Extrait du guide des analyses spécialisées Cerba

Interleukines
Les interleukines sont un groupe de cytokines, ainsi
nommées car les premières observations semblaient
montrer qu’elles étaient exprimées par les leucocytes
comme moyen de communication. Le terme a été créé
en 1979, à une époque où il n’existait que deux interleukines connues (IL1 et IL2). Il a été découvert par la
suite que les interleukines étaient produites par une
large variété de tissus et cellules, et que, bien que
regroupées sous cette terminologie par commodité, elles
ne présentaient aucune parenté de structure ou de fonction. Elles ont été classées par un nombre au gré des
découvertes. Au début 2006, 31 cytokines sont connues
et dénommées sous l’intitulé « IL ».
Leurs sites d’action sont multiples et leurs rôles biologiques variés. Les cytokines possèdent une seule propriété en commun : leur absence de sécrétion spontanée,
car ces médiateurs sont essentiellement produits lors
d’une activation cellulaire. Elles peuvent être impliquées
dans la réponse immunitaire, dans la stimulation de
l’hématopoïèse ou dans les mécanismes de l’inflammation.
Initialement, les cytokines ont été découvertes le plus
souvent à cause de leurs effets biologiques ; aussi, plusieurs types de dosage coexistent : les dosages biologiques ou bioessais ; les dosages immunochimiques
(Elisa ou RIA). Leurs dosages sont intéressants à partir
de prélèvements de liquides biologiques : sérums,
liquides de ponction pour la recherche clinique ;
liquides de culture cellulaire pour la recherche fondamentale. Les résultats obtenus avec les différents types
de dosages proposés peuvent être assez dispersés en
l’absence de standardisation de l’étalonnage (interleukine d’origine naturelle ou recombinante).
Interleukine 1
L’interleukine 1 est une cytokine sécrétée par les macrophages, les monocytes et les cellules dendritiques. Les
cellules monocytaires/macrophagiques sont impliquées
dans différentes réponses immunitaires grâce à leur
pouvoir de phagocytose, leur rôle dans la présentation
de l’antigène, leur propriété de sécréter de nombreux
médiateurs dont un facteur activant les lymphocytes
(LAF) dénommé interleukine 1 (IL1) depuis 1979.
L’interleukine 1 (peptide de masse relative 17 kDa)
existe sous deux formes moléculaires : l’interleukine 1α
(159 acides aminés) et l’interleukine 1â (153 acides
aminés). Ces deux peptides possèdent seulement de
courtes séquences identiques et sont codés par deux
gènes distincts situés sur le bras long du chromosome 2.
L’IL1 joue un rôle important dans la réponse inflammatoire aux infections. Elle augmente l’expression de facteur d’adhésion sur les cellules endothéliales, afin de
faciliter la transmigration des leucocytes sur les sites de
l’infection. Elle reprogramme aussi le centre thermorégulateur de l’hypothalamus ; c’est pourquoi on
l’appelle « facteur pyrogène endogène ». Elle joue également à forte concentration le rôle de « CRH tissulaire », libérant le cortisol, qui atténue la réponse
inflammatoire et la fièvre.
En l’absence de stimuli, la sécrétion d’IL1 est presque
nulle. Les stimuli connus sont les micro-organismes, les
endotoxines, les médiateurs de l’inflammation comme
les cytokines telles que l’IL1 elle-même, le TNF (tumor
necrosis factor), les neuromédiateurs, le stress… Certains inhibiteurs de la synthèse de l’IL1 sont connus :
corticostéroïdes, prostaglandines. Dès la stimulation, la
transcription des gènes s’effectue très rapidement, avec
synthèse d’un propeptide de 31,5 kDa, ayant une faible
activité biologique.
Les deux formes d’IL1 se lient en général au même
récepteur, lequel est composé de deux sous-unités apparentées mais non identiques, qui transmettent des
signaux intracellulaires via une voie partagée par
d’autres récepteurs, comme ceux de la famille Toll
(récepteur de l’immunité innée) et le récepteur à l’IL18.
L’IL1 peut agir par elle-même ou en synergie avec des
lymphokines sécrétées par des cellules T, telles que les
interleukines 2, 4, 5 ou 6. Elle amplifie la réponse en
anticorps en stimulant la maturation des précurseurs
des lymphocytes B, en augmentant le nombre des lymphocytes T helpers, en participant à la prolifération des
lymphocytes B et à leur différenciation en cellules sécrétrices d’anticorps.
Les taux d’interleukine 1 sont étudiés dans de nombreuses pathologies à composante immunologique lors
de recherches cliniques : infection à VIH, mucoviscidose, lèpre, arthrite rhumatoïde, psoriasis, sarcoïdose,
tuberculose. Certaines pathologies s’accompagnent
d’une sécrétion accrue d’IL1, sans relation de cause à
effet connue à ce jour : hémodialyse, cirrhose, etc.
L’antagoniste au récepteur de l’IL1, l’IL1Ra, se lie au
même récepteur membranaire que l’IL1, et empêche
celle-ci d’envoyer son signal à la cellule. Il est utilisé
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, maladie autoimmune dans laquelle l’IL1 joue un rôle clé.
Interleukine 2 et son récepteur
L’interleukine 2 (IL2) humaine est une glycoprotéine de
15,5 kDa, produite exclusivement par les cellules T, très
rapidement après leur activation.
La synthèse de l’IL2 est stimulable directement par le
récepteur T, par la sécrétion des interleukines 1 et 6.
