1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Navelbine 10 mg/1

Résumé des Caractéristiques du Produit
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Navelbine 10 mg/1 ml solution à diluer pour perfusion
Navelbine 40 mg/4 ml solution à diluer pour perfusion
Navelbine 50 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
SUBSTANCE
ACTIVE
vinorelbine tartrate
(mg)
équivalent à
vinorelbine (INN)
base (mg)
FORMULATION
10 mg/1 ml
40 mg/4 ml
50 mg/5 ml
13,85
55,40
69,25
10,00
40,00
50,00
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Navelbine est une solution limpide incolore à jaune pâle avec un pH entre 3,3 et 3,8.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Cancer du poumon non à petites cellules.
Cancer du sein avancé.
Traitement des patients présentant des douleurs liées à un cancer de la prostate avancé et
hormono-résistant, en combinaison avec un traitement avec de faibles doses de
corticostéroïdes par voie orale.
4.2
Posologie et mode d’administration
Voie intraveineuse stricte après dilution appropriée.
L'administration intrathécale de Navelbine peut être fatale..
Instructions pour l’utilisation et la manipulation: voir rubrique 6.6.
Il est recommandé d’administer la perfusion de Navelbine en 6-10 minutes après dilution dans
20 à 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou d’une solution
injectable de glucose 5 %.
L’administration doit toujours être suivie d’un rinçage de la veine avec un minimum de 250
ml d’une solution isotonique.
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Résumé des Caractéristiques du Produit
- Cancer du poumon non à petites cellules et cancer du sein avancé:
En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence
hebdomadaire.
En polychimiothérapie, la dose habituelle peut habituellement être maintenue (25 à 30
mg/m2) et la fréquence d'administration réduite, par exemple: jour 1 et 5 toutes les 3
semaines ou jour 1 et 8 toutes les 3 semaines.
- Patients présentant des douleurs liées à un cancer avancé et hormono-résistant de la
prostate :
La dose habituelle est 30 mg/m2 au jour 1 et 8, toutes les 3 semaines, associée à de faibles
doses quotidiennes de corticostéroïdes (ex. hydrocortisone 40 mg/jour).
Administration chez les personnes âgées:
L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différences significatives parmi les
personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu’une sensibilité plus importante chez
certains de ces patients ne peut être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la
vinorelbine (voir rubrique 5.2).
Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique:
La pharmacocinétique de Navelbine n’est pas modifiée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère ou modérée. Cependant, par mesure de précaution, il est
recommandé de réduire la dose à 20 mg/m² et d’effectuer une surveillance des paramètres
hématologiques chez les patients soufrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Administration chez les patients souffrant d’insuffisance rénale:
Etant donné que l’excrétion rénale est faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique
pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4,
5.2).
Population pédiatrique:
La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies, par conséquent,
l’administration n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
4.3
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la vinorelbine, à d’autres vinca-alcaloïdes ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1
Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente
(dans les 2 semaines)
Taux de plaquettes < 100000/mm3
En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)
Allaitement (voir rubrique 4.6)
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Mises en garde spéciales
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Résumé des Caractéristiques du Produit
Navelbine doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des
chimiothérapies.
L’inhibition du système hématopoiétique étant le principal risque associé à Navelbine, la
conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux
(détermination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le
jour de chaque nouvelle administration).
La toxicité limitante est principalement la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir
entre le 7ème et le 14ème jour suivant l’administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7
jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à
100000/mm3, l’administration doit être retardée jusqu’à normalisation de ces paramètres.
En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il faut procéder sans tarder à
des examens.
Précautions particulières d’emploi
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant une pathologie
cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).
La pharmacocinétique de Navelbine n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique
modérée ou sévère. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique 4.2.
Etant donné que l’excrétion rénale est faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique
pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Navelbine ne doit pas être administré en même temps qu’une radiothérapie dont les champs
incluent le foie.
Ce produit est spécifiquement contre-indiqué avec le vaccin contre la fièvre jaune et son
administration avec les autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.
