resume des caracteristiques du produit

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout
effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Convulex 300 mg gélules gastro-résistantes
Convulex 500 mg gélules gastro-résistantes
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
La substance active est l’acide valproïque. Par gélule respectivement 300 mg ou 500 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules gastro-résistantes
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Convulex est indiqué dans:
- l’épilepsie généralisée: grand mal; association grand mal + petit mal; petit mal: pycnolepsies,
absences, syndrome myoclonique et akinétique (Lennox), hypsarythmie (tic de Salaam, syndrome de
West),
- l’épilepsie partielle avec équivalents moteurs, sensoriels ou psychomoteurs.
Convulex peut être prescrit en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques dans
l'épilepsie secondaire généralisée et dans l'épilepsie partielle.
4.2 Posologie et mode d’administration
La posologie est exprimée en mg d'acide valproïque. L'efficacité thérapeutique est généralement observée
pour des concentrations plasmatiques d'acide valproïque de l'ordre de 40 à 100 mg/l (278 à 649 µmol/l).
Un taux sérique se maintenant au-delà de 200 mg/l (1388 µmol/l) nécessite une réduction de la posologie.
Posologie
A. En monothérapie
Il est absolument indispensable d'utiliser une posologie suffisamment élevée, répartie en 2 à 4 prises par
jour, de préférence pendant les repas. On commence le traitement par 15 mg/kg/jour quel que soit l'âge et
on augmente graduellement de 5 à 10 mg/kg/semaine.
Population pédiatrique
La posologie journalière moyenne s'élève à 30mg/kg chez le nourrisson et 20 à 30 mg/kg chez l'enfant et
l'adulte.
Exemple :
Jeunes enfants de 20 kg : 2 x 300 mg
Enfants de 35 kg : 3 x 300 mg ou 2 x 500 mg
Adultes de 65 kg: 3 à 4 x 500 mg
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Des doses supérieures à 40 mg/kg/jour chez le nouveau-né, à 35 mg/kg/jour chez l'enfant et à
30mg/kg/jour chez l'adulte sont rarement nécessaires.
Il est conseillé de mesurer les taux sériques pour des posologies supérieures à 50 mg/kg/jour.
B. En association avec d'autres antiépileptiques
L'acide valproïque est amené progressivement en 2 semaines jusqu'à la posologie optimale. La dose
journalière initiale d’acide valproïque est de 10 mg/kg et sera augmentée de 5 mg/kg/jour tous les 2 à 3
jours jusqu'à la posologie optimale.
En thérapie combinée, cette posologie optimale reste en général la même qu'en monothérapie bien qu'elle
soit parfois plus élevée.
Dès l'adjonction du valproate, on diminuera immédiatement d'un quart la dose des autres antiépileptiques
pour 2 raisons : (1) métabolisation accélérée de l'acide valproïque par induction des enzymes hépatiques et
(2) métabolisation ralentie des autres antiépileptiques par l'acide valproïque (Voir rubrique 4.5).
C. Lors de la substitution de l'acide valproïque par un autre antiépileptique, on réduira progressivement la
dose d'acide valproïque de 5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours.
D. Lors de la substitution d'un antiépileptique existant par de l'acide valproïque
Lorsque le valproate remplace un traitement antérieur, le sevrage des autres antiépileptiques doit être
progressif. La substitution durera 2 à 8 semaines. La durée en sera d’autant plus longue que l’épilepsie
est ancienne et que les crises sont mal contrôlées, mais également quand le traitement antérieur était
long et lorsqu’il comprenait du phénobarbital, de la primidone et/ou de la phénytoïne.
La dose de départ de valproate est de 5mg/kg et celle-ci est augmentée de 5 mg/kg tous les 4 à 5 jours
pour atteindre la dose optimale.
Les concentrations plasmatiques optimales se situent entre 60 et 100 mg/l bien que la relation entre
concentration plasmatique et effet thérapeutique soit plutôt faible.
