Ce médicament fait l`objet d`une surveillance supplémentaire qui

RCP
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée
Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate Sandoz 300 mg comprimés à libération prolongée
Un comprimé à libération prolongée contient 200 mg de valproate de sodium et 87 mg d’acide
valproïque, qui équivalent ensemble à 300 mg de valproate de sodium.
Excipient à effet notoire: 28 mg de sodium
Valproate Sandoz 500 mg comprimés à libération prolongée
Un comprimé à libération prolongée contient 333 mg de valproate de sodium et 145 mg d’acide
valproïque, qui équivalent ensemble à 500 mg de valproate de sodium.
Excipient à effet notoire: 47 mg de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée:
Comprimé à libération prolongée oblong, de couleur blanche, pourvu d’une barre de cassure
Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Epilepsie généralisée primaire
- absences typiques et atypiques (petit mal)
- crises myocloniques
- crises tonicocloniques (grand mal)
- formes mixtes de crises tonicocloniques et d’absences
- crises atoniques
Peut également être utilisé dans les expressions d’une épilepsie qui ne réagit pas bien à d’autres anti-
épileptiques, comme:
Epilepsie partielle
- avec symptômes élémentaires (focaux) ou complexes (psychomoteurs).
- formes secondaires d’épilepsie généralisée, principalement crises akinétiques et atoniques.
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RCP
Souvent, la monothérapie est possible pour l’épilepsie généralisée primaire. Dans l’épilepsie partielle,
il faudra plus souvent administrer un traitement combiné, tout comme dans l’épilepsie généralisée
secondaire et dans les formes mixtes d’épilepsie généralisée primaire et d’épilepsie partielle.
Traitement d’un épisode maniaque en cas de trouble bipolaire, lorsque le lithium est contre-indiqué ou
n’est pas toléré. La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut s’envisager chez les patients
qui ont répondu à Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée lors de la manie
aiguë.
4.2. Posologie et mode d’administration
Enfants de sexe féminin, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée devrait être
instauré et les patientes devraient être étroitement suivies par un médecin spécialisé dans la prise en
charge de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement doit uniquement être instauré si les autres
traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.4 et 4.6). Le rapport bénéfice-risque doit
être soigneusement évalué de nouveau lors d’examens périodiques du traitement. Le traitement par
Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée doit de préférence être prescrit en
monothérapie, à la dose efficace la plus faible et, si possible, en libération prolongée pour éviter
d’atteindre le pic maximal de concentration plasmatique. La dose quotidienne devrait être divisée en
deux doses uniques au minimum.
Épilepsie
La dose efficace et la durée du traitement à long terme doivent être déterminées individuellement, en
veillant à utiliser la plus faible posologie possible pour contrôler l’épilepsie chez le patient, surtout s’il
s’agit d’une femme enceinte. Il est recommandé de mettre le patient sous monitoring durant la période
d’ajustement de la dose. Aucune bonne corrélation n’a été démontrée entre la dose quotidienne, le taux
plasmatique et l’effet thérapeutique, mais on vise malgré tout le plus souvent une concentration
plasmatique de 40 à 100 microgrammes de valproate de sodium par ml (300-700 micromoles/l).
Néanmoins, il n’est pas exclu d’obtenir des résultats favorables avec une concentration plus faible ou
plus forte, surtout chez l’enfant.
Si l’on administre 35 mg ou plus de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour, il est conseillé
de surveiller la concentration plasmatique.
Dans certains cas, la réponse complète au traitement n’est atteinte qu’au bout de 4-6 semaines. Il ne
faut dès lors pas augmenter trop vite la dose quotidienne au-delà des valeurs moyennes.
La dose maximale de 60 mg de valproate de sodium/kg/jour ne doit pas être dépassée.
Lors du passage d’un traitement par formes pharmaceutiques (à libération immédiate) à Valproate
Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée, il convient de veiller au maintien de taux
sériques adéquats.
En règle générale, on peut appliquer le schéma d’administration ci-dessous:
Monothérapie
Dose initiale:
Adultes et enfants
Débuter avec 10-15 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour, à répartir sur deux prises
ou plus et à prendre pendant les repas. Augmenter la posologie à un rythme hebdomadaire, en ajoutant
5-10 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour jusqu’à obtention de l’effet
thérapeutique désiré.