La prudence est recommandée lorsque Navelbine est utilisé en même temps que des
inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5 – Interactions
spécifiques à la vinorelbine). Par ailleurs, son utilisation concomitante avec la phénytoïne
(comme avec tous cytotoxiques) et avec l’itraconazole (comme avec tous vinca-alcaloïdes)
n’est pas recommandée.
Éviter tout contact avec l'œil: risque d’irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le
produit est projeté sous pression. En cas de contact, laver immédiatement l'œil avec une
solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%).
La pneumopathie interstitielle a été rapportée plus fréquemment dans la population japonaise.
Une attention particulière est requise chez cette population spécifique.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
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Interactions communes à tous les cytotoxiques:
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à
un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la
coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction
entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de
traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR
(International Normalised Ratio).
Associations contre-indiquées:
Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique
4.3).
Associations déconseillées:
Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contreindiquées): Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique
4.4).
Phénytoïne: Risque d’exacerbation de convulsions par diminution de l’absorption digestive de
la phénytoïne par le cytotoxique, ou perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son
métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte:
Ciclosporine, tacrolimus: Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes:
Association déconseillée:
Itraconazole: Majoration de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes par diminution du
métabolisme hépatique.
Association à prendre en compte:
Mitomycine C: Les risques de bronchospasme et de dyspnée sont accrus. Dans de rares cas,
une pneumopathie interstitielle a été observée.
Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en
l’absence d’études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l’association de
la Navelbine avec des modulateurs forts de ce transporteur membranaire.
Interactions spécifiques à la vinorelbine:
L’association de Navelbine avec d’autres produits connus pour leur toxicité médullaire est
susceptible d'aggraver les effets indésirables myelosuppressifs.
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Résumé des Caractéristiques du Produit
Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la
vinorelbine, l’association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme (par ex.
ketoconazole, itraconazole) peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine et la
combinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme (par ex. rifampicine,
phénytoïne) peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine.
Il n’y a pas d’intéraction pharmacocinétique mutuelle lors de l’association de la Navelbine
avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l’incidence d’une
granulocytopénie associée à l’utilisation de Navelbine en association avec la cisplatine est
supérieure à celle associée lors d’une utilisation de Navelbine en monothérapie.
Une incidence accrue de neutropénie de grade 3/4 a été suggérée quand la vinorelbine en
intraveineux et le lapatinib ont été associés dans une étude clinique de phase I. Dans cette
étude, la dose recommandée de la forme intraveineuse de vinorelbine dans un schéma de trois
semaines au jour 1 et 8 était de 22,5 mg/m2 en combinaison avec une dose journalière de 1000
mg de lapatinib. Ce type de combinaison doit être administré avec précaution.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de vinorelbine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une embryotoxicité et une
tératogénicité (voir rubrique 5.3). Sur base des résultats des études effectuées chez l’animal et
l’action pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel d’effet malformatif sur
l’embryon et le fœtus.
Navelbine ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice individuel
attendu surpasse clairement les risques potentiels. Si une grossesse se produit pendant le
traitement, le patient doit être informé des risques pour l’enfant à naître et doit être
soigneusement suivi. La possibilité d’un conseil génétique doit être considérée.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le
traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.
Allaitement
L’excrétion de Navelbine dans le lait maternel n’est pas connue. L’excrétion de Navelbine
dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu.
Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine
(voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il est conseillé aux hommes traités avec Navelbine de ne pas procréer pendant le traitement et
jusqu'à trois mois au moins après la fin du traitement.
Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le sperme à cause du risque
d’infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a été effectuée ; mais sur
la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’affecte pas ces activités.
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Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard
des effets indésirables liés à ce médicament.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés comme des cas non isolés, sont repris ci-dessous : ils sont
classés par système d’organe et par ordre de fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu
fréquent (≥1/1.000, <1/100), rare (≥1/10.000, <1/1.000), très rare (<1/10.000) selon la
convention MedDRA en matière de fréquence et de classification par système d’organes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec
neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec nausées,
vomissements, stomatites et constipation, élévations transitoires des enzymes hépatiques,
alopécie et phlébites locales.