E. Chez des enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par Convulex doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie. Le
traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements
(voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles
réguliers au cours du traitement. Convulex doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose
minimale efficace, si possible avec les formes à libération prolongée pour éviter les pics plasmatiques.
La dose journalière peut être répartie en deux prises minimum.
Mode d’administration
A usage orale.
Il est conseillé de répartir la dose en 3 à 4 prises par jour. A prendre de préférence pendant les repas.
En cas d'arrêt définitif du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose
journalière de 5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
- Affection hépatique active.
- Antécédent personnel et/ou familial d’insuffisance hépatique sévère (notamment médicamenteuse).
- Porphyrie hépatique.
- Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés
par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le
syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de 2 ans suspectés d’avoir un trouble
lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
-Hématologique:
- Au cours d'un traitement par Convulex, surtout au cours des 6 premiers mois de traitement, un
contrôle régulier du taux de thrombocytes, du taux de prothrombine et du temps de saignement est
recommandé. Ces contrôles sont également conseillés en présence d'hématomes spontanés, lors de
l'association à des antiagrégants ou anticoagulants, et avant toute intervention chirurgicale, en
particulier si la dose de valproate de sodium est supérieure à 30 mg/kg/jour.
- Les patients ayant des antécédents de lésion de la moelle osseuse doivent être étroitement
suivis.
- Chez les patients présentant une diathèse hémorragique existante, le Convulex doit être
administré avec prudence.
- L’acide valproïque exerce in vitro, sur plusieurs lignées cellulaires infectées, un effet stimulateur sur
la réplication du virus VIH. Bien que la conséquence clinique de cet effet ne soit pas connue, il faut
être prudent lors de l’administration d’acide valproïque à des patients atteints du SIDA.
-Pancréas: La survenue de pancréatites sévères, d’évolution éventuellement mortelle, a été très
rarement rapportée. Le risque d’issue fatale est maximum chez les enfants en bas âge et diminue avec
l’âge. Les facteurs de risque d’une pancréatite sévère sont : les formes sévères d’épilepsie et les
troubles neurologiques sévères en association avec une polythérapique anticonvulsivante. La survenue
conjointe d’une défaillance hépatique et d’une pancréatite élève le risque d’issue fatale. Il faut
conseiller aux patients de consulter sans délai leur médecin en cas de survenue de symptômes qui
peuvent signaler une pancréatite (douleurs abdominales, nausées, vomissements). Un examen médical
précis devra être effectué chez ces patients (comprenant le dosage des amylases sériques); l’arrêt de la
prise du valproate de sodium s’impose si une pancréatite est diagnostiquée. Les patients présentant des
antécédents de pancréatite devront être étroitement surveillés.
-Lupus érythémateux disséminé : Le valproate peut, même si cela est rare, induire un lupus
érythémateux disséminé ou aggraver un lupus érythémateux existant.
-Hyperammoniémie : En cas de suspicion d’une déficience enzymatique du cycle de l’urée, des
explorations métaboliques devront être effectuées avant le début du traitement, étant donné le risque
d’hyperammoniémie sous valproate.
- Chez les patients avec une insuffisance rénale, il convient de tenir compte de l'augmentation des
concentrations sériques en acide valproïque libre par une augmentation de la liaison protéique, et de
diminuer la posologie en conséquence.
- Chez les patients plus âgés, la pharmacocinétique du valproate peut être modifiée par une
augmentation du volume de distribution et une diminution de la liaison protéique, ce qui peut se
traduire par une augmentation de la concentration du médicament libre.
- Lors de l'interprétation des tests de cétonurie chez les diabétiques, il faut tenir compte du fait que
certains métabolites de l'acide valproïque peuvent fausser ces tests: phénomène de faux positifs.
- Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route
du traitement, suivi d'une surveillance périodique pendant six mois, tout spécialement chez les patients
à risque et chez les patients ayant des antécédents d’affection hépatique ; ces patients doivent être
placés sous étroite surveillance clinique (Voir rubrique 4.8). Le test de la fonction hépatique doit
inclure le temps de prothrombine, les transaminases et/ou la bilirubine et/ou les produits de
dégradation du fibrinogène. En effet, on peut observer, notamment au début de traitement, une
augmentation transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est
conseillé de pratiquer un bilan biologique complet, de reconsidérer éventuellement la posologie et de
réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres. Il est recommandé de suspendre le
traitement si les transaminases dépassent de trois fois la limite maximale admise. Le traitement pourra
être repris à la posologie minimale efficace après la normalisation du taux plasmatique. Si, dans ces
conditions, ce taux augmente à nouveau et atteint une valeur égale ou supérieure à trois fois la limite
maximale admise, il est conseillé d'arrêter définitivement le traitement. Cet arrêt consécutif à
l'augmentation des transaminases ne sera pas brusque mais on diminuera progressivement la posologie
en environ 1 semaine selon l'importance de la dose journalière administrée. Le choix de
l'antiépileptique de substitution sera laissé à l'appréciation du médecin et sera fonction du type
d'épilepsie.
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Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en
monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie qui est le plus
important chez les patients de cette catégorie d'âge.
En effet, le risque d'hépatopathie concerne avant tout les nourrissons et les jeunes enfants de moins de
3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un
retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique. Au-delà de l'âge
de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative. Dans la grande majorité des cas
rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus
souvent entre la deuxième et la douzième semaine, et généralement au cours d’une polythérapie
antiépileptique.
La possibilité d'effets hépato-toxiques graves, surtout chez l'enfant, impose un contrôle régulier de la
fonction hépatique (transaminases au maximum triplées).
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur les changements cliniques. En particulier, il convient de
prendre en considération, surtout chez les patients à risque, deux types de manifestations qui peuvent
précéder l'ictère:
- d'une part, des signes généraux non spécifiques, comme l'apparition soudaine d’une asthénie,
anorexie, fatigue, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de crampes
abdominales, malaise, faiblesse, œdème, vertiges.
- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il doit être conseillé au patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, de consulter immédiatement un
médecin auprès duquel, outre l'examen clinique, un contrôle biologique immédiat des fonctions
hépatiques devra être réalisé. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et
notamment le taux de prothrombine sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de
prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution
significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des
transaminases) doit conduire à l’arrêt du traitement par le valproate (ainsi que, par prudence, les
dérivés salicylés s'ils sont coprescrits, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique) ; on substituera
par un autre antiépileptique adéquat.
- Les temps de demi-vie d’élimination étaient prolongés de façon significative chez les patients
atteints de cirrhose et chez les patients qui se remettaient d’une hépatite aiguë, comparativement au
groupe témoin. Ceci indique une diminution de la clairance chez les patients présentant une
dysfonctionnement hépatique.
- Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des
antiépileptiques et cela pour diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisés contre
placebo de médicaments antiépileptiques a également démontré un risque légèrement accru d’idées
et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec l’acide valproïque ou le vaproate de
sodium.
Dès lors, il convient de surveiller chez les patients tout signe d’idées et de comportements
suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il est recommandé aux patients (et à leurs
soignants) de demander un avis médical si des signes d’idées ou de comportements suicidaires
devaient apparaître.
- Le valproate provoque très fréquemment une prise de poids qui peut être notable et progressive.
Tous les patients doivent être avertis de ce risque en début de traitement. Ils doivent être informés
sur des stratégies adaptées visant à réduire le plus possible la prise de poids.
- Dépendant de sa concentration plasmatique, le valproate peut déplacer les hormones thyroïdiennes
de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur métabolisme. Ceci peut
conduire à une supposition erronée de diagnostic d'hypothyroïdie.
- L’arrêt brutal du traitement au valproate peut provoquer une augmentation de la fréquence
d'apparition des crises.
-Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée : le valproate peut déclencher
ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des
mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des
cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un
taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés
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