resume des caracteristiques du produit
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 ▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Convulex 300 mg gélules gastro-résistantes Convulex 500 mg gélules gastro-résistantes 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE La substance active est l’acide valproïque. Par gélule respectivement 300 mg ou 500 mg. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélules gastro-résistantes 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Convulex est indiqué dans: - l’épilepsie généralisée: grand mal; association grand mal + petit mal; petit mal: pycnolepsies, absences, syndrome myoclonique et akinétique (Lennox), hypsarythmie (tic de Salaam, syndrome de West), - l’épilepsie partielle avec équivalents moteurs, sensoriels ou psychomoteurs. Convulex peut être prescrit en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques dans l'épilepsie secondaire généralisée et dans l'épilepsie partielle. 4.2 Posologie et mode d’administration La posologie est exprimée en mg d'acide valproïque. L'efficacité thérapeutique est généralement observée pour des concentrations plasmatiques d'acide valproïque de l'ordre de 40 à 100 mg/l (278 à 649 µmol/l). Un taux sérique se maintenant au-delà de 200 mg/l (1388 µmol/l) nécessite une réduction de la posologie. Posologie A. En monothérapie Il est absolument indispensable d'utiliser une posologie suffisamment élevée, répartie en 2 à 4 prises par jour, de préférence pendant les repas. On commence le traitement par 15 mg/kg/jour quel que soit l'âge et on augmente graduellement de 5 à 10 mg/kg/semaine. Population pédiatrique La posologie journalière moyenne s'élève à 30mg/kg chez le nourrisson et 20 à 30 mg/kg chez l'enfant et l'adulte. Exemple : Jeunes enfants de 20 kg : Enfants de 35 kg : Adultes de 65 kg: 2 x 300 mg 3 x 300 mg ou 2 x 500 mg 3 à 4 x 500 mg 2 Des doses supérieures à 40 mg/kg/jour chez le nouveau-né, à 35 mg/kg/jour chez l'enfant et à 30mg/kg/jour chez l'adulte sont rarement nécessaires. Il est conseillé de mesurer les taux sériques pour des posologies supérieures à 50 mg/kg/jour. B. En association avec d'autres antiépileptiques L'acide valproïque est amené progressivement en 2 semaines jusqu'à la posologie optimale. La dose journalière initiale d’acide valproïque est de 10 mg/kg et sera augmentée de 5 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours jusqu'à la posologie optimale. En thérapie combinée, cette posologie optimale reste en général la même qu'en monothérapie bien qu'elle soit parfois plus élevée. Dès l'adjonction du valproate, on diminuera immédiatement d'un quart la dose des autres antiépileptiques pour 2 raisons : (1) métabolisation accélérée de l'acide valproïque par induction des enzymes hépatiques et (2) métabolisation ralentie des autres antiépileptiques par l'acide valproïque (Voir rubrique 4.5). C. Lors de la substitution de l'acide valproïque par un autre antiépileptique, on réduira progressivement la dose d'acide valproïque de 5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours. D. Lors de la substitution d'un antiépileptique existant par de l'acide valproïque Lorsque le valproate remplace un traitement antérieur, le sevrage des autres antiépileptiques doit être progressif. La substitution durera 2 à 8 semaines. La durée en sera d’autant plus longue que l’épilepsie est ancienne et que les crises sont mal contrôlées, mais également quand le traitement antérieur était long et lorsqu’il comprenait du phénobarbital, de la primidone et/ou de la phénytoïne. La dose de départ de valproate est de 5mg/kg et celle-ci est augmentée de 5 mg/kg tous les 4 à 5 jours pour atteindre la dose optimale. Les concentrations plasmatiques optimales se situent entre 60 et 100 mg/l bien que la relation entre concentration plasmatique et effet thérapeutique soit plutôt faible. E. Chez des enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes Le traitement par Convulex doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste de l'épilepsie. Le traitement doit être instauré uniquement en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements (voir rubriques 4.4 et 4.6) et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement. Convulex doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace, si possible avec les formes à libération prolongée pour éviter les pics plasmatiques. La dose journalière peut être répartie en deux prises minimum. Mode d’administration A usage orale. Il est conseillé de répartir la dose en 3 à 4 prises par jour. A prendre de préférence pendant les repas. En cas d'arrêt définitif du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose journalière de 5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours. 4.3 - Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Affection hépatique active. Antécédent personnel et/ou familial d’insuffisance hépatique sévère (notamment médicamenteuse). Porphyrie hépatique. Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de 2 ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4). 3 4.4 - - - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Hématologique: - Au cours d'un traitement par Convulex, surtout au cours des 6 premiers mois de traitement, un contrôle régulier du taux de thrombocytes, du taux de prothrombine et du temps de saignement est recommandé. Ces contrôles sont également conseillés en présence d'hématomes spontanés, lors de l'association à des antiagrégants ou anticoagulants, et avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la dose de valproate de sodium est supérieure à 30 mg/kg/jour. - Les patients ayant des antécédents de lésion de la moelle osseuse doivent être étroitement suivis. - Chez les patients présentant une diathèse hémorragique existante, le Convulex doit être administré avec prudence. L’acide valproïque exerce in vitro, sur plusieurs lignées cellulaires infectées, un effet stimulateur sur la réplication du virus VIH. Bien que la conséquence clinique de cet effet ne soit pas connue, il faut être prudent lors de l’administration d’acide valproïque à des patients atteints du SIDA. Pancréas: La survenue de pancréatites sévères, d’évolution éventuellement mortelle, a été très rarement rapportée. Le risque d’issue fatale est maximum chez les enfants en bas âge et diminue avec l’âge. Les facteurs de risque d’une pancréatite sévère sont : les formes sévères d’épilepsie et les troubles neurologiques sévères en association avec une polythérapique anticonvulsivante. La survenue conjointe d’une défaillance hépatique et d’une pancréatite élève le risque d’issue fatale. Il faut conseiller aux patients de consulter sans délai leur médecin en cas de survenue de symptômes qui peuvent signaler une pancréatite (douleurs abdominales, nausées, vomissements). Un examen médical précis devra être effectué chez ces patients (comprenant le dosage des amylases sériques); l’arrêt de la prise du valproate de sodium s’impose si une pancréatite est diagnostiquée. Les patients présentant des antécédents de pancréatite devront être étroitement surveillés. Lupus érythémateux disséminé : Le valproate peut, même si cela est rare, induire un lupus érythémateux disséminé ou aggraver un lupus érythémateux existant. Hyperammoniémie : En cas de suspicion d’une déficience enzymatique du cycle de l’urée, des explorations métaboliques devront être effectuées avant le début du traitement, étant donné le risque d’hyperammoniémie sous valproate. Chez les patients avec une insuffisance rénale, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques en acide valproïque libre par une augmentation de la liaison protéique, et de diminuer la posologie en conséquence. Chez les patients plus âgés, la pharmacocinétique du valproate peut être modifiée par une augmentation du volume de distribution et une diminution de la liaison protéique, ce qui peut se traduire par une augmentation de la concentration du médicament libre. Lors de l'interprétation des tests de cétonurie chez les diabétiques, il faut tenir compte du fait que certains métabolites de l'acide valproïque peuvent fausser ces tests: phénomène de faux positifs. Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement, suivi d'une surveillance périodique pendant six mois, tout spécialement chez les patients à risque et chez les patients ayant des antécédents d’affection hépatique ; ces patients doivent être placés sous étroite surveillance clinique (Voir rubrique 4.8). Le test de la fonction hépatique doit inclure le temps de prothrombine, les transaminases et/ou la bilirubine et/ou les produits de dégradation du fibrinogène. En effet, on peut observer, notamment au début de traitement, une augmentation transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique complet, de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres. Il est recommandé de suspendre le traitement si les transaminases dépassent de trois fois la limite maximale admise. Le traitement pourra être repris à la posologie minimale efficace après la normalisation du taux plasmatique. Si, dans ces conditions, ce taux augmente à nouveau et atteint une valeur égale ou supérieure à trois fois la limite maximale admise, il est conseillé d'arrêter définitivement le traitement. Cet arrêt consécutif à l'augmentation des transaminases ne sera pas brusque mais on diminuera progressivement la posologie en environ 1 semaine selon l'importance de la dose journalière administrée. Le choix de l'antiépileptique de substitution sera laissé à l'appréciation du médecin et sera fonction du type d'épilepsie. 