Valproate Retard EG doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. 11/21 Résumé des caractéristiques du produit Fertilité Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). L'administration du valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Au début du traitement par Valproate Retard EG, en cas de prise de doses plus élevées ou d’association à des substances actives d’action centrale, des effets sur le système nerveux central peuvent survenir (par ex. une somnolence ou une confusion), ce qui peut donc altérer l’aptitude à conduire des véhicules, à utiliser des machines ou à réaliser des activités associées à un risque de chute ou d’accident, indépendamment de la maladie sous-jacente. La prise concomitante d’alcool renforce cet effet. 4.8 Effets indésirables Très fréquent: ≥ 1/10 Fréquent: ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare: ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare: < 10 000 Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles Affections congénitales, familiales et génétiques (voir rubriques 4.4 et 4.6). Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: Thrombocytopénie ou leucopénie. Elles sont souvent totalement réversibles lors de la poursuite de la thérapie et toujours réversibles à l’arrêt du traitement par acide valproïque. Peu fréquent: Hémorragie. Très rare: Une altération de la fonction médullaire peut donner lieu à une lymphopénie, à une neutropénie, à une pancytopénie, à une anémie ou à une agranulocytose. Allongement du temps de saignement suite à une réduction des concentrations de fibrinogène, troubles de l’agrégation plaquettaire et/ou thrombocytopathie suite à un déficit en facteur VIII/facteur de Von Willebrand (voir rubrique 4.4). Des résultats isolés d'une réduction du taux de fibrinogène dans le sang; en général sans symptômes cliniques et en particulier à des doses élevées (le valproate sodique a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l'agrégation plaquettaire). 12/21 Résumé des caractéristiques du produit Affections du système immunitaire Rare: Lupus érythémateux. Fréquence indéterminée: Angio-œdème, syndrome DRESS (Eruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques). Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: Hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification des paramètres de fonction hépatique et ne nécessitant pas l’arrêt de la thérapie. De plus, on a rapporté des cas d’hyperammoniémie s’accompagnant de symptômes neurologiques. Dans ces cas, il est nécessaire d’effectuer des examens complémentaires. Fréquent: Prise ou perte de poids dépendante de la dose, augmentation ou perte d’appétit. Rare: Obésité Très rare: Hyponatrémie. Fréquence indéterminée: Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). Lors d’une étude clinique réalisée chez 75 enfants, on a observé une réduction de l’activité de la biotinidase au cours du traitement par des médicaments à base d’acide valproïque. On a également rapporté des cas de déficit en biotine. Affections psychiatriques Peu fréquent: Irritabilité, hyperactivité et confusion, surtout au début du traitement. On a également observé des hallucinations. Affections du système nerveux Fréquent: Somnolence dépendante de la dose, tremblements ou paresthésies. Des symptômes tels que fatigue, somnolence, apathie et ataxie ont été fréquemment observés pendant un traitement associé avec d'autres antiépileptiques. Peu fréquent: Céphalées, spasticité, ataxie, surtout au début du traitement. Peu après l’utilisation de médicaments à base d’acide valproïque, on a observé une encéphalopathie. La pathogenèse de cette affection n’est pas établie et l’encéphalopathie est réversible à l’arrêt du traitement. Dans certains cas, on a décrit une élévation des taux d’ammoniac ainsi qu’une élévation des taux de phénobarbital en cas d’association au phénobarbital. 