iv. a propos de 12 cas cliniques - Service Central d`Authentification

UNIVERSITE DE NANTES
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FACULTE DE MEDECINE
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Année 2007 N°3
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
DES DE MEDECINE GENERALE
Par
François Retailleau
Né le 20/09/1976
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Présentée et soutenue publiquement le 23/01/2007
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ALLOGREFFE APRES CONDITIONNEMENT ATTENUE DANS LA
LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE, A PROPOS DE 12 CAS
CLINIQUES
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Président : Monsieur le Professeur Philippe MOREAU
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Jean-Luc Harrousseau

TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION........................................................................................................... 7
I. LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE, GENERALITES ............ 9
A. Définition.................................................................................................................................10
B. Épidémiologie .........................................................................................................................10
C. Diagnostic................................................................................................................................11
1. Circonstances de découverte ...................................................................................................11
2. Le diagnostic positif ................................................................................................................12
3. Le diagnostic différentiel.........................................................................................................15
D. Pronostic..................................................................................................................................18
1. Stades Cliniques ......................................................................................................................19
2. Les marqueurs biologiques......................................................................................................21
a) Le profil mutationnel des gènes des immunoglobulines et l’expression des protéines CD38
et ZAP 70 ....................................................................................................................................22
b) Les anomalies chromosomiques......................................................................................23
c) La longueur du télomère......................................................................................................23
E. COMPLICATIONS.................................................................................................................26
1. Les infections ..........................................................................................................................26
2. Les cytopénies .........................................................................................................................26
3. Le syndrome de Richter...........................................................................................................27
4. L’ apparition de cancers secondaires.......................................................................................27
F. Traitement ...............................................................................................................................27
1. Les moyens thérapeutiques......................................................................................................28
a) Les chimiothérapies classiques............................................................................................28
b) Les analogues des purines ...............................................................................................29
c) Association fludarabine et cytostatiques .............................................................................30
d) Les anticorps monoclonaux.............................................................................................30
e) Les Greffes de cellules souches hématopoïétiques..............................................................32
f) Autres Options thérapeutiques.............................................................................................33
g) Traitements en cours d’évaluation...................................................................................33
2. Critères d’évaluation thérapeutique.........................................................................................34
a) Rémission complète.............................................................................................................34
b) Rémission partielle ..........................................................................................................35
c) Stabilité................................................................................................................................35
d) Progression ......................................................................................................................35
e) Aggravation .........................................................................................................................35
3. Indications thérapeutiques.......................................................................................................35
1

II. L’ALLOGREFFE: PRESENTATION ET RESULTATS DANS LA
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE............................................................ 38
A. Bases de l’allogreffe................................................................................................................39
1. le greffon .................................................................................................................................39
2. Le choix du donneur................................................................................................................40
3. Le conditionnement avant la greffe .........................................................................................41
B. Réactions immunologiques......................................................................................................42
1. La réaction du greffon contre l’hôte........................................................................................42
a) Physiopathologie .................................................................................................................43
b) La GVH aiguë..................................................................................................................43
c) la GVHD chronique (cGVHD)............................................................................................45
2. La non-prise et le rejet de greffe (HVG) .................................................................................46
3. L’ effet GVL............................................................................................................................47
C. Déficit immunitaire et complications après la greffe...............................................................48
1. les infections............................................................................................................................48
a) Les infections précoces........................................................................................................48
b) Les infections tardives.....................................................................................................49
2. Les néoplasies secondaires ......................................................................................................50
a) les lymphoproliférations liées à l’Epstein-Barr Virus (EBV)..............................................50
b) les tumeurs solides...........................................................................................................50
3. Les complications liées au conditionnement ...........................................................................50
a) les complications précoces ..................................................................................................51
b) les complications tardives................................................................................................51
D. Rechute après allogreffe de CSH.............................................................................................51
E. Résultats de l’allogreffe à conditionnement normal dans la LLC ...........................................52
III. L’ALLOGREFFE A CONDITIONNEMENT ATTENUE.......................... 56
A. Bases et principes de l’allogreffe à conditionnement atténué..................................................57
B. Expériences animales dans la greffe à conditionnement atténué.............................................58
C. Les premiers essais cliniques...................................................................................................60
D. Définition.................................................................................................................................64
E. Apport de la greffe à conditionnement atténué dans les pathologies hématologiques.............65
1. Impact sur l’âge du receveur ...................................................................................................65
2. Impact sur la prise en charge des pathologies hématologiques [250]......................................66
IV. A propos de 12 cas cliniques ........................................................................... 67
A. Présentation des 12 cas cliniques.............................................................................................68
B. Synthèse.................................................................................................................................101
1. Caractéristiques des patients et des donneurs........................................................................101
a) Avant la greffe...................................................................................................................101
b) Au moment de la greffe.................................................................................................103
2. Conditionnement et prophylaxie ...........................................................................................106
2

a) Conditionnement ...............................................................................................................106
b) Prophylaxie de la GVH..................................................................................................107
3. La greffe ................................................................................................................................108
4. Efficacité anti leucémique .....................................................................................................108
5. Complications........................................................................................................................108
a) Aplasie...............................................................................................................................108
b) Toxicité de la période initiale ........................................................................................109
c) Infections de la période initiale..........................................................................................109
d) GVH aiguë.....................................................................................................................110
e) Infections tardives .............................................................................................................111
f) GVH chronique .................................................................................................................111
g) Autres complications .....................................................................................................112
6. Mortalité et Survie à long terme............................................................................................112
a) Mortalité ............................................................................................................................112
b) Survie à long terme........................................................................................................113
C. DISCUSSION .......................................................................................................................116
CONCLUSION............................................................................................................ 122
Bibliographie................................................................................................................ 123
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Liste des abréviations:
LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique
CSH : Cellules Souches Hématopoïétiques
GVH : Graft Versus Host
HVG : Host Versus Graft
GVL: Graft Versus Leukemia
RP: Rémission Partielle
RC: Rémission Complète
DLI : Donor Lymphocytes Infusion
SAL : Sérum Anti-Lymphocytaire
MMF : Mycophénolate Mofétil
ICT : Irradiation Corporelle Totale
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