4 Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie qui est le plus important chez les patients de cette catégorie d'âge. En effet, le risque d'hépatopathie concerne avant tout les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative. Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la deuxième et la douzième semaine, et généralement au cours d’une polythérapie antiépileptique. La possibilité d'effets hépato-toxiques graves, surtout chez l'enfant, impose un contrôle régulier de la fonction hépatique (transaminases au maximum triplées). Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur les changements cliniques. En particulier, il convient de prendre en considération, surtout chez les patients à risque, deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère: d'une part, des signes généraux non spécifiques, comme l'apparition soudaine d’une asthénie, anorexie, fatigue, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de crampes abdominales, malaise, faiblesse, œdème, vertiges. - d'autre part, une réapparition des crises épileptiques. Il doit être conseillé au patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, de consulter immédiatement un médecin auprès duquel, outre l'examen clinique, un contrôle biologique immédiat des fonctions hépatiques devra être réalisé. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le taux de prothrombine sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à l’arrêt du traitement par le valproate (ainsi que, par prudence, les dérivés salicylés s'ils sont coprescrits, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique) ; on substituera par un autre antiépileptique adéquat. - - - Les temps de demi-vie d’élimination étaient prolongés de façon significative chez les patients atteints de cirrhose et chez les patients qui se remettaient d’une hépatite aiguë, comparativement au groupe témoin. Ceci indique une diminution de la clairance chez les patients présentant une dysfonctionnement hépatique. Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des antiépileptiques et cela pour diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également démontré un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec l’acide valproïque ou le vaproate de sodium. Dès lors, il convient de surveiller chez les patients tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il est recommandé aux patients (et à leurs soignants) de demander un avis médical si des signes d’idées ou de comportements suicidaires devaient apparaître. Le valproate provoque très fréquemment une prise de poids qui peut être notable et progressive. Tous les patients doivent être avertis de ce risque en début de traitement. Ils doivent être informés sur des stratégies adaptées visant à réduire le plus possible la prise de poids. Dépendant de sa concentration plasmatique, le valproate peut déplacer les hormones thyroïdiennes de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et augmenter leur métabolisme. Ceci peut conduire à une supposition erronée de diagnostic d'hypothyroïdie. L’arrêt brutal du traitement au valproate peut provoquer une augmentation de la fréquence d'apparition des crises. Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée : le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés 5 par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher. Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’acide valproïque/de valproate de sodium et de carbapénèmes n’est pas recommandée (Voir rubrique 4.5). Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes: Convulex ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses, en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles du développement psycho-moteur chez les enfants exposés in utero au valproate. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente quand une femme en âge de procréer traitée par Convulex envisage une grossesse ou en cas de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être complètement informées des risques associés à l'utilisation de Convulex pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Le médecin doit s’assurer que la patiente a reçu une information complète sur les risques à l’aide de documents tels que le livret d’information patient pour l’aider à comprendre les risques. Le médecin doit notamment s'assurer que la patiente ait bien compris : • la nature et l’importance des risques d'une exposition pendant la grossesse, en particulier des risques tératogènes et des risques de troubles du développement ; • la nécessité d'utiliser une contraception efficace ; • la nécessité de réévaluer régulièrement le traitement ; • la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage une grossesse ou pense être enceinte. Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour recourir à un autre traitement avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6). Le traitement par une spécialité à base de valproate ne peut être maintenu qu'après une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement, par un médecin spécialiste de l'épilepsie . 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Effets du valproate sur d’autres médicaments : - Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs, benzodiazépines Le valproate peut accentuer l’action d’autres substances psychotropes, telles que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines ; il est donc recommandé d’effectuer une surveillance médicale soigneuse et le cas échéant d’ajuster la posologie. L’association avec le clonazépam peut induire des absences. - Alcool Le valproate peut renforcer l’effet de l’alcool. 6 - Phénobarbital Le valproate augmente la concentration plasmatique de phénobarbital (en inhibant son métabolisme hépatique) ce qui peut entraîner une sédation, surtout chez les enfants. Lors d’une thérapie combinée, une surveillance clinique étroite est donc recommandée pendant les 15 premiers jours, et en cas de survenue d’une sédation, une diminution immédiate de la dose de phénobarbital est indiquée. Le dosage des taux plasmatiques de phénobarbital peut s’avérer nécessaire. - Primidone Le valproate augmente les concentrations plasmatiques de primidone, ce qui peut accentuer les effets secondaires de la primidone (tels que sédation); de tels symptômes disparaissent en cas de traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de l’association, avec si nécessaire, une adaptation de la posologie. - Phénytoïne Le valproate provoque une diminution de la concentration plasmatique totale de phénytoïne. Par ailleurs, il accroît les fractions libres de phénytoïne avec d’éventuels symptômes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminue son métabolisme hépatique). Une surveillance clinique est donc recommandée. Lors du dosage des taux de phénytoïne, il faudra particulièrement prendre en compte les fractions libres. - Carbamazépine La survenue de toxicité clinique a été rapportée en relation avec l’utilisation concomitante de valproate et de carbamazépine, car le valproate peut renforcer les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée surtout au début de l’association ; le cas échéant, la posologie devra être ajustée en conséquence. - Lamotrigine Le valproate peut diminuer le métabolisme de la lamotrigine et allonger sa demi-vie moyenne. Le cas échéant, il faudra ajuster la posologie (baisse de la dose de lamotrigine). L’association de lamotrigine et de valproate peut augmenter le risque de réactions cutanées (sévères), surtout chez l’enfant. - Zidovudine Le valproate peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine, ce qui peut entraîner une accentuation des effets toxiques de celle-ci. - Anticoagulants antagonistes de la vitamine K et acide acétylsalicylique L’acide valproïque peut augmenter l’action anticoagulante de la warfarine et d’autres anti coagulants de type coumarine, ainsi que l’effet antiagrégant plaquettaire de l’acide acétylsalicylique, car il les déplace de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques. Des contrôles étroits du temps de prothrombine sont indiqués pendant le traitement anticoagulant oral. - Témozolomide Une administration concomitante de témozolomide et de valproate peut ralentir faiblement, de manière cliniquement non significative, la clairance du témozolomide. Effets d’autres médicaments sur le valproate: - Les anti-épileptiques avec effet inducteur enzymatique (tels que notamment: phénobarbital, méthylphénobarbital, primidone, phénytoïne et carbamazépine) diminuent nettement la concentration sanguine d'acide valproïque. En cas de thérapie combinée, il convient d’adapter les doses en fonction des taux sanguins. L’association de valproate et de felbamate peut à l’inverse entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’acide valproïque. La posologie du valproate devra donc être