Les effets indésirables additionnels rapportés après commercialisation ont été ajoutés selon la
classification MedDRA avec une fréquence indéterminée.
Information détaillée:
Les réactions sont décrites selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade
3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).
Infections et infestations
Fréquent:
Peu fréquent:
Très rare:
Indéterminé:
- Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations
(respiratoire, gastro-intestinal, urinaire ...) d’intensité légère à modérée
et généralement réversibles après un traitement approprié
- Sepsis sévère avec défaillance viscérale
- Septicémie
- Septicémie compliquée et parfois fatale
- Neutropénie septique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent:
Fréquent:
Indéterminé:
- Dépressions médullaires osseuses entraînant surtout des neutropénies
(G3 : 24,3 %; G 4: 27,8 %) réversibles dans les 5 à 7 jours et non
cumulative
- Anémie (G3-4: 7,4 %)
- Thrombopénie (G3-4: 2,5 %) peut être observée mais rarement grave.
- Neutropénie fébrile
- Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Indéterminé:
- Réactions allergiques systémiques telles que choc anaphylactique,
anaphylaxie ou réactions anaphylactoïdes
Affections endocriniennes
Indéterminé:
- Sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH)
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare:
Indéterminé:
- Hyponatrémie sévère
- Anorexie
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Peu fréquent:
- Troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %) incluant la perte de
réflexes ostéotendineux
- Faiblesse des extrémités inférieures a été rapportée après un traitement
de chimiothérapie prolongé
- Paresthésies sévères incluant des symptômes sensoriels et
moteurs sont peu fréquent
Ces troubles sont généralement réversibles.
Affections cardiaques Rare:
Très rare:
- Cardiopathies ischémiques (angor,
infarctus du myocarde, parfois fatal)
- Tachycardie, palpitation et troubles du rythme cardiaque.
Affections vasculaires
Peu fréquent:
Rare:
- Hypotension, hypertension, des bouffées vasomotrices et un
refroidissement des extrémités
- Hypotension sévère, collapsus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent:
Rare:
- Dyspnée et bronchospasme peuvent survenir avec Navelbine
comme avec tous les vinca-alcaloïdes
- Pneumopathie interstitielle, parfois fatale, a été rapportée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent:
Fréquent :
Rare:
- Stomatite (G1-4 : 15 % avec Navelbine en monothérapie)
- Nausées et vomissements (G1-2 : 30,4 % et G3-4 : 2,2%) peuvent être
diminués par un traitement antiémétique
- Constipation est le symptôme principal (G3-4: 2,7%) allant rarement
jusqu’à l’iléus paralytique avec Navelbine en monothérapie et (G3-4:
4,1%) avec la combinaison Navelbine/autres cytotoxiques
- Diarrhée généralement légère à modérée
- Iléus paralytique, le traitement peut être repris après le
rétablissement de la mobilité intestinale
- Pancréatite a été rapportée
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
- Elévations transitoires des paramètres hépatiques sans apparition de
symptômes cliniques (G1-2) ont été rapportées (SGOT 27,6% et SGPT
29,3%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
7 / 13
Résumé des Caractéristiques du Produit
Très fréquent:
Rare :
Indéterminé :
- Alopécie, généralement légère, peut apparaître (G3-4 : 4,1% avec
Navelbine en monothérapie)
- Réactions cutanées généralisées ont été rapportées sous Navelbine
- Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent:
- Arthralgies incluant des douleurs de la mâchoire et des myalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent:
Fréquent:
Rare:
- Les réactions observées au point d’injection peuvent être des
érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine et
des phlébites localisées (G3-4 : 3,7% avec Navelbine en monothérapie).
- Asthénie, fatigue, fièvre, douleur à différents endroits incluant des
douleurs à la poitrine et sur le site tumoral ont été rapportés par des
patients recevant Navelbine.