Dose d’entretien:
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RCP
En moyenne, la dose d’entretien est de 20-30 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par
jour, avec l’intervalle suivant:
Adultes: 9-35 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour
Population pédiatrique
15-60 mg de valproate de sodium/kg de poids corporel par jour
La dose d’entretien quotidienne optimale est habituellement répartie sur 1 à 2 prises, pendant les repas .
Enfants dont le poids corporel est inférieur à 20 kg
Chez ces patients, il convient d’utiliser une autre formulation de valproate afin de pouvoir adapter la
dose.
Les doses quotidiennes moyennes suivantes de valproate de sodium sont recommandées (tableau
fourni exclusivement à titre d’illustration):
Âge Poids corporel (en kg) Dose moyenne (en mg/j)
3 – 6 mois ≈ 5,5 – 7,5 150
6 – 12 mois ≈ 7,5 - 10 150 - 300
1 – 3 ans ≈ 10 - 15 300 - 450
3 – 6 ans ≈ 15 - 20 450 - 600
7 – 11 ans ≈ 20 - 40 600 - 1 200
12 – 17 ans ≈ 40 - 60 1 000 - 1 500
Adultes et sujets âgés ≥ 60 1 200 - 2 100
Traitement combiné
Si Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée est administré en association avec
ou en remplacement d’autres médicaments donnés précédemment, il convient d’envisager une
réduction de la posologie du médicament prescrit antérieurement (surtout s’il s’agit de phénobarbital)
afin d’éviter les effets indésirables (voir rubrique 4.5). Le cas échéant, le médicament précédent doit
être arrêté progressivement.
L’effet d’induction enzymatique d’autres anti-épileptiques – tels que phénobarbital, phénytoïne,
primidone et carbamazépine – étant réversible, il convient de mesurer la concentration sérique d’acide
valproïque environ 4-6 semaines après la dernière administration de ces anti-épileptiques et, si
nécessaire, de revoir la dose quotidienne à la baisse.
Épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire:
Chez les adultes: la posologie quotidienne doit être établie et contrôlée individuellement par le
médecin traitant. La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans les études
cliniques, une dose initiale de 20 mg de valproate/kg de poids corporel a également montré un profil
de sécurité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux
fois par jour. La dose doit être augmentée le plus rapidement possible pour atteindre la dose
thérapeutique la plus faible qui produit l’effet clinique désiré. La dose quotidienne doit être adaptée en
fonction de la réponse clinique, pour établir la dose efficace la plus faible pour le patient individuel.
La dose quotidienne moyenne est habituellement comprise entre 1 000 et 2 000 mg de valproate. Les
patients recevant des doses quotidiennes supérieures à 45mg/kg de poids corporel/jour doivent être
étroitement suivis. La poursuite du traitement des épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire doit
être adaptée individuellement, en utilisant la dose efficace la plus faible possible.
Chez les enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité de Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés
à libération prolongée pour le traitement des épisodes maniaques en cas de trouble bipolaire n’ont pas
été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
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RCP
Populations particulières de patients
Sujets âgés:
Chez les patients âgés, la pharmacocinétique du valproate peut être variable. La posologie doit être
ajustée jusqu’à ce que l’épilepsie soit sous contrôle (voir rubrique 5.2).
Utilisation en cas d’insuffisance rénale:
Chez les insuffisants rénaux, la dose doit éventuellement être revue à la baisse étant donné la
possibilité d’une élévation de la concentration sérique d’acide valproïque libre (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Il n’est pas strictement nécessaire de calculer la posologie au plus juste en mg/kg de poids corporel.
Chez certains patients recevant des doses inférieures, la dose quotidienne peut même être administrée
en une seule prise si elle est bien tolérée.
Mode d’administration
Les comprimés – ou les demi-comprimés si nécessaire – doivent être pris avec un verre d’eau plate (il
ne faut pas utiliser de boissons gazeuses) et avalés sans les mâcher. S’il se produit une irritation gastro-
intestinale en début de traitement ou pendant le traitement, les comprimés doivent être pris avec ou
après des aliments.