contrôlée. Autant la méfloquine que la chloroquine peuvent entraîner une diminution du seuil épileptogène. Par ailleurs, la méfloquine peut diminuer les concentrations de valproate. Le cas échéant, il faudra ajuster la posologie du valproate de sodium. - D'autres interactions résultent de la compétition entre différentes molécules au niveau des sites de fixation, et ceci en fonction de leur degré respectif d'affinité pour l'albumine sérique: lorsque les possibilités de liaison sont limitées, la fraction libre augmente: c'est le cas pour l'acide valproïque en présence de molécules fortement liées à l'albumine (acide acétylsalicylique, phénylbutazone, acides gras); c'est aussi le cas pour la warfarine, en présence d'acide valproïque. - L’association avec la cimétidine ou l’érythromycine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’acide valproïque, en raison d’une diminution du métabolisme hépatique. - Une diminution des taux sanguins d’acide valproïque a été rapportée en cas d’administration 7 simultanée d’agents carbapénèmes, aboutissant à une diminution de 60-100 % du taux d’acide valproïque en environ deux jours. En raison du déclenchement rapide et du degré de cette diminution, la co-administration d’agents carbapénèmes à des patients stabilisés par l’acide valproïque est considérée comme non raisonnable et doit donc être évitée (Voir rubrique 4.4). - La colestyramine peut diminuer la résorption du valproate. Autres interactions : - Le valproate n'est pas un inducteur enzymatique. Son utilisation en monothérapie antiépileptique n'entraîne pas de perte d'efficacité des contraceptifs oraux ni de bien d'autres substances. En revanche, l'acide valproïque se comporte souvent comme un inhibiteur métabolique. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Convulex ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Risque lié à l'exposition au valproate pendant la grossesse L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie par valproate. Malformations congénitales Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l’incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n’a pu être déterminée. Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales, des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps. Troubles du développement Les données mettent en évidence que le valproate peut entraîner des troubles du développement psycho-moteur chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pendant la grossesse n’est pas connue avec certitude, mais la possibilité que le risque concerne toute la grossesse ne peut être exclue. Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que parole et marche tardives, capacités intellectuelles diminuées, capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire. Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel. 8 Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées. Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins. Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4) Si une grossesse est envisagée : - Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent exposer au risque de décès pour la mère et pour l'enfant à naître. Chez les femmes envisageant une grossesse ou chez les femmes enceintes, le traitement par valproate doit être réévalué. Chez les femmes envisageant une grossesse, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Le traitement par le valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente, par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'épilepsie. Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse (absence d’alternative), il est recommandé : - d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir les prises au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques. - une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est pas étayée à ce jour. - d’instaurer une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Risque chez le nouveau-né - De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés. - Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse. - Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse. - Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse. Allaitement Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveaunés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8). 9 La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement par /ne pas utiliser Convulex doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). L'administration du valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Comme pour tout médicament à action neurologique centrale (sédation, vertiges), l'attention doit être attirée sur le risque de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. 