- Nécrose locale a été observée. Un bon positionnement de la seringue
ou du cathéter et une injection en bolus suivie d'un rinçage veineux
peuvent limiter cet effet indésirable.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des
médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place
Victor Horta, 40/ 40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be - e-mail:
[email protected].
4.9
Surdosage
Symptômes:
Un surdosage avec Navelbine peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une
infection, une fièvre ou un iléus paralytique.
Procédure d’urgence:
Des mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l’administration de
facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place
si cela est jugé nécessaire par le médecin.
Antidote:
Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec Navelbine.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vinca alcaloïdes et analogues - code ATC: L01 C A04
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Résumé des Caractéristiques du Produit
Navelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca-alcaloïdes mais, au
contraire de tous les autres vinca-alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a subi
une modification structurelle. Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la
tubuline au cœur de l'appareil des microtubules de la cellule. Elle inhibe la polymérisation de
la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, n'affectant les
microtubules axonaux qu'à forte concentration. Le pouvoir spiralisant de la tubuline est
inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à
la mitose suivante.
La sécurité et l’efficacité de Navelbine chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
Des données cliniques issues de deux études de Phase II à bras unique utilisant de la
vinorelbine en intraveineux chez 33 et 46 patients pédiatriques avec des tumeurs solides
récurrentes, y compris des rhabdomyosarcomes, autres sarcomes des tissus mous, sarcomes
d’Ewing, liposarcomes, sarcomes synoviaux, fibrosarcomes, cancer du système nerveux
central, ostéosarcome, neuroblastomes à des doses de 30 à 33,75 mg/m² J1 et J8 toutes les 3
semaines ou une fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines, n’ont pas montré
d’activité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui rapporté chez les
patients adultes (voir rubrique 4.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués dans le sang.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est grand: 21,2 l/kg (fourchette: 7,5-39,7 l/kg)
caractérisant une large distribution tissulaire.
Le taux de liaison aux protéines est faible (13,5 %). Cependant, la vinorelbine est fortement
liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
Il y a une pénétration significative de la vinorelbine dans les poumons, comme démontré par
les biopsies chirurgicales pulmonaires qui montrent des concentrations 300 fois supérieurs
dans ces tissus que dans le plasma. La vinorelbine n’a pas été détectée au niveau du système
nerveux central.
Biotransformation
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes
P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les
carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal
métabolite détecté dans le sang. Aucune glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison n’a été
trouvée.
Elimination
La demi-vie terminale moyenne de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance
sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et son taux est de 0,72 l.h-1.kg-1
en moyenne (fourchette: 0,32 à 1,26 l.h-1.kg-1).
L'élimination rénale est faible (<20 % de la dose intraveineuse administrée) et se fait
essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination,
tant des métabolites que de la vinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).
9 / 13
Résumé des Caractéristiques du Produit
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'ont pas été
étudiés.
Toutefois, étant donné la faible élimination rénale de la vinorelbine, une réduction des doses
n'est pas indiquée en cas d'insuffisance rénale.
Une première étude a révélé les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de
la vinorelbine. Cette étude a été réalisée avec des patients atteints de métastases hépatiques
consécutives à un cancer du sein et à conclut qu’une modification de la clairance était
observée uniquement lorsque le taux d’envahissement hépatique était supérieur à 75%. Une
étude pharmacocinétique de dose ajustée de phase I a été menée chez des patients cancéreux à
fonction hépatique altérée: 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 x la LSN et
taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m 2 et 8 patients en
insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 2x la LSN et/ou taux de transaminases > 5x la
LSN) traité à la dose de 20 mg/m². La clairance moyenne totale chez ces patients était
similaire à celle des patients à fonction hépatique normale. Par conséquent, la
pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère ou modérée. Cependant, par mesure de précaution, il est
recommandé de réduire la posologie à 20 mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Personnes âgées
Une étude d’administration de vinorelbine chez des patients âgés (≥ 70 ans) atteints de
CPNPC a démontré que l'âge n'influence pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d’être prudent lors
de l’augmentation des doses de Navelbine (voir section 4.2 – Posologie et mode
d’administration).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la
déplétion des leucocytes ou des polynucléaires neutrophiles.