13/21 Résumé des caractéristiques du produit Les cas de stupeur sont également peu fréquents. Cette stupeur évolue parfois vers le coma et est partiellement associée à une augmentation de la fréquence des crises. Les symptômes disparaissaient suite à une réduction de la posologie ou au retrait du médicament. La majorité de ces cas survenaient lors d’une thérapie combinée (en particulier avec le phénobarbital) ou suite à une augmentation rapide de la dose. Dans de rares cas, surtout en cas d’utilisation de fortes doses ou de thérapie combinée avec d’autres antiépileptiques, on a décrit une encéphalopathie chronique s’accompagnant de symptômes neurologiques et des troubles de la fonction corticale supérieure. La pathogenèse de ces affections n’est pas clairement établie. Très rare: Démence associée à une atrophie cérébrale, réversible à l’arrêt du traitement. On a rapporté la survenue d’un syndrome de Parkinson réversible. Au cours d’une thérapie de long terme par acide valproïque en association avec d’autres antiépileptiques (en particulier avec la phénytoïne), des signes d’atteinte cérébrale (encéphalopathie) peuvent survenir: augmentation de la fréquence des crises, déficit de la conduite, stupeur, faiblesse musculaire (hypotension musculaire), troubles moteurs (dyskinésie choréiforme) et modifications sévères et généralisées de l’EEG. Fréquence indéterminée: Sédation, troubles extrapyramidaux. Affections de l’oreille et du labyrinthe On a rapporté la survenue d’acouphènes. On a également rapporté une perte d’audition réversible ou irréversible, mais aucune association causale avec l’utilisation de médicaments à base d’acide valproïque n’a été établie. Affections vasculaires Rare: Vasculite. Affections gastro-intestinales Peu fréquent: Hypersialorrhée, diarrhée. Particulièrement au début du traitement, on a rapporté des cas peu fréquents de troubles gastro-intestinaux (nausées, douleurs gastriques). Ces troubles disparaissant généralement après quelques jours même si l’on poursuivait la thérapie. Rare: Atteinte pancréatique, parfois d’issue fatale (voir rubrique 4.4). Affections hépatobiliaires Peu fréquent: Une dysfonction hépatique sévère (parfois fatale) et indépendante de la dose peut survenir. Chez les enfants, le risque d’atteinte hépatique augmente considérablement, surtout en cas de thérapie combinée avec d’autres antiépileptiques (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: Alopécie transitoire et dépendante de la dose. Troubles de l’ongle et du lit de l’ongle. Rare: Erythème polymorphe. Très rare: Réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell). Affections musculo-squelettiques et systémiques 14/21 Résumé des caractéristiques du produit Des cas de baisse de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous un traitement de longue durée par le valproate de sodium. Le mécanisme par lequel le valproate de sodium influence le métabolisme osseux n’a pas été identifié. Affections du rein et des voies urinaires Rare: Syndrome de Fanconi (acidose métabolique, phosphaturie, aminoacidurie, glycosurie) réversible à l’arrêt du traitement par acide valproïque. Chez l’enfant, on a observé une énurésie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare: Aménorrhée, dysménorrhée, élévation des taux de testostérone et ovaires polykystiques. Fréquence indéterminée: Menstruation irrégulière. Troubles généraux et anomalies au site d’administration Peu fréquent: Œdème périphérique. Très rare: Hypothermie réversible à l’arrêt du traitement par acide valproïque. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le site internet: www.afmps.be. 4.9 Surdosage Lors de l’évaluation d’une intoxication, il faut envisager la possibilité d’intoxication multiple (par exemple, par la prise de plusieurs médicaments dans un but suicidaire). Aux taux sériques thérapeutiques (50 à 100 µg/ml), l’acide valproïque présente une toxicité relativement faible. Très rarement, à des taux sériques d’acide valproïque supérieurs à 100 µg/ml, on a observé une intoxication aiguë chez des adultes et des enfants. Dans la littérature scientifique, on a rapporté des cas isolés de surdosage aigu et chronique d’évolution fatale. Symptômes de surdosage: L’intoxication se caractérise par une confusion, une sédation évoluant parfois vers le coma, une faiblesse musculaire, une hyporéflexie et une aréflexie. 15/21 Résumé des caractéristiques du produit On a rapporté des cas isolés d’hypotension, de myosis, de troubles cardiovasculaires et respiratoires, d’œdème cérébral, d’acidose métabolique et d’hypernatrémie. Tant chez les adultes que chez les enfants, la présence de taux sériques élevés induisait des troubles neurologiques anormaux, tels qu’une tendance accrue aux crises et des modifications du comportement. Prise en charge d’un surdosage: On ne connaît aucun antidote spécifique. La prise en charge clinique d’un surdosage doit donc se limiter à la prise des mesures générales visant à éliminer la toxine et au soutien des fonctions vitales. Si possible, dans les 30 minutes suivant la prise, il faut induire des vomissements, réaliser un lavage gastrique ou administrer du charbon activé. Le lavage gastrique s’avère utile jusqu’à 10 à 12 heures