L’IL2 a un rôle prépondérant dans la physiologie du
système immunitaire : c’est la cytokine qui agit sur le
plus grand nombre de sous-populations de cellules T,
quels que soient leurs fonctions ou leur état de différenciation. À l’origine, cette cytokine était nommée TCGF
(T. cell growth factor), puis IL2 en 1979. De plus, elle
induit la prolifération et la différenciation des cellules B
activées, augmente la capacité cytotoxique des cellules
NK (natural killer) et induit la cytotoxicité des cellules
CD8+. Les effets de l’IL2 sont amplifiés par la présence
d’interleukine 4 au cours de la prolifération des cellules T.
Le clonage du gène de l’IL2 a permis l’obtention d’IL2
recombinante, glycosylée ou non. Cette cytokine peut
être utilisée comme agent immunomodulateur lors
des thérapies de tumeurs, d’immunodéficiences,
d’infections chroniques, pour faciliter les réponses des
lymphocytes. En revanche, dans les thérapies immunosuppressives, la sécrétion d’IL2 peut être inhibée par des
médicaments ou les cellules activées portant les récepteurs de l’IL2 peuvent être ciblées et détruites grâce à
des traitements avec des toxines associées soit à de
l’IL2, soit à des anticorps spécifiques pour une des
chaînes du récepteur.
Le récepteur de l’interleukine 2 (IL2R) est constitué de
trois chaînes membranaires : la chaîne α, connue sous
le nom de l’antigène Tac, la chaîne â et la chaîne ã. Des
combinaisons variées des trois entités donnent naissance aux différentes formes de récepteur IL2, chacune
ayant des affinités de liaison particulières pour l’IL2.
Tous les lymphocytes expriment le récepteur de l’interleukine 2 (IL2R) à un moment donné de leur différenciation et/ou de leur activation. Le récepteur de
l’interleukine 2 joue un rôle crucial dans la régulation
de la réponse immunitaire. La liaison de l’IL2 à son
récepteur de surface déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui aboutit à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T au repos.
La plupart des cellules impliquées dans la réponse
immunitaire (lymphocytes T, cellules NK, monocytes)
possèdent le récepteur de l’interleukine 2. L’expression
de ces récepteurs à la surface de ces cellules est indispensable à l’activité de l’interleukine 2. Une partie de ces
récepteurs est relarguée de la membrane dans le milieu
extra-cellulaire (IL2Rs). Il est présent à faible concentration dans le sérum d’un sujet sain. Des taux élevés
de ce récepteur dit soluble (IL2Rs) sont observés dans
certains cancers lymphoïdes et au cours de rejets aigus
de greffe d’organe.
Interleukine 6 et son récepteur
logiques. Elle a été clonée dès 1980, révélant que l’interféron â, le BSF-2 (B. cell stimulating factor 2),
le MGI.2A (myeloid blood cell differenciation inducing
protein), l’HSF (hepatocyte stimulating factor), identifiés par différentes équipes, étaient la seule et unique
interleukine 6.
L’interleukine 6 est une glycoprotéine de 184 acides
aminés (26 kDa). Le gène de l’interleukine 6 est situé
sur le chromosome 7. Le récepteur de l’interleukine 6
est exprimé sur de nombreuses cellules : c’est un peptide
de 468 acides aminés qui est trouvé physiologiquement
sous forme soluble dans l’urine de sujets sains. L’IL6
est synthétisée par les monocytes, les fibroblastes, les
cellules endothéliales, les kératinocytes, les mastocytes,
les lymphocytes T ainsi que de nombreuses lignées cellulaires tumorales.
Sa production est stimulée par d’autres cytokines
comme l’interleukine 1, le TNF-α, le lipopolysaccharide
des bactéries à Gram négatif.
L’IL6 agit sur différentes cellules cibles et présente de
nombreuses propriétés communes avec l’interleukine 1
et le TNF-α :
• stimulation des lymphocytes B activés pour accroître
la production d’immunoglobulines ;
• génération des lymphocytes T cytotoxiques ;
• augmentation de l’activité des cellules NK, induisant
la production d’interféron ã par les cellules NK ;
• action pyrogène ;
• activation des hépatocytes ;
• cofacteur de l’hématopoïèse ;
• facteur de croissance pour les kératinocytes.
Le dosage de l’interleukine 6 est immunologique (radioou enzymoimmunologique) à l’aide d’anticorps polyclonaux, monoclonaux ou oligoclonaux, permettant la
mesure de l’interleukine 6 totale ou non liée à son
récepteur. Par ailleurs, le dosage de son récepteur
soluble (IL6Rs) peut s’avérer utile en fonction du type
de dosage. En effet, l’IL6 se fixe sur une glycoprotéine
de 80 kD qui est exprimée à la surface cellulaire.
En l’absence de stimulation, les taux d’interleukine 6
sont bas. Des taux sériques élevés sont trouvés au cours
des infections bactériennes, parasitaires, virales, de septicémies, de certaines tumeurs, lymphomes, maladies
autoimmunes. Dans le liquide céphalo-rachidien, des
taux élevés peuvent être trouvés au cours des méningites, des maladies neurologiques inflammatoires et des
infections à VIH. Néanmoins, sa prescription relève
d’études cliniques, en corrélation avec la protéine
C-réactive et/ou la procalcitonine.
L’interleukine 6 (IL6) est un médiateur du système
immunitaire ayant une grande variété d’activités bio-
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Interférons, TNF-α