5.3
Données de sécurité préclinique
La vinorelbine induit des dommages au niveau chromosomique mais ne s’est pas révélée
mutagène lors du test d’Ames.
Il est acquis que Navelbine peut provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie
et d’une polyploïdie) chez l'homme.
Dans les études animales de reproduction, Navelbine s'est révélée embryofœtolétale et
tératogène.
Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale
tolérée; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, ont été observés
comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardio-vasculaire
10 / 13
Résumé des Caractéristiques du Produit
n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de Navelbine pendant 39
semaines.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Navelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
La durée de conservation du produit tel que conditionné pour la vente est de 3 ans.
Apres dilution de Navelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique avant
utilisation a été démontrée pendant 1 jour à 20°C +/- 5°C exposé à la lumière, 40 jours à 20°C
+/- 5°C protégé de la lumière ou 40 jours au réfrigérateur (2°C - 8°C) protégé de la lumière,
dans un flacon de verre neutre, ou une poche en polyvinyl chloride ou en polyéthylène ou en
acétate de vinyle.
D’un point de vu microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si il n’est pas
utilisé immédiatement, le temps et les conditions de stockage avant utilisation seront sous la
responsabilité de la personne administrant le produit et ne seront pas supérieur à 24 heures
entre 2°C et 8°C, à moins que la préparation a été réalisée sous conditions d’asepsie
contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C) et à l’abri de la lumière (voir rubrique 6.3)
Ne pas congeler.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Navelbine est disponible en flacon en verre (type I) d’un volume approprié, fermé par un
bouchon de butyle ou chorobutyle. Le bouchon est recouvert d’une capsule en aluminium
muni d’un sceau en polypropylène.
Boîtes de 1 et 10 flacons de 1 ml.
Boîtes de 1 et 10 flacons de 4 ml.
Boîtes de 1 et 10 flacons de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
11 / 13
Résumé des Caractéristiques du Produit
La préparation et l’administration de Navelbine doit être réalisée par des personnes
expérimentées. Des protections appropriées pour les yeux, gants jetables, masque protecteur
et tablier jetable doivent être portés. Les éventuelles débordements ou fuites doivent être
épongés.
Tout contact avec les yeux doit être évité. Laver immédiatement l'oeil avec une solution
injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) si contact.
Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains
et visages lavés.
Il n’y a pas d’incompatibilité contenu/contenant entre Navelbine et le flacon de verre neutre,
la poche PVC, la poche en acétate de vinyl, la poche en polyéthylène ou le kit de perfusion
avec tube en PVC.
Il est recommandé de perfuser Navelbine pendant 6-10 minutes après dilution dans 20-50 ml
de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou bien une solution injectable
de glucose à 5%. Après administration la veine doit être rincée abondamment avec au moins
250 ml d’une solution isotonique.
Navelbine doit être administrée strictement par voix intraveineuse: il est extrêmement
important de s’assurer que l’aiguille est correctement introduite dans la veine avant de
commencer la perfusion de Navelbine. Si le médicament s'infiltre dans le tissu environnant
pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation considérable. Dans
ce cas, il convient d’interrompre l’injection, de rincer la veine avec une solution saline et
d’administrer le reste de la dose dans une autre veine.
En cas d’extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV
peuvent être immédiatement administrés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PIERRE FABRE MEDICAMENT
45, place Abel Gance
92100 BOULOGNE
France
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NAVELBINE 10 mg/1 ml : BE177606
NAVELBINE 40 mg/4 ml : BE177597
NAVELBINE 50 mg/5 ml : BE177581
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19/09/1996
Date de dernier renouvellement : 20/06/2008
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Résumé des Caractéristiques du Produit
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date de mise à jour du texte : décembre 2013
Date d’approbation du texte: 01/2014
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