après le surdosage. Une surveillance en soins intensifs s’avère nécessaire. L’hémodialyse et la diurèse forcée peuvent s’avérer efficaces. La dialyse péritonéale est moins efficace. L’expérience est insuffisante pour permettre une évaluation de l’efficacité de la perfusion de charbon hématogène, d’une substitution plasmatique complète et d’une transfusion. En particulier chez l’enfant, il est donc conseillé d’appliquer une thérapie médicale intensive, avec surveillance des concentrations sériques, mais il n’existe aucune procédure spécifique de désintoxication. Dans un seul cas, on a rapporté que l’administration intraveineuse de naloxone s’est avérée efficace pour soulager l’obnubilation. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Antiépileptiques, dérivés d’acides gras. Code ATC: N03AG01. L’acide valproïque est un agent antiépileptique. Il ne présente aucune similitude structurale avec les autres substances actives antiépileptiques. Le mode d’action le plus probable de l’acide valproïque consiste en une potentialisation d’une inhibition régulée par le GABA par l’intermédiaire d’un effet présynaptique sur le métabolisme du GABA et/ou d’un effet post-synaptique direct sur les canaux ioniques de la membrane neuronale. 16/21 Résumé des caractéristiques du produit 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L’acide valproïque est très peu hydrosoluble (1:800), tandis que le sel de sodium est très hydrosoluble (1:0,4). • Absorption: Suite à une administration orale, l’acide valproïque et son sel de sodium subissent une absorption rapide et presque totale au niveau du tractus gastro-intestinal. • Taux sériques, liaison aux protéines plasmatiques et distribution Le temps d’obtention du pic plasmatique dépend de la formule galénique: Valproate Retard EG 300 mg Lors d’une étude évaluant l’effet d’une dose unique après l’ingestion d’un repas riche en graisses, le pic plasmatique était atteint environ 5 à 12 heures après la prise d’un comprimé à libération prolongée. Après la prise d’une dose de 300 mg de valproate de sodium, on mesurait des concentrations sériques maximales de 10 à 29 µg/ml. Valproate Retard EG 500 mg Lors d’une étude évaluant l’effet d’une dose unique après l’ingestion d’un repas riche en graisses, le pic plasmatique était atteint environ 4 à 24 heures après la prise d’un comprimé à libération prolongée. Après la prise d’une dose de 500 mg de valproate de sodium, on mesurait des concentrations sériques maximales de 17 à 42 µg/ml. La relation entre la dose des comprimés à libération prolongée et les concentrations sériques est presque linéaire. L’intervalle thérapeutique moyen des concentrations sériques varie de 50 à 100 µg/ml (300 à 700 µM). Les effets indésirables (dont l’intoxication) sont plus probables à des concentrations supérieures à 100 µg/ml. Au niveau du liquide céphalorachidien, les concentrations d’acide valproïque varient en fonction de la fraction libre d’acide valproïque présente dans le plasma. 17/21 Résumé des caractéristiques du produit Le volume de distribution dépend de l’âge. Il varie généralement entre 0,13 et 0,23 l/kg; chez les patients plus jeunes, il est de 0,13 à 0,19 l/kg. Le taux de liaison de l’acide valproïque aux protéines plasmatiques est de 90 à 95%, et la liaison s’effectue principalement avec l’albumine. La liaison aux protéines diminue en cas d’utilisation de doses plus élevées. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez les personnes âgées et chez les patients ayant une dysfonction rénale ou hépatique. Lors d’une étude, on a observé des valeurs plus élevées de la substance active libre (8,5 à plus de 20 %) chez les patients ayant une altération significative de la fonction rénale. En cas d’hypoprotéinémie, les concentrations totales d’acide valproïque (c.-à-d., fractions libre et liée aux protéines) peuvent rester en grande partie inchangées, mais peuvent également diminuer suite à une augmentation du métabolisme de la fraction libre. • Biotransformation, élimination La biotransformation consiste en une glucuroconjugaison et en une β (bêta), ω (oméga) et ω-1 (oméga-1) oxydation. Après excrétion rénale, environ 20% d’une dose administrée se retrouvent dans l’urine sous forme de glucuroconjugués d’ester. Il existe plus de 20 métabolites. On considère que les métabolites issus de l’oméga-oxydation sont hépatotoxiques. Moins de 5% de la dose d’acide valproïque se retrouvent dans l’urine sous forme inchangée. Le métabolite principal est l’acide 3-céto-valproïque (3 à 60% dans l’urine). Chez la souris, ce