4.8 Effets indésirables ∗ Affections hématologiques et du système lymphatique : L’acide valproïque inhibe la phase secondaire de l’agrégation plaquettaire, ce qui entraîne un allongement du temps de saignement et fréquemment une thrombocytopénie. La plupart du temps, ces modifications surviennent lorsque la dose recommandée est dépassée et elles sont réversibles. Une thrombocytopathie secondaire à un déficit en facteur VIII/facteur de Willebrand peut également entraîner un allongement du temps de saignement. Une diminution isolée du fibrinogène peut aussi apparaître. Une élévation de certaines enzymes (SGOT, SGPT, LDH, phosphatases alcalines, amylases) a aussi été observée. Une dépression médullaire modérée et réversible peut fréquemment survenir. Il faut envisager l’arrêt du traitement si des hématomes ou des saignements surviennent spontanément, jusqu’à ce que des examens soient effectués. Une agranulocytose et, peu fréquemment, une lymphocytose peuvent se produire. Une anémie, une leucopénie et une pancytopénie ont rarement été rapportées; l’hémogramme s’est cependant normalisé dès l‘arrêt du traitement. Puisque ces modifications hématologiques sont dose-dépendantes et provisoires, leur évolution sera suivie et la dose sera adaptée en fonction de leur évolution et de leur importance. Le traitement sera arrêté si la concentration des transaminases atteint 3 fois la valeur maximale admise. ∗ Affections du système immunitaire : La survenue d’une vasculite a été rapportée dans des cas peu fréquents. Des réactions allergiques (allant d’éruptions jusqu’à des réactions d’hypersensibilité) ont été signalées. La survenue d’un lupus érythémateux disséminé a rarement été rapportée. ∗ Affections endocriniennes : Dans des cas isolés, la survenue de menstruations irrégulières ou d’une aménorrhée a été signalée. Une gynécomastie s’est produite très rarement. ∗ Troubles du métabolisme et de la nutrition : Une hyperammoniémie sans modification des paramètres de la fonction hépatique peut survenir. Une hyperammoniémie isolée et modérée est relativement fréquente; elle est normalement transitoire et ne motive en général pas l’arrêt du traitement. Elle peut cependant s’accompagner de symptômes cliniques, tels que vomissements, ataxie, somnolence. En cas de survenue de tels symptômes, il faut arrêter le valproate de sodium. Une hyperammoniémie s’accompagnant de symptômes neurologiques a aussi été signalée (Voir rubrique 4.4.). Dans de rares cas, la survenue d’œdèmes a été signalée. Des cas de carence en carnitine ont été rapportés au cours d’un traitement avec de l’acide valproïque. Cette carence se manifeste essentiellement par de la fatigue, de la faiblesse et des myalgies. Lors de l’apparition de ces symptômes, il faut penser à la possibilité de carence en carnitine à cause de l’acide valproïque. Dans de rares cas, l’obésité a été signalée. ∗ Affections psychiatriques : 10 Dépression ∗ Affections du système nerveux : Des troubles neurologiques tels que stimulation et excitation qui se présentent surtout chez les enfants pendant les premières semaines du traitement, sont souvent le résultat d'une introduction trop rapide de l'acide valproïque. Ces manifestations disparaissent le plus souvent quelques jours après diminution de la posologie. Une ataxie, des vertiges et des tremblements ont été rapportés occasionnellement ; il devrait cependant s’agir d’effets secondaires dose-dépendants. Une sédation se produit peu fréquemment, la plupart du temps lors d’une association à d’autres antiépileptiques. Lors d’une monothérapie, cet effet généralement transitoire est rare; il survient à un stade précoce du traitement. De rares cas de léthargie et de confusion, pouvant dans des cas peu fréquents évoluer vers une stupeur et s’accompagnant parfois d’hallucinations ou de crises convulsives, ont été rapportés. Une encéphalopathie et un coma ont très rarement été observés. De tels effets ont fréquemment été mis en relation avec des doses de départ excessives, une augmentation trop rapide de la dose ou l’utilisation simultanée d’autres antiépileptiques, surtout le phénobarbital. Un ralentissement diffus de l'activité EEG de base et une reprise des crises peuvent s'y associer. Une augmentation de la fréquence des crises épileptiques a été rarement rapportée (principalement en cas de concentrations sériques toxiques). Ces symptômes sont, dans la plupart des cas, réversibles à l’arrêt de la médication ou lors d’une diminution des doses. Des cas isolés de