4.3. Contre-indications
- hypersensibilité au valproate de sodium, à l’acide valproïque ou à l’un des excipients mentionnés à
la rubrique 6.1
- troubles du foie ou du pancréas
- antécédents personnels ou familiaux de dysfonction hépatique sévère, principalement d’atteinte
hépatique médicamenteuse
- porphyrie hépatique
- diathèse hémorragique
Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés
par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le
syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un
trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Enfants de sexe féminin / Adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse:
Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les
enfants de sexe féminin, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes – à
moins que les autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés – en raison de son potentiel
tératogène élevé et du risque pour le fœtus exposé au valproate de présenter des troubles du
développement. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué de nouveau lors d’examens
périodiques du traitement, au cours de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de
procréer et traitée par Valproate Sandoz 300/500 mg comprimés à libération prolongée envisage de
faire un enfant ou si elle tombe enceinte.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du
traitement et doivent être informées des risques associés à la prise de Valproate Sandoz 300/500 mg
comprimés à libération prolongée pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
Le prescripteur doit veiller à ce que la patiente obtienne des informations exhaustives sur les risques
entraînés par la prise de ce médicament, en lui fournissant de la documentation pertinente; dont le
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RCP
livret d’information destiné aux patients, qui permet de mieux comprendre les risques associés à ce
traitement.
Le prescripteur doit notamment s’assurer que la patiente comprend:
- la nature et l’ampleur des risques de l’exposition au médicament pendant la grossesse, et
notamment les risques tératogènes et les risques de troubles du développement;
- le besoin d’utiliser un moyen de contraception efficace;
- le besoin de réexaminer régulièrement le traitement;
- le besoin de consulter son médecin rapidement si elle envisage de faire un enfant ou pense qu’elle
est enceinte.
Chez les femmes qui envisagent de faire un enfant, tous les efforts devront être déployés pour passer à
un autre traitement approprié, avant la conception de l’enfant, si possible (voir rubrique 4.6).
Le traitement par valproate devra uniquement être continué après un nouvel examen du rapport
bénéfice-risque de ce traitement chez la patiente, réalisé par un médecin spécialisé dans la prise en
charge de l’épilepsie et des troubles bipolaires.
Hématologie
Il est conseillé de contrôler la NFS (y compris les plaquettes), le temps de saignement et les tests de
coagulation avant d’instaurer le traitement, avant toute opération ou intervention de chirurgie dentaire,
ainsi qu’en présence d’hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).
Lésions médullaires
Les patients qui ont des antécédents de lésions médullaires doivent être placés sous surveillance
stricte.
Dysfonction hépatique
On a rapporté des cas rares de dommage hépatique sévère faisant suite à la prise de valproate de
sodium, parfois avec une issue fatale.
Les nourrissons et enfants de moins de 3 ans souffrant d’épilepsie sévère, et surtout d’épilepsie
associée à des lésions cérébrales, une arriération mentale, des maladies génétiques dégénératives et/ou
des troubles connus du métabolisme –comme déficit en carnitine, déficit en enzymes du cycle de
l’urée– et/ou des antécédents de dysfonction hépatique présentent le risque le plus élevé
d’hépatotoxicité, surtout durant les 6 premiers mois du traitement. Après l’âge de 3 ans, le risque
diminue au fil du temps. Le risque d’hépatotoxicité est plus élevé en cas d’association avec d’autres
anti-épileptiques, principalement chez les très jeunes enfants. Chez les enfants de moins de 3 ans,
l’utilisation concomitante de salicylates n’est pas recommandée en raison de la possibilité
d’hépatotoxicité.
Si l’on envisage de prescrire Valproate Sandoz à un enfant de moins de 3 ans, il est conseillé d’opter
pour une monothérapie. Toutefois, dans cette catégorie d’âge, il convient d’évaluer le rapport entre les
bénéfices potentiels et le risque de lésions hépatiques et de pancréatite avant d’instaurer le traitement.
Valproate Sandoz ne peut normalement pas être utilisé en traitement de première ligne chez les enfants
de moins de 3 ans. Valproate Sandoz ne peut être administré qu’avec prudence chez les petits enfants,
uniquement dans la mesure où les bénéfices l’emportent sur les risques et, si possible, la monothérapie
doit être préférée au traitement combiné.
Symptômes cliniques
Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic rapide. Il convient surtout d’accorder de
l’attention aux troubles suivants, qui sont susceptibles de précéder une jaunisse:
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