métabolite exerce des effets antiépileptiques mais cet effet n’a pas été confirmé chez l’être humain. • Clairance plasmatique, temps de demi-vie plasmatique Lors d’une étude, la clairance plasmatique était de 12,7 ml/min chez des patients épileptiques. Chez des volontaires sains, elle varie entre 5 et 10 ml/min et augmente en cas de prise d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques. En monothérapie, le temps moyen de demi-vie plasmatique est de 12 à 16 heures et reste constant lors d’une thérapie de long terme. En cas d’association avec d’autres médicaments (par ex. primidone, phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine), le temps de demi-vie diminue et varie entre 4 à 9 heures, en fonction de l’induction enzymatique. Chez les nouveaux-nés, les nourrissons et les jeunes enfants jusqu’à 18 mois, on a rapporté des temps de demi-vie plasmatique compris entre 10 et 67 heures. On observait les temps de demi-vie les plus longs juste après la naissance. Au-delà de l’âge de 2 ans, les temps de demi-vie avoisinent les valeurs observées chez l’adulte. Les taux sériques à l’état d’équilibre sont généralement atteints dans les 3 à 5 jours (5 fois le temps de demi-vie). Chez les patients ayant une maladie hépatique, le temps de demi-vie s’allonge. En cas de surdosage, on a rapporté des temps de demi-vie allant jusqu’à 30 heures. Pendant la grossesse, on observe une augmentation du volume de distribution au cours du dernier trimestre et une augmentation correspondante de la clairance hépatique et rénale, avec une éventuelle réduction des concentrations sériques à une dose constante. 18/21 Résumé des caractéristiques du produit Il faut également tenir compte du fait que la liaison aux protéines plasmatiques peut se modifier durant la grossesse et que la fraction libre (active du point de vue thérapeutique) d’acide valproïque peut augmenter. 5.3 Données de sécurité préclinique Lors d’une étude de toxicité chronique réalisée avec des doses élevées (250 mg/kg chez le rat; 90 mg/kg chez le chien), on a rapporté une atrophie testiculaire, une dégénérescence du canal déférent et une insuffisance de la spermatogenèse, ainsi que des modifications pulmonaires et prostatiques. Chez le rat et la souris, les tests de mutagénicité réalisés sur bactéries se sont avérés négatifs. On a réalisé des études de long terme chez le rat et la souris. En cas d’utilisation de doses très fortes, on a observé une incidence accrue de fibrosarcomes sous-cutanés chez les rats mâles. Les études animales ont révélé que l’acide valproïque est tératogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Acésulfame potassium Copolymère basique de méthacrylate de butyle Sébacate de dibutyle Hypromellose Stéarate de magnésium Laurilsulfate de sodium Silice colloïdale hydratée Dioxyde de titane (E171). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 19/21 Résumé des caractéristiques du produit 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 300 mg: Flacon en verre brun (verre de Type III) muni d’une fermeture en plastique (LDPE): 50, 100, 200 et 500 comprimés à libération prolongée. Plaquette en Al/Al: 7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200 et 500 comprimés à libération prolongée. 500 mg: Flacon en verre brun (verre de Type III) muni d’une fermeture en plastique (LDPE): 50, 100, 200 et 500 comprimés à libération prolongée. Plaquette en Al/Al: 7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200 et 500 comprimés à libération prolongée. Pilulier en polypropylène muni d’une fermeture avec agent dessiccatif (à base de gel de silice): 30, 50, 100, 200 et 500 comprimés à libération prolongée. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières. 20/21 Résumé des caractéristiques du produit 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Eurogenerics SA Esplanade Heysel b22 1020 Bruxelles 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Valproate Retard 300 mg comprimés à libération prolongée: flacon: BE300851 Valproate Retard 300 mg comprimés à libération prolongée: plaquette: BE300867 Valproate Retard 500 mg comprimés à libération prolongée: flacon: BE300885 Valproate Retard 500 mg comprimés à libération prolongée: plaquette: BE300894 Valproate Retard 500 mg comprimés à libération prolongée: pilulier: BE300903 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: 27 août 2007 Date de dernier renouvellement: 24 février 2012 10. DATE D’APPROBATION/DE MISE A JOUR DU TEXTE Date d’approbation du texte: 02/2017 Date de mise à jour du texte: 03/2016 21/21