symptômes extrapyramidaux réversibles, y compris parkinsonisme ou démence réversible en même temps qu’une atrophie cérébrale réversible, ont été rapportés. La vigilance peut être augmentée. Cet effet est généralement positif, mais dans des cas peu fréquents une agressivité, une hyperactivité et un comportement destructeur ont été mentionnés. Dans de rares cas, bourdonnements d’oreilles et une surdité réversible ou irréversible a été signalée. Aucun lien de causalité n’a cependant pu être mis en évidence. Des céphalées et un nystagmus ont rarement été rapportés. Très rarement, des troubles de la parole ont été rapportés, ceux-ci seraient dose-dépendants. ∗ Affections gastro-intestinales : Une augmentation de l’appétit peut apparaître et l'usage de valproate entraîne très fréquemment une prise de poids qui peut être marquée et progressive. De légères irritations gastro-intestinales (gastralgies, crampes abdominales et malaise) surviennent fréquemment au début du traitement ainsi que, moins fréquemment, des nausées. Des vomissements, une diarrhée, une anorexie et une constipation peuvent apparaître. La survenue d’une pancréatite, d’évolution éventuellement mortelle, a très rarement été rapportée ; en général avec des doses élevées d’acide valproïque (Voir rubrique 4.4). Une pancréatite aiguë disparaît généralement après l’arrêt du traitement. Après guérison, on peut de nouveau administrer l’acide valproïque à des doses plus faibles et sous stricte surveillance. Si les symptômes apparaissent de nouveau, il faut arrêter le traitement définitivement. ∗ Affections hépatobiliaires : Une élévation transitoire des transaminases peut se produire au début du traitement. Des lésions hépatiques sévères - ayant eu dans des cas peu fréquents une issue fatale - ont rarement été rapportées après la prise de valproate de sodium (Voir rubrique 4.4). La survenue d’une porphyrie a rarement été signalée. ∗ Affections de la peau et du tissus sous-cutané : Une chute transitoire des cheveux a été constatée chez certains patients. Cet effet secondaire ne devrait pas être dose-dépendant. Les cheveux recommencent à pousser habituellement au bout de 6 mois, mais 11 ils peuvent être plus ondulés. La survenue d’une porphyrie a rarement été signalée. La survenue d’un hirsutisme et d’une acné a rarement été rapportée. Des réactions cutanées, comme des exanthèmes, ont rarement été signalées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont été rapportés. Des troubles de l’ongle et du lit de l’ongle ont fréquemment été rapportés. ∗ Affections du rein et des voies urinaires : Dans des cas isolés, l’apparition d’un syndrome de Fanconi réversible (tubulopathie proximale à l’origine d’une glycosurie, d’une aminoacidurie, d’une phosphaturie et d’une uricosurie) a été signalée en relation avec un traitement par le valproate de sodium, mais son mécanisme de survenue n’a pas encore été élucidé. ∗ Troubles généraux et anomalies au site d'administration Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez les patients traités de façon prolongée par Convulex. On ne connait pas le mécanisme responsable des effets du Convulex sur le métabolisme osseux. ∗ Affections congénitales, familiales et génétiques Affections congénitales, troubles du développement psycho-moteur (voir rubriques 4.4 et 4.6). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Des cas de surdosage accidentel ou intentionnel ont été rapportés. En cas de concentration plasmatique 5 à 6 fois supérieure aux doses thérapeutiques maximales, les symptômes se limiteront très probablement à des nausées, des vomissements et des vertiges. En cas de surdosage massif, à savoir avec des concentrations plasmatiques 10 à 20 fois supérieures aux doses thérapeutiques maximales, des dépressions graves du système nerveux central et de la respiration peuvent survenir. Toutefois, divers tableaux cliniques ont été décrits et les symptômes peuvent varier fortement, qui va d’effets indésirables neurologiques modérés jusqu'au coma avec entre autres hypotonie musculaire, hypotension, hyporéflexie, mais rarement avec perte de l'autonomie respiratoire. Des crises d’épilepsie ont été signalées en présence de valeurs plasmatiques élevées. En cas de surdosage grave, l'hospitalisation est indispensable pour mettre le patient en observation et/ou le traiter. Les taux plasmatiques ou sériques ne sont pas nécessairement corrélés avec les signes d'intoxication. La survenue d’un œdème cérébral et d’une hypertension intracrânienne a été signalée. Plusieurs décès sont survenus à la suite d’un surdosage massif. Outre la diurèse forcée (alcaline), certaines mesures sont 12 à envisager lors du traitement du surdosage à l’hôpital : respiration assistée, lavage gastrique dont l'intérêt est réel pendant au moins 12 heures en cas de coma, vomissements et autres mesures destinées à soutenir les fonctions vitales. L’hémodialyse et la perfusion sanguine ont déjà été utilisées avec succès. L'acide valproïque est dialysable mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de la valproïnémie, soit environ 10 %. Comme antidote chez le patient comateux, on administrera 10 µg de naloxone par kg de poids corporel, par voie intraveineuse. Eventuellement une répétition de cette dose peut s'avérer nécessaire. La naxolone est parfois associée au charbon actif administré par voie orale. Il n'existe cependant aucune information sur l'utilité du charbon actif dans ce cas. L’acide valproïque peut de nouveau être administré si les concentrations plasmatiques sont retournées aux valeurs normales, pour éviter la réapparition de crises. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, code ATC : N03A G01 Convulex appartient au groupe des antiépileptiques. L'augmentation de la concentration en acide gamma aminobutyrique (GABA) semble être responsable de l'activité de l'acide valproïque; cette augmentation résulte de l'inhibition de la glutamine-transférase qui métabolise le GABA. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration orale, la biodisponibilité sanguine de l'acide valproïque est proche de 100 %, quelle que soit la forme galénique administrée. Le pic sérique est atteint 1 heure après administration orale du sirop et environ 3 à 4 heures après administration des gélules. Ces délais peuvent être retardés de 2 à 4 heures lors de la prise au cours des repas. Lors d'un traitement chronique, l'obtention d'un taux sérique stable demande en moyenne 2 jours. L'acide valproïque pénètre dans le système nerveux central et le placenta, à des taux correspondant environ au dixième du taux sanguin global. La liaison de l’acide valproïque aux protéines sériques est d’environ 8095%. A des taux sanguins supérieurs à 100 mg/l, la fraction libre augmente. L'acide valproïque n'est pas inducteur des enzymes contenues dans le réticulum endoplasmique hépatique, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances, telles que les oestroprogestatifs et les antagonistes de la vitamine K. Le temps de demi-vie est allongé chez le prématuré: de 30 à 70 heures selon le degré de prématurité. Chez le nouveau-né, il est de 20 à 30 heures. Chez le nourrisson, il se rapproche au cours du premier mois de celui de l'adulte qui va de 8 à 22 heures, avec une moyenne de 12 heures. Aux concentrations thérapeutiques, environ 90 % de l'acide valproïque sérique sont liés à l'albumine. Cette liaison est saturable; elle dépend de la concentration sérique d'albumine et d'acide valproïque. Chez l'insuffisant rénal, la liaison est moins prononcée par réduction du taux d'albumine. L'acide valproïque est principalement métabolisé par le foie (par glucuronoconjugaison, bêta- et oméga-oxydation). Plus de 10 métabolites sont connus dont quelques-uns ont, chez l'animal, des propriétés anticonvulsivantes. L'excrétion de l’acide valproïque et de ses métabolites s'effectue principalement par voie rénale: 70 % sous forme de glucuronide et environ 7 % sous forme inchangée. Les voies respiratoires et fécales assurent le reste de l'excrétion. Il existe un cycle entéro-hépatique. 5.3 Données de sécurité préclinique Pas de données disponibles. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients 13 - Gélatine - Glycérol 85 % - Karion 83 (= Substance sèche de “Sorbitol spécial”) - Dioxyde de titane (E171) - Oxyde de fer rouge (E172) - Acide chlorhydrique - Dispersion à 30% de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) - Citrate de triéthyle - Macrogol 6000 - Monostéarate de glycérol 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 5 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Conditionnements de 100 gélules gastro-résistantes, en plaquette en PVC-PVdC/Aluminium. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Autriche 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Convulex 300 mg gélules gastro-résistantes: BE115586 Convulex 500 mg gélules gastro-résistantes: BE123076 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: Convulex 300 mg gélules gastro-résistantes: 09/01/1980 Convulex 500 mg gélules gastro-résistantes: 18/05/1983 Date de dernier renouvellement: 20/11/2009 14 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11/2016 Date d’approbation du RCP : 12/2016 15
